发作性睡病1型患者神经心理学、睡眠结构及HLA-DQB1基因型分布特征.pdf

睡眠障碍730Chin JContemp Neurol Neurosurg,August2023,Vol.23,No.8中国现代神经疾病杂志2 0 2 3年8 月第2 3卷第8 期发作性睡病1型患者神经心理学、睡眠结构及HLA-DQB1基因型分布特征黄雅琴徐琳艾竹王林林薛蓉【摘要】目的探讨发作性睡病1型（NT1)患者神经心理学、睡眠结构以及HLA-DQB1基因型特征。方法共纳人2 0 18 年8 月至2 0 2 2 年11月天津医科大学总医院收治的35例NT1患者，均进行神经心理学测验、夜间多导睡眠图监测、多次睡眠潜伏期试验、发作性睡病评价和HLA-DQB1基因检测。结果神经心理学测验，NT1患者蒙特利尔认知评价量表评分（t=3.159,P=0.004）、霍普金斯词语学习测验修订版第1次（t=3.028,P=0.004）和第2 次（t=2.054,P=0.044）即刻回忆正确个数低于对照者，连线测验-B完成时间（t=-2.126,P=0.019）、汉密尔顿焦虑量表评分（Z=-5.109,P=0.000）汉密尔顿抑郁量表17 项评分（Z=-3.204,P=0.001）、Ep w o r t h 嗜睡量表评分（t=-13.609,P=0.000）、匹兹堡睡眠质量指数评分（Z=-3.004,P=0.003）高于对照者。多导睡眠图监测，NT1患者总记录时间（Z=4.491,P=0.000）、非快速眼动睡眠期（NREM)3期占比（Z=-2.647,P=0.008）、快速眼动睡眠期占比（t=2.908,P=0.005）睡眠周期性肢体运动指数（Z=-3.501,P=0.000）高于对照者，睡眠效率（t=-2.489,P=0.016）、睡眠潜伏期（Z=-4.112,P=0.000）、快速眼动睡眠潜伏期（Z=-4.318,P=0.000）、NREM 2 期占比（t=-5.224,P=0.000）低于对照者。NT1患者临床表现为日间过度思睡占9 7.14%（34/35）、猝倒发作占9 7.14%（34/35）、其他夜间睡眠紊乱占8 8.57%（31/35）、人睡前幻觉占8 2.8 6%（2 9/35）、睡眠瘫痪占6 8.57%（2 4/35）；34例（9 7.14%）携带等位基因HLA-DQB1*0602。结论NT1患者存在认知功能减退、情绪异常和睡眠结构紊乱，且HLA-DQB1*0602携带率较高。【关键词】发作性睡病；神经心理学测验；多道睡眠描记术；HLA-DQ抗原Characteristics of neuropsychological,sleep structure and distribution of HLA-DQB1genotype of narcolepsy type 1HUANG Ya-qin,XU Lin,AI Zhu,WANG Lin-lin,XUE RongDepartment of Neurology,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,China2Department of Neurology,Tianjin Medical University Chu Hsien-I Memorial Hospital,Tianjin 300134,ChinaDepartment of Neurology,Tianjin First Central Hospital,Tianjin 300192,ChinaCorrespondinauthor:XUE Rong(Email:403126.c0mAbstractObjective To analyse the neuropsychological characteristics,sleep structure and HLA-DQBI gene distribution of narcolepsy type 1(NTI)patients.Methods A total of 35 patients with NT1admitted to Tianjin Medical University General Hospital,from August 2018 to November 2022 wereincluded,all of whom underwent neuropsychological tests,noctural