医学生长激素知识专题课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,韩 婷,生长激素知识,韩 婷,生长激素简介,思真,产品知识简介,生长激素的临床使用,思真在,非适应症市场活动,什么是生长激素？,人生长激素（,rGH,）：,脑垂体前叶分泌的一种肽类激素，是人类出生后促生长的最主要激素，有种属特异性。,韩 婷,生长激素在血循环中与一种蛋白结合，,这种蛋白被称为生长激素结合蛋白,GHBP3,生长激素结合蛋白起贮存池的作用,能减慢生长激素从血中清除的速度,韩 婷,由,191,个氨基酸组成,含,2,对二硫键，,22 kd,的单个多肽链,生长激素的生理作用,一、促进组织生长,骨骼生长：,GH,及其介导,IGF-1,促进软骨细胞增殖和代谢，促进线性增长。骨骺闭合后,GH,对维持骨矿物质及骨密度仍然有重要作用,细胞生长：如骨骼肌细胞数量及其体积的增加，增加红细胞数量,器官增长：增加内脏器官的体积和功能,韩 婷,生长激素的生理作用,二、,GH,促进蛋白质的合成,GH,促进蛋白质合成，这体现在：细胞对氨基酸的摄取以及氮潴留的增加,。,是体内促进蛋白质合成的重要激素。,韩 婷,生长激素的生理作用,三、,GH,促进脂肪燃烧,韩 婷,GH,对脂肪细胞溶脂速率有重要调节作用；体外研究表明，,GH,可提高脂解速率，抑制游离脂肪酸重新酯化。临床上,GH,缺乏病人皮下脂肪增多，尤其在腹部。而,GH,治疗后腹脂明显减少。,生长激素的生理作用,四、减少对葡萄糖的利用,GH,可减少外周组织对葡萄糖利用，亦可降低细胞对胰岛素的敏感性，可致血糖上升。,使能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移，有利于机体生长与修复过程。,韩 婷,生长激素的生理作用,五、促进水、矿物质代谢,GH,促进生长及合成代谢，使体内钠、钾、磷酸盐正平衡。,GH,参与对体液的调节，尤其对细胞外液，可促进肾小管钠回吸收，激活肾上腺素、血管紧张素、醛固酮系统，引起水、钠滞留增加。,韩 婷,生长激素的生理作用,六、其它：还有抗衰老、促进脑功能、增强心肌功能、提高免疫功能等作用,韩 婷,生长激素何时分泌？,生长激素呈脉冲式分泌,大部分生长激素在夜间分泌,分泌高峰发生在深睡眠后,1,小时,在日间和夜间，尤其是在餐前，可以观察到生长激素较小的分泌峰,韩 婷,主要在夜间分泌,韩 婷,8am 2pm 8pm 2am 8am,韩 婷,生长激素简介,思真,产品知识简介,生长激素的临床使用,思真在,非适应症市场活动,思真,【,药品名称,】,通用名：注射用重组人生长激素,商品名：思真（英文商品名,:Saizen,）,英文名：,Recombinant Human Somatropin for Injection,赋形剂：甘露醇、磷酸钠、氯化钠等,韩 婷,思真,【,性状,】,无菌、无热原的白色冻干粉,【,包装,】,4IU(1.33mg):,1,支冻干粉,1,支生理盐水,10IU(3.33mg):1,支冻干粉,1,支溶解剂（含苯甲醇）,韩 婷,思真,【,化学结构,】,191,个氨基酸残基的合成多肽。,一条氨基酸序列，,2,对内二硫键,与人体垂体生长激素的主要结构一致。