帕金森病剂末现象的治疗策略课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,目 录,PD,现状与概述,“剂末现象”的现状与诊断,“剂末,现象,”,的,治疗策略,总结,典型病理：,黑质变性，以黑质致密部和纹状体为甚,显著的黑质多巴胺能神经元丢失使黑质致密部的神经色素显著减少,神经细胞胞浆包涵体，,又称“路易体”,Boska et al.,J Neurosci,.2005;25:1691-1700.,Olanow et al.,Neurology,.2009;72(21 suppl 4):S1-S136.,帕金森病（,Parkinson,Disease,PD),运动症状：,运动迟缓,肌强直,震颤,姿势障碍,是仅次于阿尔茨海默病的全球第二大神经退行性疾病,;,“潜伏期”,起病,诊断,早期非运动性症状,特征性表现,运动症状,帕金森病程图,:,显著的病理改变发生于运动症状之前,帕金森病多巴胺能神经元的丢失,剩余多巴胺能神经元,%,时间（年）,非运动症状,Halperin et al.Neurotherapeutics.2009;6:128-140.,Lang.Neurology.2007;68:948-952.,Ross et al.Ann Neurol.2008;63:167-173.,睡眠,嗅觉,情绪,自主神经系统,纹状体神经元中,多巴胺含量明显减少,70-80%,PD,患病率,约为,100-300/10,万人,1,，,我国,65,岁的患病率约为,1.7%,2,1.Elbaz A,et al.Rev Neurol(Paris).2016 Jan;172(1):14-26.,2.Zhang,ZX,et al.,Lancet.2005,;,365:595-7,3.Savica R,et al.,JAMA Neurol.2016 Aug 1;73(8):981-9.,一项基于人群（,30,年，,1976-2005,）观察,PD,发病率的研究表明，,PD,发病率,逐年上升，,且随,年龄的增长而升高（男性,70,岁）,3,PD,发病率较高，随年龄增长而升高,PD,严重危害患者健康,PD,患者先后或同时出现运动症状和非运动症状，,严重影响患者,工作和日常生活能力,，为患者家庭和社会带来沉重负担,运动,症状,非运动症状,震颤,嗅觉减退,肌强直,动作迟缓,姿势平衡,障碍,便秘,抑郁,睡眠行为,异常,中国帕金森病治疗指南（第三版）,.,中华神经科杂志,.2014,43(6):428-433.,PD,的临床分期与临床表现,H&Y,分期,Braak,分期,症状,嗅觉减退,便秘,睡眠障碍,抑郁,立体视觉障碍,I,单侧震颤,肌强直,运动不能,II,双侧肢体疾病,III,平衡障碍,IV,跌倒,部分依赖性,认知功能下降,V,活动受限,完全依赖,痴呆,0,+10y,+20y,-10y,-20y,1,2,3,4,5,6,病理,肠道神经丛,嗅球,舌咽,迷走运动神经背核受累,蓝斑,中缝核尾端,大细胞网状结构,延髓受累,脑黑质,扁桃体桥脑被盖受累,颞叶皮层神经原纤维,CA-2,丛,丘脑髓板内核,前额皮质,第三感觉联合区,初级、,第二运动和感觉区,临床发病,520,年前驱症状,1520,年临床阶段,Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord.2010 Feb;16(2):79-84.,Braak H,et al.Neurobiol Aging.2003 Mar-Apr;24(2):197-211.,非运动症状 运动症状 运动并发症,+,非运动症状,1,期,2,期,3,期,4,期,5,期,6,期,临床前期,：,嗅觉,障碍、自主神经功能障碍和睡眠,障碍等,临床期：,四主征：震颤、运动迟缓、强直、姿势步态障碍,临床中晚期：,症状波动，包括,剂末现象,和“开,-,关”现象,视幻觉、痴呆,等精神症状,剂末现象,于,PD,早中晚期都有发生，但,中晚期发生率更高,Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord.2010 Feb;16(2):79-84.,Braak H,et al.Neurobiol Aging.2003 