polysomnography(nPSG)monitoring,Multiple Sleep Latency Test(MSLT),narcolepsy evaluation and HLA-DQBI gene detection.ResultsNeuropsychological tests showed the scores of Montreal Cognitive Assessment(MoCA;t=3.159,P=0.004)and the correct number of immediate recall of the first(t=3.028,P=0.004)and the second(t=2.054,P=0.044)of Hopkins Verbal Learning Test-Revised(HVLT-R)were lower of the NT1 group than those of thecontrol group.Trail Making Test(TMT)-B completion time(t=-2.126,P=0.019),Hamilton Anxiety Scaledoi:10.3969/j.issn.1672-6731.2023.08.012doi:10.3969/j.issn.1672-6731.2023.08.012基金项目：天津市科技计划项目（项目编号：17 ZXMFSY00180）；天津市医学重点学科（专科）建设项目（项目编号：TJYXZDXK-004A)作者单位：30 0 0 52 天津医科大学总医院神经内科（黄雅琴，徐琳，薛蓉）；30 0 134天津医科大学朱宪彝纪念医院神经内科（艾竹）；30 0 19 2 天津市第一中心医院神经内科（王林林）通讯作者：薛蓉，Email：x u e r o n g 140 3 12 6.c o m731ChinJ ContempNeurol Neurosurg,August2023,Vol.23,No.8中国现代神经疾病杂志2 0 2 3年8 月第2 3卷第8 期(HAMA)score(Z=-5.109,P=0.000),Hamilton Depression Scale-17(HAMD-17)score(Z=-3.204,P=0.001),Epworth Sleepiness Scale(ESS)socre(t=-13.609,P=0.000)and Pittsburgh Sleep Quality Index(PSQI)score(Z=-3.004,P=0.003)were higher of the NT1 group than those of the control group.nPSGshowed the total recording time(Z=-4.491,P=0.000),the proportion of non-rapid eye movement(NREM)3(Z=-2.647,P=0.008),the proportion of rapid eye movement(REM;t=2.908,P=0.005)and periodiclimb movements of sleep index(PLMSI;Z=-3.501,P=0.000)were higher of the NT1 group than those ofthe control group.Sleep efficiency(t=-2.489,P=0.016),sleep latency(Z=-4.112,P=0.000),REM sleeplatency(Z=-4.318,P=0.000)and the proportion of NREM2(t=-5.224,P=0.000)were lower of the NT1group than those of the control group.The clinical features of NT1 patients were excessive daytimesleepiness(97.14%,34/35),cataplexy(97.14%,34/35),other sleep disturbances(88.57%,31/35),sleephallucination(82.86%,29/35),and sleep paralysis(68.57%,24/35).And 34 