,【,制备,】,哺乳动物（鼠）肿瘤细胞系制备,韩 婷,思真,【,药代动力学和药效学,】,大鼠药代动力学实验表明：思真和垂体,hGH,间没有显著差异,思真,vs,垂体,hGH,肌肉注射：半衰期,3.2h,2.4h,皮下注射：半衰期,5.1h,4.7h,二种方式同样有效，皮下注射需要相对长时间达到血清峰浓度，但更持久和均匀,韩 婷,韩 婷,USFDA,已批准的生长迟缓相关,rhGH,适应征,生长激素缺乏症,1993,慢性肾功能不全作肾移植前,1996 Turner,综合征,宫内生长迟缓,2002 Prader-willin,综合征,2003,特发性矮身材,思真,【,适应症,】,内源性生长激素分泌不足所致的生长障碍（,GHD,）,性腺发育不全所致的生长障碍（特纳综合症，,Turners syndrome,）,【,治疗目标,】,促进生长,纠正代谢失衡,改善生活质量,韩 婷,思真,【,推荐用法用量,】,GHD:,0.6IU,/kg/,周,;,分,6,7,次单剂量晚上皮下注射,Turner:,0.9IU,/kg/,周,;,分,7,次单剂量晚上皮下注射,【,不良反应,】,儿童长期使用注意,甲状腺功能减低,的发生,血糖升高,严重不良反应很罕见；偶见颅内高压和股骨头骨骺滑脱,韩 婷,思真,【,用药注意事项,】,糖尿病,为相对禁忌症,不得用于有任何进展迹象的潜在性,脑肿瘤,患者,不宜于,孕妇,及,哺乳期,妇女,与,糖皮质激素,为相对配伍禁忌,（可能抑制生长激素促生长作用）,韩 婷,思真,【,配液注射注意事项,】,每天更换部位注射，避免注射部位的营养不良,溶解时不得振摇，应慢慢转动药瓶直至内容物完全溶解,3,岁以下儿童,禁用含苯甲醇的溶解剂，应用无菌生理盐水,【,有效期,】2,年,韩 婷,贮藏,（禁忌冷冻）,韩 婷,产品,描述,溶解前,贮存条件,溶解后,贮存条件,溶解后,贮存时间,思真,8 mg,（,24IU,）,clickeasy,1,支,click.easy,预混器,抑菌溶解剂,1,支,24 IU,冻干粉,室温,2 8,o,C,28,天,思真,3.33 mg,(10IU),1,支,10 IU,冻干粉,5ml,抑菌溶解剂,2 8,o,C,2 8,o,C,14,天,思真,1.33 mg,(4 IU),1,支,4 IU,冻干粉,1 ml,安培生理盐水,(,不含抑菌剂,),2 8,o,C,2 8,o,C,24,小时,韩 婷,思真及主要竞争品牌信息,中国大陆,公司,产品名,描述,法玛西亚,Genotropin,（健豪宁）,1.3mg,诺和诺德,Norditropin,（诺泽）,5mg,注射液,礼来,Humatrope,（优猛茁）,1.3mg,辉瑞,健高宁,12IU,LG,4IU,默克雪兰诺,Saizen(,思真）,4IU,10IU,24IU,上海联合赛尔,珍怡,4IU,深圳科兴,赛高路,4IU/6IU,安徽安科,安苏萌,4IU,，,2IU,长春金赛,赛增,2IU,4IU,4.5IU,10IU,15IU,，,30IU,思真竞争产品,产品,成份,规格,价格,生产厂家,思真,注射用重组人生长激素,4IU/10IU/24IU,399,元,/4IU,默克雪兰诺,金磊赛增,注射用重组人生长激素,4.5IU/10IU,198,元,/4.5IU,长春金赛,珍怡,注射用重组人生长激素,4IU,170,元,/4IU,上海联合赛尔,安苏萌,注射用重组人生长激素,4IU/2IU,148,元,/4IU,安徽安科,赛高路,注射用重组人生长激素,4IU/6IU,168,元,/4IU,深圳科兴,诺泽,注射用重组人生长激素,诺和诺德,健高宁,注射用重组人生长激素,12IU,1600,元,/12IU,辉瑞,韩 婷,*,LG,公司及益普生公司计划在中国上市生长激素,思真,是,全球唯一,的,哺乳动物源性,重组人生长激素。,配有专属的思真注射器,已在全球,90,多个国家销售；超过,16,万人受益。,韩 婷,韩 婷,思真,重组,DNA,技术,韩 婷,基因重组人生长激素对生长迟缓的治疗,人生长激素发展史,1953,年从人尸体垂体轴提取的生长激素（,Pit-hGH,）用于,治疗首例,17,岁,GHD,男孩,40,年间,creuzfeldt-Jakob,综合征,150,例,/3000,例,1985,年,USFDA,禁用,Pit-hGH,同年,rhGH,批准用于临床,1985,年用大肠杆菌基因重组技术合成的,GH,上市。