脑损伤与修复.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,脑损伤与修复,脑的结构,1脑的保护环境,2脑的表面结构,3大脑皮层功能分区,6、神经元的结构,细胞体：,细胞膜,细胞质,细胞核,胞突：,树突,轴突,7、神经元的分类,（1）按胞突数目分,假单极神经元,双极神经元,多极神经元,（2）按神经元的机能分类,感觉神经元(或传入N元）,多为假单极神经元,。,主要位于脑、脊神经节内，,其周围突的末梢分布在皮肤、肌肉、粘膜等处接受体内、外刺激，将其冲动传向中枢。,运动神经元(或传出神经元）,多为多极神经元，主要位于脑、脊髓和植物性神经节内，,把神经冲动经轴突传给肌肉或腺体，产生效应。,中间神经元(或联络神经元）,介于前两种神经元之间传递信息，多为多极神经元。,动物愈进化，中间神经元愈多。人神经系统中中间神经元约占神经元总数的99，构成中枢内的复杂网络。,（3）根据神经元释放的神经递质分类,胆碱能神经元,;,肾上腺素能神经元；,肽能神经元等。,8、突触,突触是神经元与神经元之间的机能接触点,轴树突触,轴体突触,轴轴突触,突触的结构,包括突触前成分、突触间隙和突触后成分三部分,脑损伤,脑损伤相关因素,中风（脑血管病）,缺血性中风,出血性中风,蛛网膜下腔出血,脑外伤,惊厥,癫痫,阿尔茨海默病（老年性痴呆、AD）,帕金森病（PD）,脑炎,脑血管病,脑血管病是我国居民心脑血管病主要死因,摘自中国慢性病报告，中华人民共和国卫生部疾病预防控制局，中国疾病预防控制中心，2006年5月,脑血液供应,大脑半,球内侧面血液供应,大脑半球外侧面血液供应,颈内动脉系统,椎,-,基底动脉系统,脑动脉系统,动脉硬化好发部位,脑动脉硬化好发于颅底大血管、大脑中动脉及其分支、基底动脉及颈动脉的颈内、外动脉分叉处。,正常的血管内皮,纤维性的斑块,脑血栓形成,-脑梗死最常见的类型,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的,LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,斑块不稳定,和血栓形成,斑块形成,炎症/氧化,内皮功能受损,事件,单核细胞,卒中/TIA,缺血性中风形成,当一小块血栓掉落顺着大血管通往脑部时会发生中风,接着血栓会卡在小动脉中。,造成流向脑部血液的缺损便引起影响区域中的脑细胞死亡。,脑梗死多发部位,颈内动脉系统约占4/5,椎-基底动脉系统约1/5,病变血管：依次为-,大脑中A,大脑后A,大脑前A,椎-基底A,超早期(16h):,部分血管内皮细胞神经细胞星形,胶质细胞肿胀,线粒体肿胀空化,急性期(624h):,缺血脑组织苍白轻度肿胀,神经,细胞胶质细胞内皮细胞明显缺血改变,坏死期(2448h):,大量神经细胞消失,胶质细胞坏,变,中性粒细胞淋巴巨噬细胞浸润,脑组织水肿,软化期(3d3w):,病变区液化变软,恢复期(34w后):,坏死脑组织被格子细胞清除,脑,组织萎缩,小病灶形成胶质瘢痕,大病灶中风囊,脑缺血性病变病理分期,脑组织对缺血缺氧损害极敏感,阻断血流,30s,脑代谢发生改变,1min,神经元功能活动停止,脑缺血,5min,脑梗死,脑缺血病理生理,神经元缺血损伤具有选择性,轻度缺血仅某些神经元丧失,完全缺血神经元,胶质,C,内皮,C,均坏死,存在侧支循环&部分血供，有大量可存活神经元，如血流恢复脑代谢改善，神经细胞仍可恢复功能,中心坏死区,-,完全缺血,脑细胞死亡,周围缺血半暗带,(ischemic penumbra),急性脑梗死病灶,脑血流再通超过此时间窗，脑损伤可继续加剧，甚至产生,再灌注损伤,(reperfusion damage),脑缺血半暗带,缺血半暗带脑组织损伤的可逆性是有时间限制的即,治疗时间窗,(therapeutic time window,TTW),脑缺血超早期治疗时间窗在6h之内,缺血再灌注损伤机制,自由基“瀑布式”连锁反应,神经细胞内钙超载,兴奋性氨基酸细胞毒性作用,&,酸中毒等,缺血半暗带&再灌注损伤概念提出,更新了急性脑梗死的临床治疗观念,减轻再灌注损伤,应积极进行脑保护,抢救缺血半暗带,关键是超早期溶栓,神经元损伤,神经元死亡的两种形式,坏死,凋亡,凋亡时细胞的形态学改变,细胞变圆,微绒毛消失,胞质浓缩,空泡化,凋亡小体,初期：,核染色质高度浓缩凝集在核周边,边集,细胞体积缩小,中期：,胞膜内陷,出芽,浓缩核裂解膜自行分割,致死前期可逆期,致死期 不可逆期,原期：,邻近的上皮细胞、M,、瘤细胞等吞噬凋亡小体,神经元损伤与钙离子,在神经元凋亡中,钙信号异常是神经细胞变性、坏死的“最后共同通道”,Ca,2,作为细胞信使的基础是胞浆Ca,2,与胞内钙库或胞外Ca,2,之间存在浓度梯度。