cases(97.14%)carried theallele HLA-DQBI*0602.Conclusions Patients with NT1 have cognitive decline,mood change and sleepstructure disorder,and the carrying rate of HLA-DQB1*0602 is high.KeywordsNarcolepsy;Neuropsychological tests;Polysomnography;HLA-DQ antigens.This study was supported by Tianjin Science and Technology Planning Project(No.17ZXMFSY00180),and Tianjin Key Medical Discipline(Specialty)Construction Project(No.TJYXZDXK-O04A).Conflicts of interest:none declared发作性睡病属睡眠觉醒障碍性疾病，全球患病率为（2 50 0)/10 0 万1，分为发作性睡病1型（NT1）和发作性睡病2 型（NT2）,前者以猝倒发作和促食欲素缺乏为主要临床特征；后者通常无猝倒发作，且促食欲素水平正常或轻度降低【2 。NT1患者以日间过度思睡（EDS）、猝倒发作、睡眠瘫痪及人睡前幻觉、其他夜间睡眠紊乱为典型表现，有2 0%30%患者伴焦虑和抑郁情绪3 以及存在奖励机制和情绪处理功能紊乱、注意力和执行功能障碍4-5。HLAII基因与发作性睡病密切相关，尤其是HLA-DQB1*0602基因6-7 。本研究以天津医科大学总医院近5年诊断与治疗的35例NT1患者为研究对象，总结其神经心理学、睡眠结构及HLA-DQB1基因分布特征，以期提高临床对NT1的认知。对象与方法一、研究对象1.发作性睡病1型组（NT1组）选择于2 0 18 年8月至2 0 2 2 年11月在天津医科大学总医院神经内科门诊就诊和住院治疗的NT1患者，均符合睡眠障碍国际分类第3版（ICSD-3）【8 诊断标准：（1)存在日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续时间3个月。（2)至少存在以下1项，猝倒发作，多次睡眠潜伏期试验（MSLT)平均睡眠潜伏期（SL）8 m i n,且出现2 次睡眠始发的快速眼动睡眠（SOREMP），若MSLT检查前行夜间多导睡眠图（n PSG）监测显示SOREMP，则可替代1次日间MSLT检查中的SOREMP。放射免疫法检测脑脊液促食欲素110 pg/ml或低于同一标准检验正常者均值的1/3。排除合并脑血管病、癫痫等其他神经系统疾病，合并肝肾功能障碍、恶性肿瘤或其他严重基础疾病，既往有精神障碍或药物、酒精滥用史，及无法配合完成各项检查的患者。共35例，均为右利手，男性2 5例，女性10 例；年龄12 59 岁，平均（2 9.8 0 12.19）岁；体重指数（BMI)17.6537.55kg/m,中位值30.7 5（2 6.8 4，33.9 1）kg/m；受教育程度6 16 年，中位值16（9，16)年；病程2 40 年，中位病程9.50（6.2 5，16.50）年；既往合并高血压占2.8 6%（1/35），吸烟占5.7 1%（2/35）、饮酒占8.57%（3/35）。2.对照组同期在全市范围内招募认知功能和睡眠结构正常的志愿者作为对照，无神经系统疾病、精神疾病、睡眠障碍病史。共33例,均为右利手，男性2 3例，女性10 例；年龄12 6 3岁，平均（2 9.0 0 11.8 5)岁；体重指数18.37 31.6 7 kg/m,中位值为2 2.49（2 0.31，2 4.6 3）kg/m；受教育程度为6 16年，中位值16（12，16)年；既往有高血压占6.0 6%（2/33），吸烟占6.0 6%（2/33）、饮酒占9.0 9%（3/33）。两组受试者一般资料的比较,NT1组体重指数高于对照组（P=0.000），其余各项指标组间差异无统计学意义（均P0.05，表1）。本研究经天津医科大学总医院道德伦理委员会审核批准（审批号：IRB2020-KY-343），所有受试者及其家属均对检查项目知情并签署知情同意书。二、研究方法1.