,1989,年第一个用哺乳动物细胞基因重组技术合成的,GH,（,Saizen,）正式上市。,真核及原核细胞源性重组,DNA,技术,重组,DNA,技术根据,宿主细胞,的不同可以分为两类：,真核细胞源性重组,DNA,技术（,eg.,思真）,技术难度高；宿主细胞成本较高难培养；产品质量优异、稳定性好,原核细胞源性重组,DNA,技术（,eg.,大肠杆菌产品）,技术难度低；宿主细胞廉价易培养；产品质量较差、不稳定,韩 婷,真核生物,（哺乳动物）,细胞,韩 婷,细胞核,高尔基体,粗面内质网,细胞膜,细胞质,核糖体,完整的细胞核；分工细致的细胞器；细胞膜为内外边界,思真,唯一真核细胞源性重组生长激素,原核生物（大肠杆菌）细胞,韩 婷,核区，,无细胞核,无细胞器,核糖体,无细胞核；无细胞器；细胞壁隔绝细胞内外大分子物质交换,其它生长激素都是以原核细胞大肠杆菌为宿主生产,思真,的制取过程,重组,DNA,技术的一般操作,韩 婷,构建,hGH,基因序列,基因导入载体,载体转染宿主细胞,hGH,产物提取,产物纯化,细胞培养(,hGH,表达),成品配置,重组载体,载体,将,目的基因,(hGH,基因）带入,宿主细胞,的运输工具,通常为简单的单链环状,DNA,常用载体：质粒、噬菌体、病毒载体,重组载体：将,hGH,目的基因接入载体原有,DNA,序列中成为重组,DNA,生产思真,使用的载体：,质粒,pBR322,韩 婷,思真,pBR322,质粒载体,思真,重组载体,pBR322,包含以下部分：,质粒本身的,DNA,序列,hGH,的编码基因,金属硫蛋白编码片段：,(促进载体整合到宿主基因组并启动转录开始),BP,病毒基因片段,非完整病毒基因，,不能表达完整的病毒颗粒，,没有致病性,促进重组载体进入宿主细胞，,提高,载体对宿主细胞的,转染率,韩 婷,宿主细胞和,hGH,蛋白质表达,思真,宿主细胞,中国仓鼠乳腺细胞,C127,C127,与人类细胞一样，为,真核生物哺乳动物细胞,可直接克隆产生,有活性,的,hGH,分子,韩 婷,A.,重组产物（,hGH）,的表达,蛋白质的活性,背景知识,：,活性：,蛋白质分子必须具备准确的空间构象才能成为活性分子，与受体结合。三级结构,hGH,的空间构象由两对二硫键来实现，位于182和189、53和165位点。,二硫键是通过氧化方法加载在两个半胱氨酸（还原性基团）上的,韩 婷,真核细胞的蛋白质表达,真核细胞能直接生产具有活性的,hGH,分子,机制：,粗面内质网,为蛋白质加载正确的二硫键：,粗面内质网特点：,适宜的氧化环境,二硫键异构酶确保正确加载,韩 婷,产物具有天然活性，正确、稳定,原核细胞的蛋白质表达,细胞结构简单，无细胞器协助，无法给肽链加载二硫键。原核细胞生产的,hGH,是,无空间构象,的肽链，,不具有生物活性！,所有原核细胞大肠杆菌技术，都必须在产物提取后，进行蛋白质的,人工复性,韩 婷,B.,重组产物(,hGH),的提取,真核细胞通过,细胞器配合下的外排作用，,将,hGH,直接分泌,到细胞外,机制：与人类细胞天然过程一致,高尔基体接受来自粗面内质网的活性,hGH,分子，以分泌小泡的形式，将,hGH,直接分泌到细胞外培养基内。,无细胞壁，便于物质的运输,韩 婷,高尔基体,真核细胞技术的蛋白质提取,成熟的,hGH,分子直接分泌到培养基内，只需提取培养基即可,思真经培养基提纯后，纯度已经达到90，经过纯化车间后，能被提纯到99.99%。