Mar-Apr;24(2):197-211.,PD,的疾病进展（,Braak,分期）与临床表现,目 录,PD,现状与概述,“剂末现象”的现状与诊断,“剂末,现象,”,的,治疗策略,总结,左旋多巴,是,PD,治疗,最有效的,药物,，,临床上最常使用的药物，,常与,多巴胺脱羧酶抑制剂,联合使用（卡比多巴、苄丝肼）,Oertel W,et al.J Neurochem.2016 Oct;139 Suppl 1:325-337.,然而，,左旋多巴“蜜月期”短，,疗效随其使用时间的延长而减退，临床,常发生症状波动和异动,左旋多巴应用,血浆浓度 临床反应,左旋多巴起始治疗 剂末运动不能,运动障碍,“开”期,“关”期,蜜月期,1-3,年,4-6,年,6-10,年,左旋多巴治疗,PD,“蜜月期”短,运动并发症,Stocchi F,Parkinsonism,and Related Disorders 15,Supplement 1(2009)S9S15,Vanessa K.Hinson,，,Current Treatment Options in Neurology(2010)12:186,199,传统左旋多巴,时间,（“,关,”期）,传统左旋多巴症状波动的发生（剂末现象经典图示）,（“,开,”期）,第一次服药,第二次服药,第三次服药,症状再现,症状减轻,药物起效,Stacy M,et al.,Mov Disord.2005 Jun;20(6):726-33.,剂,末,现象,：指,在下一次预定剂量的抗帕金森药物服用之前，出现可预测的一种或多种帕金森病征兆或症状，,剂末现象是左旋多巴治疗常见的并发症,症状控制,症状再现,剂末现象,左旋多巴治疗,-,多巴胺缓冲机制破坏,早期,:,可以储存、缓冲外源性,LD,多巴胺浓度相对稳定中晚期,:,缓冲机制减退,多巴胺浓度不稳定,剂末现象的发生原因,Stacy M,et al.,Mov Disord.2005 Jun;20(6):726-33.,左旋多巴治疗,-,多巴胺缓冲机制破坏,纹状体多巴胺浓度随血药浓度波动,早期：虽然外源性重复补充,L-dopa,导致血浆,L-dopa,浓度波动，但纹状体突触的多巴胺浓度保持稳定,晚期：外源性重复补充,L-dopa,导致血浆,L-dopa,浓度波动,纹状体突触的多巴胺浓度也随之波动,剂末现象的发生原因,Stacy M,et al.,Mov Disord.2005 Jun;20(6):726-33.,既往观念,2014,中国,PD,治疗指南,现有证据提示早期应用小剂量（,400mg/d,）左旋多巴不会加速疾病进展，并不增加异动症发生,2014,年,PD,指南,早期应用小剂量左旋多巴不会加速疾病进展,异动症的风险随左旋多巴剂量呈依赖性增加(日剂量大于600mg异动症发生率高达55.8%),不随使用时机而有所变化，异动症的发生取决于疾病的病程。,Warren Olanow C,etal,MovDissord,.2013;,28,(,8,):10,64,-,7,1,.,运动并发症随左旋多巴治疗时间延长增加,DATATOP,研究纳入,352,例早期帕金森病患者，在研究终点，观察者根据患者的临床症状决定是否应用左旋多巴治疗。在随后的,18,个月期间，评估患者运动并发症的发生情况,Fahn S,et al.,Ann Neurol.2008;64 Suppl 2:S56-64.,运动并发症发生率,(%),治疗时间,(,月,),剂末现象随,LD,使用时间的延长而增加,服用左旋多巴,1,年内，出现剂末现象的患者已接近,30%,；,服用,左旋多巴,5,年以上，出现剂末现象的患者比例高于,60,%,。,剂末现象患者比例,患者比例（,%,）,Chen W,et al.Transl Neurodegener.2014 Dec 5;3(1)26.,Stacy M,et al.Clin Neuropharmacol.2006;29(6)_312-21.,剂末现象的出现是疾病进展的重要信号，,早期识别,显得异常重要！