神经心理学测验由两位经过专业培训的神经内科医师对所有受试者进行认知功能、焦虑和抑732Chin JContemp Neurol Neurosurgugust 2023,Vol.23,No.8中国现代神经疾病杂志2 0 2 3年8 月第2 3卷第8 期表1NT1组与对照组受试者一般资料的比较Table 1.Comparison of clinical data between NT1 groupand control group对照组NT1组观察指标统计量值P值(n=33)(n=35)性别例(%)0.0250.876男性23(69.70)25(71.43)女性10(30.30)10(28.57)年龄(元,岁)29.0011.8529.8012.19-0.2740.785BMI22.4930.75-4.6320.000M(P2s,Prs),kg/m(20.31,24.63)(26.84,33.91)受教育程度16.0016.00-0.7310.461M(P2s,P,),年(12.00,16.00)9.00,16.00)高血压例(%)2(6.06)1(2.86)0.608吸烟例(%)2(6.06)2(5.71)1.000饮酒例(%)3(9.09)3(8.57)1.000一，Fishers exacttest,Fisher确切概率法。Two-independent-sample t test for comparison of age,Mann-Whitney U test forcomparison of BMI and education,and x?test for comparison ofothers，年龄的比较采用两独立样本的t检验，BMI和受教育程度的比较行Mann-WhitneyU检验，其余指标的比较行x?检验。NT1,narcolepsytype1,发作性睡病1型；BMI,bodymass index，体重指数郁情绪、睡眠质量评价。（1)蒙特利尔认知评价量表（M o CA）9 ：评价整体认知功能，共包括视空间和执行功能（5分）、命名（3分）、记忆及延迟回忆（5分）、注意力（6 分）、语言（3分）、抽象思维（2 分）、定向力（6 分）7 项，总评分30 分，评分越低、认知功能越差；评分 1h）乘车不休息、坐位与他人交谈、午餐（不饮酒)后静坐、开车时因交通问题停车数分钟、下午静卧休息共8 种情景，每项评分0 3分，总评分2 4分，评分越高、日间思睡倾向越明显。（7)匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）【16 ：评价近1个月睡眠质量，包括睡眠质量、人睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物应用、日间功能障碍共7 项内容，每项评分03分，总评分2 1分，评分越高、睡眠质量越差。2.睡眠监测则（1)nPSG监测：采用美国Nicolet公司生产的NicoletV32型多导睡眠监测仪，监测时间参照受试者平日睡眠习惯，于19:0 0-2 3:0 0 开始记录，至次日清晨自然醒来无睡意时停止，记录时间8 h。监测项目包括脑电图、眼电图、肌电图、心电图、口鼻气流量、胸腹式呼吸及动脉血氧饱和度（Sa O,）。参照美国睡眠医学会（AASM)睡眠及相关事件评价标准【17 ，由同一位经过专业培训的睡眠技师对睡眠分期进行判读，计算机自动记录睡眠参数，包括总记录时间（即床上消耗时间）、总睡眠时间（TST）、睡眠效率（总睡眠时间/总记录时间）、睡眠潜伏期、快速眼动睡眠期潜伏期（RSL）、非快速眼动睡眠期（NREM，包括1期、2 期和3期）占总睡眠时间比例、快速眼动睡眠期（REM）占总睡眠时间比例、睡眠周期性肢体运动指数（PLMSI）、平均SaO,、最低SaO2。（2)M SL T 检查：NT1患者于nPSG监测结束后1.503.00h内再行MSLT检查，由连续5次、每次间隔2 h的小睡测验组成。小睡测验开始前30 s嘱受试者于检查床上以舒适睡姿准备人睡；开始前5s，测试者发出指令“请安静躺下，选择舒适的体位，闭上眼睛，尽量试着人睡”，随后熄灯并开始记录，包括脑电图、眼电图、下颌肌电图。小睡测验每2 小时进行1次，每次持续2 0 min，共监测5次，记录SOREMP总次数和平均睡眠潜伏期。3.发作性睡病评价个采用发作性睡病严重程度量表（NSS）【18 评价NT1患者近1个月疾病严重程度，包括日间过度思睡（7 项）、猝倒发作（3项）、睡眠瘫痪和入睡前幻觉（4项）、其他夜间睡眠紊乱（1项）共4个方面计15项内容，每项评分0 3分，总评分45分，评分10 分为轻度、11 16 分为中度、16 分为重度。