,韩 婷,操作干预少、杂质少、产品纯净、安全,原核细胞技术的蛋白质提取,原核细胞无细胞器，同时肽聚糖构成的细胞壁阻隔了大分子物质的内外交换。原核细胞,不能直接分泌,hGH,产物，必须人工提取，,可分为两类：,传统型方法合成的,hGH,肽链位于细胞包涵体颗粒内,*,包涵体：大肠杆菌内不溶性的物质基团，成分以蛋白质、脂类等为主,分泌型方法合成的,hGH,肽链位于细胞周质内,*,细胞周质：指细胞壁与细胞膜间的间隙,人工提取带来大量的杂质，影响产物纯度和稳定性。,韩 婷,传统原核技术的产物提取,可能产生的杂质：,细胞碎片、包涵体内的其它物质、被机械和化学操作破坏的,hGH,肽链。,韩 婷,步骤繁多，影响因素多,原核细胞“分泌型”技术,给合成的,hGH,肽链多加了一段信号肽序列,“分泌”指，借助信号肽将,hGH,分子牵引到细胞周质内（细胞壁与膜的间隙）。注意：并非细胞外。,韩 婷,hGH,分子合成,！必需人工打破细胞壁，才能提取,hGH,分泌型原核技术的产物提取,可能产生的杂质包括：,细胞壁碎片、游离的信号肽片段、被机械和化学操作破坏的,hGH,肽链,韩 婷,需打破细壁，影响因素多,C.,重组技术的产物后加工,真核细胞产生的,hGH,是具有完美结构和活性的分子，无需任何后加工,原核细胞产生的是,hGH,肽链，无生物活性，必须,人工复性,。,韩 婷,hGH,的人工复性,方法：交替使用一定量的氧化剂和还原剂，在两个半胱氨酸残基(,Cys),间氧化形成二硫键。,韩 婷,人工加载2个二硫键,人工复性存在的问题,复性过程很难被人工控制，可能出现：,hGH,肽链中存在多个半胱氨酸残基，以及其它还原性基团（如蛋氨酸），容易发生错配,二硫键将两个,hGH,分子上的半胱氨酸连接起来形成,hGH,二聚体；,将半胱氨酸直接错误氧化成其它基团，如基丙氨酸和半胱氨酸亚砜。,韩 婷,人工复性错误率高，无法控制，产物质量不稳定,韩 婷,纯化,成品配置,提取培养基,真核细胞重组技术,原核细胞重组技术,传统型方法,提取细胞株,破胞,包涵体提取,洗涤,溶解,层析,复性,纯化,成品配置,提取细胞株,破壁,酶切信号肽,层析,复性,纯化,成品配置,分泌型方法,比较两种重组技术的操作区别,两种生长激素的区别,宿主细胞进化高级,产物自然分泌,空间构象自然形成,无需人工复性，,步骤少，影响环节少,产物杂质少,活性损失小、效价高,稳定性好、批间差异无,宿主细胞进化低级,产物人工提取,空间构象无法自然形成,需人工复性,步骤多，影响因素多,产物杂质多,活性损失大、效价低,稳定性差、批间差别大,韩 婷,原核细胞重组技术,真核细胞重组技术,生长激素的电子镜像,韩 婷,原核细胞源性,思真,产品特点,全球唯一哺乳动物细胞源性人生长激素。,天然纯净，纯度达,99.99,，极低的抗体产生率。,默克雪兰诺公司是目前世界上,唯一,获准以哺乳动物细胞为宿主，生产人类蛋白激素的,生产商,。,韩 婷,韩 婷,生长激素简介,思真,产品知识简介,生长激素的临床使用,思真在,非适应症市场活动,GH,的生理作用,GH,促进组织的生长，刺激软骨细胞分裂，促进骨骼生长，改善身高,GH,促进蛋白质合成，增加体内氮储量，改善氮平衡,GH,促进脂肪分解，减少体内脂含量,GH,促进水和矿物质代谢,GH,减少糖的利用，升高血糖,抗衰老、促进脑功能、增强心肌功能、提高免疫功能等作用,韩 婷,rhGH,适应症,已批准的适应症,国外,国内,研究中的适应症,小儿生长激素缺乏症,*,*,子宫内的发育迟缓,与慢性肾病相关的生长迟滞,*,*,手术及创伤后高代谢状态,Turners,综合症,*,*,复合性骨折,成人生长激素缺乏症,*,脓毒败血症,短肠综合症,(Zorbitive,独占）,*,GH,组成代谢引起的疾病,AIDS,相关的瘦弱,*,某些儿童哮喘,AIDS,相关脂肪重新分布综合症,*,重度烧伤,*,韩 