当某种刺激使胞内Ca,2,浓度大幅度增加时，就起到传递信号的作用。,Ca2+,细胞内重要信使,细胞钙的分布,结合钙：,占99.9%，主要分布在细胞核、线粒体、内质网/肌质网和质膜,游离钙：0.1,mol/L,。,（1）电压门控性Ca,2,通道（VGCC）：,受控于膜电压的变化。除极时，Ca,2,通道打开，胞外Ca,2,内流。,质膜钙通道,（2）激动剂-受体门控性Ca,2,通道：,配体结合于受体后激活。,如：NMDA受体是Ca,2,进入神经细胞的通道；,神经元内钙信号传递过程,缺氧脑损伤与钙通道关系,神经元缺氧实验不同钙通道阻滞后胞内钙浓度,激光共聚焦检测海马神经元内钙离子浓度,正常组海马神经元内钙离子,模型组海马神经元内钙离子,尼莫地平组海马神经元内钙离子,细胞钙稳态失衡是细胞凋亡的重要机机制之一,激活Ca,2+,/Mg,2+,依赖的核酸内切酶，降解DNA链,激活谷氨酰胺转移酶，使细胞骨架蛋白分子间发生广泛交联，有利于凋亡小体形成,激活核转录因子，加速凋亡相关基因表达,神经元损伤与基因调控,三类：,抑制凋亡基因：Bcl-2、EIB、IAP,促进凋亡基因：P53、Bax、ICE、BAD,双向调节基因：c-myc、Bclx,凋亡相关基因,(B细胞淋巴瘤/白血病-2B cell lymphoma/leukemia-2基因的缩写),分布：线粒体内膜、细胞膜内膜、内质网、核膜,作用：Bcl-2高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引起的细胞凋亡,1.Bcl-2,直接的抗氧化作用,抑制线粒体释放促凋亡蛋白质（细胞色素C、AIF）,抑制促凋亡性调节蛋白质Bax、Bak的细胞毒作用,抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活,维持细胞钙稳态,Bcl-2抗凋亡作用机制：,野生型（wtP53）：DNA结合蛋白，诱导细胞凋亡（“分子警察”）,作用机制：P53蛋白细胞周期G1期检查染色体DNA损伤（检查点功能）发现DNA损伤剌激CIP的表达阻止细胞进入下一周期，启动DNA修复机制修复失败启动细胞凋亡机制细胞凋亡,2.P53,c-myc:,一种癌基因，它能诱导增殖，也能诱导细胞凋亡，具有双向调节作用。,作用机制：c-myc蛋白为重要的转录调节因子，既可介导细胞增殖的基因，也可激活介导细胞凋亡的基因，其作用取决于细胞接受何种信号及细胞的生长环境（有生长因子增殖，无生长因子凋亡）。,Bcl-x：,能翻译Bcl-XL和Bcl-Xs两种蛋白，Bcl-XL蛋白抑制细胞凋亡，Bcl-Xs蛋白促进细胞凋亡,3.c-myc,Bcl-x,神经元损伤与细胞信号转导,从2000年诺贝尔生理学与医学奖谈起,A.Carlsson,P.Greengard,E.Kandel,For their work about“signal transduction in the nervous system”,细胞信号转导,细胞通过位于胞膜或胞内的受体,，,感受细胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导,。,信使：具有信息传递功能的信息传递分子,第一信使,：细胞外信使物质，如激素、神经递质、神经调质,第二信使,：,第一信使作用于靶细胞后在胞内产生的信使物质（环核苷酸类:cAMP、cGMP；肌醇磷脂代谢产物：IP,3,、DG；胞内：Ca,2+,；一氧化氮（NO）；花生四烯酸代谢产物：前列腺素、白三烯、凝血恶烷);,第三信使,：,发生于细胞核内外的信息转导的信使物质，如某些原癌基因产物：c-fos,jun等。,第一信使,第三信使,第二信使,跨膜信号转导主要涉及三个环节,受体识别,信号转导,胞内效应,信号引起的细胞生物效应,1、,调节细胞增殖的信号,2、,促进细胞分化的信号,3、,促进细胞凋亡的信号,4、,调节细胞代谢和功能的信号,5,、,诱发细胞应激反应的信号,PI3K/Akt信号转导通路,PI3K/Akt 信号通路是重要的细胞存活信号通路。,LY294002,脑损伤的针灸治疗,减轻兴奋性氨基酸的毒性,抑制钙超载,降低NO 的神经毒性,脑损伤时,内源性NO 的产生和过量释放会直接导致神经毒性作用。针刺能明显降低急性脑损伤后脑内NO 及NOS 含量,抑制细胞凋亡,Bcl-2,的,mRNA,转录,Bad,的,mRNA,转录,谢 谢！,