4.HLA-DQB1基因检测J于6:0 0-8:0 0 空腹采集NT1患者肘静脉血3ml,采用MagPureBuffyCoatDNAMidiKFKit试剂盒（美国Magen公司）提取733Chin J Contemp Neurol NeurosurgAugust2023,Vol.23,No.8中国现代神经疾病杂志2 0 2 3年8 月第2 3卷第8 期表2NT1组与对照组受试者神经心理学测验的比较Table 2.Comparison of neuropsychological tests betweenNT1 group and control group对照组NT1组观察指标t或Z值P值(n=33)(n=35)MoCA29.61 0.79 27.29 3.823.159 0.004(元s,评分）TMT-A完成时间23.90 8.52 26.27 9.02-1.079 0.285(xs,s)TMT-B完成时间40.3511.5650.58 21.19-2.1260.019(xs,s)HVLT-R正确个数(s,个)第1次即刻回忆7.44 2.585.73 1.943.0280.004第2 次即刻回忆8.59 2.357.42 2.242.054_0.044第3次即刻回忆9.6922.318.97 2.241.272 0.208延迟回忆8.63 1.767.55 2.401.8200.075HAMA1.009.00-5.1090.000M(P25,P7s),评分 (0.00,3.00)(5.25,12.00)HAMD-171.003.00-3.204 0.001M(P25,P7s),评分 (0.00,2.00)(1.00,7.00)ESS(xs,评分)5.61 2.6817.31 4.21-13.609 0.000PSQI2.007.00-3.004 0.003M(P25,Pzs),评分（1.0 0,3.7 5)(2.2 5,8.7 5)Mann-Whitney U test for comparison of HAMA,HAMD-17 andPSQI,and two-independent-sample t test for comparison of others,HAMA、H A M D-17 和PSQI评分的比较行Mann-WhitneyU检验，其余指标的比较行两独立样本的 t检验。NT1,narcolepsy type1,发作性睡病1型;MoCA,Montreal Cognitive Assessment,蒙特利尔认知评价量表;TMT,Trail Making Test,连线测验;HVLT-R，Hopkins Verbal Learning Test-Revised,霍普金斯词语学习测验修订版;HAMA,Hamilton Anxiety Rating Scale,汉密尔顿焦虑量表;HAMD-17,Hamilton Depression Scale-17,汉密尔顿抑郁量表17项;ESS,Epworth Sleepiness Scale,Epworth嗜睡量表;PSQI,Pitsburgh SleepQuality Index,匹兹堡睡眠质量指数DNA，Ro t o r-G e n e 30 0 0 实时荧光定量聚合酶链反应系统（澳大利亚Corbett公司）扩增核酸并测序，IMGT/HLA数据库（https:/www.imgt.org/)对测序获得的小片段核酸进行比对，最终获得HLA-DQB1基因型。5.统计分析方法采用SPSS25.0统计软件进行数据处理与分析。计数资料以相对数构成比（%)或率（%）表示，采用x检验。正态性检验采用Shapiro-Wilk检验，呈正态分布的计量资料以均数土标准差（元s）表示，采用两独立样本的t检验；呈非正态分布的计量资料以中位数和四分位间距M（P2 s,Pz）表示，采用Mann-WhitneyU检验。以P0.05为差异具有统计学意义。结果神经心理学测验比较，NT1组患者MoCA评分（P=0.0 0 4），H VL T-R第1次（P=0.004）和第2 次(P=0.044)即刻回忆正确个数低于对照组;TMT-B完成时间（P=0.019）、H A M A 评分（P=0.000）、HAMD-17评分（P=0.001）、ESS评分（P=0.000）、PSQI评分（P=0.003)高于对照组；其余各项指标组间差异无统计学意义（均P0.05，表2）。