婷,资料来源：,FDA,；,SFDA,；,Rxlist,；各大公司年报,国内,rhGH,的主要应用领域,儿科：小儿,GHD,、,Turner,综合症,烧伤科：烧伤,外科：创伤、大手术、低蛋白血症、重症胰腺炎、短肠综合症、消化道瘘、肝硬化等,呼吸科：呼吸机脱机（呼吸肌力不足）,其它：成人,GHD,、抗衰老,韩 婷,rhGH,在外科领域的使用,外科应激病人的治疗,调节代谢,纠正代蛋白血症（手术及外伤后严重负氮平衡，严重低蛋白血症）,提高术后机体免疫功能,腹部瘘的术前、术后治疗,营养不良的切口或创面的愈合,严重大面积烧伤,促进创口、吻合口、瘘口愈合,韩 婷,rhGH,在手术及创伤后低蛋白血症,韩 婷,手术及创伤后代谢的特点,轻度创伤时，蛋白分解率变化不大，合成率下降；中重度创伤时，蛋白合成和分解速度均加快，但分解代谢占优势，导致净蛋白丢失，负氮平衡。,大量由骨骼肌分解的氨基酸（主要是丙氨酸和,Gln）,转化成急性相蛋白，维持酸碱平衡，支持免疫和创伤修复,肝糖异生加快，血糖升高。,脂肪持续动员和利用成为主要供能物质分解代谢增加，氧及能量消耗增加,肠粘膜屏障功能受损，肠通透性增加,免疫功能抑制，抵抗力下降,韩 婷,韩 婷,蛋白质代谢的特点,成人每日蛋白质需要量为,80g,血浆蛋白质与全身蛋白质保持约,1:30,的恒定关系,韩 婷,蛋白质代谢平衡的重要性,体内不存在作为能量储备的蛋白质,机体的蛋白质全部具有特定的功能,蛋白质的消耗意味着相应器官功能的丧失,蛋白质过度消耗对生存极为不利,韩 婷,低白蛋白血症的发生率,感染病人,非感染病人,低白蛋白血症,92.4%,低白蛋白血症,7.6%,南京军总李维勤，黎介寿,急性低蛋白血症病因及预后,急性低蛋白血症发病原因,：,血液稀释：大量失血后补液,创伤：烧伤 颅脑外伤,手术应激：中大型手术,感染：败血症,急性低蛋白血症是多种疾病的一个共同表现,。,血浆蛋白浓度既是病人营养指标，也是预后的重要指标，白蛋白水平越低，死亡率越高。,韩 婷,低白蛋白血症与病人的预后密切相关,Villota,（,1980,）,：,214,例危重病人,血浆白蛋白浓度与病死率成负相关,（小于,20g/L,死亡率,96%,）,血浆白蛋白浓度与感染率成负相关,Reinharde,（,1980,）,：,2060,例住院病人,低蛋白血症,(SAL35g/L),与死亡率密切相关,韩 婷,临床学者早就注意到：,韩 婷,重要器官功能障碍,伤面修复愈合延迟,肌肉无力（骨骼肌）,免疫功能降低（严重感染）,低蛋白血症临床导致,急性低蛋白血症实验室指标,正常白蛋白：,40-55g/L,正常白蛋白,/,球蛋白比例：,1.5-2.5,低蛋白血症：,35g/L,严重低蛋白血症：,28g/L,韩 婷,临床表现,术后卧床不起，肌肉无力，咳嗽无力,伤口愈合减慢,并发症（伤口感染，肺部感染）增加,恢复减慢，住院时间延长,预后不良，死亡率增加,韩 婷,急性低蛋白血症的治疗,外源性白蛋白的作用,外源性白蛋白只能起到短暂维持胶体渗透压的作用,外源性白蛋白的副作用,1,、增加血管负荷,2,、抑制内源性白蛋白的合成,3,、增加血源性感染的可能,4,、外源性白蛋白不能转化为自身蛋白，,不参与组织愈合,韩 婷,只有自身的白蛋白才能起到真正的生理作用：,快速提高白蛋白浓度，恢复载体功能,维持血浆胶体渗透压，维持循环血容量。