nPSG监测显示，NT1组患者总记录时间（P=0.000）、NREM 3期占比（P=0.008）、REM 占比（P=0.005）、PL M SI（P=0.0 0 0）高于对照组；睡眠效率（P=0.0 16）、睡眠潜伏期（P=0.000）、RSL（P=0.000）、NREM 2 期占比（P=0.000）低于对照组；余各项指标组间差异无统计学意义（均P0.05，表3）。M SL T 检查显示，NT1患者SOREMP总次数2 5次，中位值3（3，4)次；平均睡眠潜伏期为0.50 5.20min,中位值1.7 3(1.10,3.0 3)min。NT1患者NSS评分2 53分，平均（33.7 7 10.72）分，临床表现为日间过度思睡占9 7.14%（34/35）、猝倒发作占9 7.14%（34/35）、人睡前幻觉占82.86%（2 9/35）、睡眠瘫痪占6 8.57%（2 4/35）、其他夜间睡眠紊乱占8 8.57%（31/35）、上述症状共存占62.86%（2 2/35）。H L A-D Q B1基因测序，34例（9 7.14%）携带等位基因HLA-DQB1*0602，包括DQB1*0602/03019例，DQB1*0602/05025例，DQB1*0602/03034例，DQB1*0602/0201、D Q B1*0602/0202、D Q B1*0 6 0 2/0 30 2、D Q B1*0 6 0 2/0 40 1、DQB1*0602/0501、D Q B1*0 6 0 2/0 50 3、D Q B1*0 6 0 2/0602各2 例，DQB1*0602/0504、D Q B1*0 6 0 2/0 6 0 4各1例；1例（2.8 6%）携带等位基因DQB1*0601/0301。讨论NT1临床罕见，全球患病率为0.0 0 2%o0.005%。19 。国内流行病学调查显示,NT1年发病率为0.0 0 7 9%，男性略高于女性2 0-1。发作性睡病患者通常体重指数较高，但具体病理生理学机制尚不清楚，可能与机体代谢率下降、主观运动减少、饮食异常有关2.2 。动物模型显示，敲除下丘脑HCRT基因的成年小鼠体重明显大于野生型小鼠2 3，提示促食欲素缺乏可能是发作性睡病体重增加的主要原因。本研究NT1组患者体重指数高于对照组,与既往研究结果相一致2 4。NT1以日间过度思睡、猝倒发作、睡眠瘫痪和入睡前幻觉、其他夜间睡眠紊乱为典型表现)。（1)日间过度思睡：所有患者均存在难以控制的日间过度思睡。（2)猝倒发作：主要表现为突发且短暂性肌张734ChinJContemp Neurol Neurosurg,August2023,Vol.23,No.8中国现代神经疾病杂志2 0 2 3年8 月第2 3卷第8 期表3NT1组与对照组受试者睡眠结构参数的比较Table 3.Comparison of sleep parameters between NT1group and control group对照组NT1组观察指标Z或值P值(n=29)(n=35)总记录时间512.48548.50-4.4910.000M(P2s,Ps),min（47 0.0 8,542.8 2）（518.2 5,6 0 5.50)TST401.50428.251.793 0.078M(P2s,P,s),min(366.25,417.38)）(36 2.38,47 6.38)SE(xs,%)88.325.9773.50 12.91-2.4890.016SL11.001.50-4.1120.000M(P2s,P,s),min4.38,15.63)1.00，4.50)RSL114.003.00-4.3180.000M(P2s,P,),min(90.25,172.75)1.88,70.25)NREM1期占比10.5015.00-1.8450.065M(P2,P,),%7.00,17.75)9.75,24.00)NREM2期占比59.588.1045.7912.365.2240.000M(P25,P,),%NREM3期占比13.0018.00-2.6470.008M(P2s,P,),%4.00，16.0 0）（10.0 0,2 0.0 0)REM占比(xs,%)12.92 5.5522.79 9.562.9080.005PLMSI0.003.30-3.5010.000M(P2s,Prs),次/h0.00,1.65)（1.70,8.10)平均Sa0295.0096.00-0.7070.480M(P2s,P,),%(94.00,96.50)(94.00,97.00)最低SaO288.0081.00-0.6030.547M(PaP.),%（8 6.0 0,9 3.50）（8 8.0 0,9 4.0 0)Two-independent-sample t test for comparison of SE,theproportion of NREM2 and REM,and Mann-Whitney U test forcomparisonofothers,SE、NREM 2 期占比和REM占比的比较行两独立样本的t检验，其余指标的比较行Mann-WhitneyU检验。TST,total sleeptime，总睡眠时间;SE，s l e e p e f f i c i e n c y，睡眠效率；SL,sleep latency，睡眠潜伏期；RSL，r a p i d e y e mo v e me n t s l e e platency，快速眼动睡眠潜伏期；NREM,non-rapideyemovement，非快速眼动睡眠期；REM,rapid eyemovement，快速眼动睡眠期；PLMSI,periodiclimbmovements of sleepindex，睡眠周期性肢体运动指数；SaO,，a r t e r y o x y g e n s a t u r a t i o n，动脉血氧饱和度力丧失。（3）睡眠瘫痪及人睡前幻觉：睡眠瘫痪指睡眠与觉醒过渡阶段意识清楚，但四肢无法活动；入睡前幻觉多发生于睡眠开始或结束时，表现为幻视、幻听等，通常可引起恐惧2 5。（4)其他夜间睡眠紊乱：包括失眠、梦、周期性肢体运动、快速眼动睡眠期行为障碍(RBD)等。本研究具有典型“四联征”的NT1患者占6 2.8 6%（2 2/35），尤以日间过度思睡和猝倒发作发生率最高，均为9 7.14%（34/35）。欧洲流行病学调查显示，发作性睡病患者日间过度思睡发生率约为8 0%；猝倒发作出现较晚，多见于日间过度思睡症状后数月或数年2 6 。亦有研究显示，约8%的发作性睡病患者以猝倒发作为首发症状 ,大笑是典型的猝倒发作触发点【2 7 ,情绪异常致猝倒发作的机制可能与情绪处理中心杏仁核及其神经回路有关2 8 ,NT1患者因促食欲素缺乏和情绪异常对杏仁核的刺激作用，使杏仁核对REM睡眠关闭区（腹外侧导水管周围神经核团、中缝核、蓝斑核等）的抑制作用高于兴奋作用，使REM睡眠关闭区对脑桥背外侧下核谷氨酸能神经元的抑制作用减弱，从而引起肌张力丧失，导致猝倒发作【2 8 。本研究NT1患者睡眠瘫痪发生率为6 8.57%（2 4/35），高于文献报道的50%6 0%2 9-30 ，究其原因可能与发作性睡病分型、种族、地域差异等有关2 9-30 下丘脑促食欲素能神经元广泛投射至多脑区，参与多种神经功能的调节，如动机/奖励、情绪、压力敏感性、学习、认知等。下丘脑促食欲素缺乏可使杏仁核情绪调节作用减弱，与焦虑、抑郁情绪密切相关31。NT1患者冷漠、冲动和抑郁情绪明显，MoCA评分较低，自述注意力减退32门。一项共纳人59例NT1患儿的研究显示，约52.54%（31/59）患儿存在精神障碍，约6 4.7 1%（33/51)存在执行功能障碍，且促食欲素降低程度与精神障碍、执行功能障碍程度呈正相关【3。本研究NT1患者HAMA、HAMD-17评分均高于对照者，提示其存在情绪异常。最新研究显示，约7 6.8%的发作性睡病患者存在情绪障碍，尤以焦虑情绪最常见【34；NT1患者MoCA评分显著降低（P 2 6 分，尚无法评估为轻度认知损害；TMT-B完成时间长于对照者，提示其执行功能减退，尤以处理速度和认知灵活度受损严重；HVLT-R第1次和第2 次即刻回忆正确个数少于对照者，提示其短时记忆下降。正常成人的睡眠呈周期性，通常每晚有35个睡眠周期，每个睡眠周期由NREM和REM构成，REM约占整个睡眠周期的2 0%；NREM可分为NREM1期（人睡期）、2 期（浅睡期）、3期（深睡期），其中NREM1期占整个睡眠周期的5%10%、NREM2期可达50%6 0%、NREM3期占15%20%36。本研究结果显示，NT1患者总记录时间长于对照者，提示其卧床时间更长；睡眠潜伏期、RSL、NREM2期占比低于对照者，提示其存在睡眠结构紊乱，与既往研究结果相一致37-9 。