,减轻组织水肿,韩 婷,急性低蛋白血症的治疗,rhGH,的作用,促进自身白蛋白合成,减少蛋白质分解,提高营养物质转换率,对肠黏膜屏障的保护作用,免疫调节作用,改善患者精神状态,韩 婷,rhGH,联合生长抑素治疗急性坏死性胰腺炎,韩 婷,重症胰腺炎的发病学说,韩 婷,酶异常激活学说,过度炎症反应学说,微循环障碍学说,其他：感染等,胰 腺 炎,重症胰腺炎的发病机制,全身炎症反应综合征（,SIRS,）,多器官功能障碍综合征（,MODS,）,促炎因子与抗炎性细胞因子失衡,韩 婷,生长抑素的治疗作用,抑制胰酶分泌,抑制细胞因子的产生,抑制免疫细胞活性,刺激网状内皮系统，减轻内毒素血症,韩 婷,生长激素的治疗作用,增加机体的免疫和抗损伤能力,促进肠粘膜修复，减少细菌移位,蛋白质合成增加，纠正负氮平衡,韩 婷,GH,、生长抑素联合治疗重症胰腺炎,多水平阻断炎性介质过度释放,恢复炎性介质与内源性抑制物的平衡,促进蛋白质合成，改善高分解代谢,韩 婷,减轻患者的,SIRS,防止,MODS,发生,减少并发症、死,亡率和住院时间,增加机体的免疫,和抗损伤能力,有效治疗重,症胰腺炎,试验表明,rhGH,在烧伤治疗中的应用,韩 婷,rhGH,的作用,韩 婷,加速组织结构蛋白合成和生长因子受体表达增加,增加蛋白质合成逆转负氮平衡，,减轻烧伤后分解代谢，保持病人体重,调节免疫系统,对严重烧伤具有明显节氮及促进创面愈合缩短住院时间,减少败血症及,MOF,的发生,rhGH,创面愈合,深二度,残余创面,供皮区,韩 婷,加速,应激高分解代谢,减轻,蛋白质合成代谢,机体免疫功能,促进,提高,韩 婷,供皮区,72hour after operation,5 days after operation,王,男,37,岁，,90%TBSA,，,30%,，深,60%,韩 婷,伤后,60,天，残余创面,:8%TBSA,，持续一个月,韩 婷,腹 部,背 部,应用,rhGH:,精神和食欲改善，,12,天后,:,所有创面愈合,韩 婷,背 部,腹 部,RHGH,在,ICU,重症病人肠道屏障保护中的应用,韩 婷,肠道功能的重新认识,1980s,以前,-,机体应激时，肠道处于“休眠状态”,1980s,以后,-,机体应激时，肠道是一中心器官,肠道是一免疫器官，含有全身,60,的淋巴细胞,韩 婷,肠道屏障的概念,机械屏障,结构完整的肠粘膜屏障,免疫屏障,肠道局部,(IgA,枯否氏细胞,),全身免疫功能,生物屏障,正常菌群,韩 婷,肠上皮细胞,杯状细胞,淋巴细胞,多器官功能障碍综合症,(MODS),危重病人中,MODS,发生率很高，死亡率高达,50%-80%,近,20,年来，临床治疗技术和脏器支持技术不断发展，但发生,MODS,的重症病人生存率未明显改善,韩 婷,肠屏障功能障碍引发,MODS,的病理、生理基础,最易受到应激激素作用而缺血缺氧,对低灌注和缺血再灌注最为敏感而易释放炎性介质,韩 婷,韩 婷,应 激,(,烧伤、创伤、休克、感染,),循环障碍、氧供不足,肠粘膜损伤,屏障障碍,(Barrier dysfunction),韩 婷,肠粘膜屏障障碍,肠道内毒素、细菌易位,淋巴、门静脉系统,SIRS,SEPSIS,MODS,生长激素对肠粘膜屏障功能的作用,维持肠粘膜机械屏障的完整,韩 婷,促进了肠上皮细胞的生长，修复损伤的肠粘膜机械屏障,直接与肠粘膜,上皮受体结合,促进肠上皮对谷氨酰胺的吸收、利用,增强肠粘膜免疫屏障,肠道局部和全身免疫功能完好的免疫屏障,借助受体直接影响免疫细胞的功能,由,IGF,的介导而间接作用于免疫细胞,RHGH,在短肠综合症中的应用,韩 婷,短肠综合征,Short-Bowel Syndrome,定义：大段小肠切除后，残存的功能性肠管不能维持患者营养需要,病因：小肠扭转、梗阻、肿瘤、外伤等。肠系膜血管栓塞。,治疗,：（,1,）持续依赖,TPN,（,2,）肠管康复,（,3,）小肠移植,韩 婷,rhGH,科室使用情况,普外科,（大中型手术,/,创伤后低蛋白血症，急性重症胰腺炎，短肠综合征，腹部瘘）,外科,ICU,（,术后呼吸衰竭，外科危重病人低蛋白血症及恢复）,烧伤科,（严重烧伤病人）,心内科,（心功能衰竭）,呼吸内科,（呼吸衰竭，慢性阻塞性肺病）,传染科，消化科,（慢性肝病蛋白血症）,儿科，内分泌科,（侏儒症，特纳氏综合证，成人生长激素缺乏）,韩 婷,rhGH,非儿科常用剂量及用法总结,韩 婷,规格：,4IU,、,10IU,干冻粉针剂，给药途径：溶解后皮下或肌肉注射,手术,/,创伤及感染后低蛋白血症：,4-10iu/d 7,天,肠外瘘,：肠液减少至,100ml,，瘘口肉芽生长,8-12iu/d,单次或两次给药,10,天,严重烧伤：,4-16iu/d,烧伤后,3-7,天开始,10-14,天,呼吸衰竭脱机：,4-10iu/d,，至脱机后,1-2,天,术后疲劳综合症,：,8iu/d,，,7,天,不良反应 与禁忌症,韩 婷,不良反应：,血糖升高,禁忌症：,糖尿病合并视网膜病变,继发于颅内肿瘤的生长激素缺乏,颅内压增高,韩 婷,生长激素简介,思真,产品知识简介,生长激素的临床使用,思真在,非适应症市场活动,韩 婷,嗖,主推领域,严重烧伤,肌体高代谢状态,低蛋白血征,重症急性胰腺炎,应激性溃疡,肠外瘘,术后疲劳综合征（,POF,）,韩 婷,推广策略,依托第三方（学会,/,咨询机构）举办系列活动，,从上至下的金字塔方式传播,进行学术理念的灌输和推广。,借助思他宁学术推广活动，邀请相关专家进行,生长激素相关题目的,演讲。,与医学部合作，进行相关的临床试验观察,和新临床适应症申报。,2005-06,韩 婷,专家圆桌会,韩 婷,重组人生长激素临床应用经验分享,主办：,中华医学杂志,唯一具有,SCI,影响因子的中国医学刊物,承办：深蓝医学，十几年丰富的医学传播及管理经验,重组人生长激素临床应用及评价,临床应用经验分享,循征医学,专家研讨会,上海,?,10,个,vip,专家：,ICU,（,2,）、烧伤（,3,）、普外（,5,）,6,个议题：,35,分钟,/,个、问与答,60,分钟，一天会议,会议纪要,临床治疗理念,单印本,韩 婷,重组人生长激素临床应用及评价,中华医学杂志为内容主办方，深蓝医学出版,3,期，每次二个议题，,16-20,页,ICU,科，烧伤科，普外科,临床治疗理念精选,内容组成,重组人生长激素临床应用及评价（综述）,临床应用经验分享,临床应用问与答（相关）,思真广告（广告批号）？,推广工具,韩 婷,专家讲课幻灯集,重组人生长激素临床应用经验分享与循证医学,城市会讲课幻灯集,每个议题一套,临床治疗理念精选,深蓝医学分发给目标医师，邮寄,/,派送,目标医师数据库：深蓝医学,+MerckSerono,专家研讨会会议纪要,深蓝医学分发给目标医师，邮寄,/,派送,中华医学杂志夹送,项目组成及执行时间表,项目组成：,专家圆桌会,获得资源,会议纪要、会议出版物,临床治疗理念精选,、专家讲课幻灯集,城市会,寻找当地第三方：如医学会、医师学会等,传播信息,推广圆桌会获得的资源，对处方医生进行教育,协同,与思他宁联合推广,思他宁会议上选取讲者增设生长激素讲题,韩 婷,韩 婷,7,月,8,月,9,月,10,月,11,月,12,月,1,月,2,月,资料准备,：,查找文献、专家沟通、,中华医学杂志,沟通,资料准备,：,查找文献、专家沟通、,中华医学杂志,沟通,专家圆桌会,会议纪要整理、专家巡讲幻灯集制作、,临床治疗理念精选出版,城市会,协同思他宁会议,日常推广工具,五份,reprints,：,红：烧伤（,2,篇）,黄：,ICU,高代谢应激状态,兰：急性胰腺炎,绿：外科低蛋白血症,圆弧,默克雪兰诺,颜色,暗喻产品,韩 婷,韩 婷,