既往研究显示，NT1患者NREM3期占比较正常对照者减少或无明显差异【37.40 ，而本研究NT1患者NREM3期占比大于对照者，推测可能与本研究样本量较小有关，尚待扩大样本量进一步探究。睡眠期周期性肢体运动常与不宁腿综合征（RLS)同时存在，8 0%9 0%的735ChinJContemp Neurol Neurosurgugust2023,Vol.23,No.8中国现代神经疾病杂志2 0 2 3年8 月第2 3卷第8 期不宁腿综合征患者伴发周期性肢体运动，但二者发生机制尚不明确，有研究认为脑组织铁缺乏可能是不宁腿综合征的主要病因【41。本研究NT1患者PLMSI高于对照者；Plazzi等【42 也发现，伴猝倒发作的发作性睡病患者不宁腿综合征发生率和PLMSI均高于健康志愿者，考虑可能与下丘脑促食欲素能系统下游的多巴胺能系统功能紊乱有关。NT1患者下丘脑促食欲素缺乏，引起多巴胺代谢降低，进而导致不宁腿综合征和周期性肢体运动，但与原发性不宁腿综合征不同，NT1患者的周期性肢体运动与脑组织铁代谢异常无关43。HLA基因编码向CD4*T细胞提呈抗原肽的分子，如HLA-DR、H LA-D Q、H LA-D P,参与机体免疫反应【4,其等位基因HLA-DQB1*0602编码DQ异源二聚体DQ0602，后者表达于抗原呈递细胞（APC），将流感病毒等的抗原提呈给特定的CD4*T细胞，促食欲素分泌细胞可分泌与流感病毒抗原相似的抗原肽，故CD4T细胞进入中枢神经系统后可激活CD8T细胞,诱导交叉反应，对促食欲素分泌细胞产生细胞毒性作用,损伤促食欲素分泌细胞，参与NT1的发生发展45。HLA向T细胞受体(TCR)提呈抗原肽并触发T淋巴细胞信号转导,HLA-抗原肽-TCR组成的复合物变异被认为是HLA等位基因变异的致病机制【46 。正常人群HLA-DQB1*0602携带率为12%30%47，而发作性睡病患者HLA-DQB1*0602携带率高达45%96%48-50 。有研究发现，NT1的遗传易感性与DQ0602表达量存在剂量-反应关系，即纯合子更易感51。NT1患者HLA-DQB1*0602携带率可达95.7%52 ，提示该基因与发作性睡病密切相关7.3,携带该等位基因可以显著增加发作性睡病的风险47.4。本研究NT1患者HLA-DQB1*0602携带率为97.14%（34/35），且与猝倒发作发生率（97.14%）相一致，进一步支持DQB1*0602与发作性睡病特别是NT1密切相关的观点52 。综上所述，NT1患者存在认知功能减退、情绪异常和睡眠结构紊乱，且HLA-DQB1*0602携带率较高，提示临床治疗发作性睡病时还应关注患者的认知功能和情绪。然而本研究为单中心研究，样本量较小，且年龄范围较大，可能存在选择偏倚。近年研究显示，HLA-DQB1*0301可能与NT1患者发病年龄较早相关46 。未来将进一步扩大样本量，对基因型进行分层分析，并进一步对神经心理学测验与睡眠结构参数进行相关分析，以深人探究NT1患者的发病机制。利益冲突无参考文献1 Bassetti CLA,Adamantidis A,Burdakov D,Han F,Gay S,Kallweit U,Khatami R,Koning F,Kornum BR,Lammers GJ,Liblau RS,Luppi PH,Mayer G,Pollmacher T,Sakurai T,Sallusto F,Scammell TE,Tafti M,Dauvilliers Y.Narcolepsy:clinical spectrum,aetiopathophysiology,diagnosis and treatmentJ.Nat Rev Neurol,2019,15:519-539.2 Mahoney CE,Cogswell A,Koralnik IJ,Scammell TE.Theneurobiological basis of narcolepsyJ.Nat Rev Neurosci,2019,20:83-93.3 Drissi NM,Warntjes M,Wessn A,Szakacs A,Darin N,Hallbook T,Landtblom AM,Gauffin H,Engstrom M.Structuralanomaly in the reticular formation in narcolepsy type 1,suggesting lower levels of neuromelanin