,管理可控因素，防治运动并发症,不可控因素,可控因素,发病年龄,发病年龄早的患者,更易发生运动并发症,病程,病程越长，发生运动,并发症风险越高,病情严重程度,疾病越严重，越易发生,运动并发症,初始治疗药物选择,早发型,PD,左旋多巴,需注意尽可能小剂量,左旋多巴治疗时间,左旋多巴治疗时间越长,发生运动并发症风险越高,左旋多巴剂量,左旋多巴剂量越大,发生运动并发症风险越高,WOQ-9,（,Wearing-off questionnaire-9,）汇集,9,种最为重要的,PD,临床症状,1,3,，运动障碍学会,(MDS),推荐其可用于,PD,患者剂末现象的诊断筛查,2,1.Stacy M,et al.Clin Neuropharmacol.2006;29(6)_312-21.,2.Antonini A,et al.Mov Disord.2011;26(12):2169-75,3.Stacy MA,et al.Parkinsonism Relat Disord.2008;14(3):205-12.,症状,第一栏,出现症状,第二栏,通常在下一次服药后症状改善或消失,1.,震颤（如手、臂、腿等）,2.,任何动作迟缓（如步行、进食、穿衣等）,3.,情绪变化,4.,身体任何部位的僵硬,5.,疼痛,/,酸痛,6.,灵活性减退（如系扣、书写困难等）,7.,思维混乱,/,迟钝,8.,惊恐发作,/,焦虑,9.,肌痉挛（如臂、腿、足等）,WOQ-9,量表可用于剂末现象早期筛查,WOQ-9,量表的使用方法简单方便,1.Stacy M,et al.Clin Neuropharmacol.2006;29(6)_312-21.,2.Stacy MA,et al.Parkinsonism Relat Disord.2008;14(3):205-12.,症状,第一栏,出现症状,第二栏,通常在下一次服药后症状改善或消失,1.,震颤（如手、臂、腿等）,2.,任何动作迟缓（如步行、进食、穿衣等）,3.,情绪变化,4.,身体任何部位的僵硬,5.,疼痛,/,酸痛,6.,灵活性减退（如系扣、书写困难等）,7.,思维混乱,/,迟钝,8.,惊恐发作,/,焦虑,9.,肌痉挛（如臂、腿、足等）,示例中的患者存在剂末现象,结果判断：如果有一项或以上的症状出现，并在下次服药后得到改善或消失（,同一症状，在第一栏和第二栏均有“,”,），则说明“剂末现象”已经存在,WOQ-9,对剂末现象有较高的敏感性,Stacy,MA,et al.Parkinsonism Relat Disord.2008;14(3):,205-12,Chan,A,et al.Clin Neurol Neurosurg.,2011;113(7)538-40,一项横断面研究纳入,216,例经,WOQ-9,量表诊断为,PD,的患者，结合内科医生诊断标准，评估,WOQ-9,量表的敏感性和特异性,1,一项验证性研究纳入,101,例,PD,患者，评估,WOQ-9,量表的敏感性和特异性,2,横断面研究,验证研究,目 录,PD,现状与概述,“剂末现象”的现状与诊断,“剂末,现象,”,的,治疗策略,总结,PD,的主要治疗药物,PD,药物治疗作用靶点,主要包括恩他卡朋、托卡朋,主要包括司来吉兰、雷沙吉兰,MAO-B,抑制剂,COMT,抑制剂,非麦角类主要包括普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔罗替戈汀及阿朴吗啡,多巴胺受体激动剂,NMDA,：,N-,甲基,-D-,天冬氨酸,NMDA,阻滞剂,Oertel W,et al.J Neurochem.2016 Oct;139 Suppl 1:325-337.,左旋多巴,国内最新,PD,治疗专家共识,未伴有认知能力下降的早发,PD,患者,经济负担,否,年轻患者,老年患者,步态障碍,DAs,MAO-B,抑制剂,需显著改善,症状,是,震颤症状为主,伴有认知能力下降的早发,PD,患者,晚发,PD,患者,强直症状为主,抗胆碱能类药物,金刚烷胺,左旋多巴联合脱羧酶抑制剂,达灵复,或,改善不明显,改善不明显,步态障碍,震颤,/,抑郁,震颤症状为主,/,抑郁症患者,剂末现象,加,COMT,抑制剂,加多巴胺激动剂,加,MAO-B,抑制剂,加,MAO-B,抑制剂,加多巴胺激动剂,疾病进展,有症状改善需要,加左旋多巴联合脱羧酶抑制剂,/,达灵复,震颤,/,抑郁,步态障碍,加多巴胺激动剂,加,MAO-B,抑制剂,评估患者特点,诊断为,PD,决定治疗,是,Chen S,et al.Transl Neurodegener.2016 Jun 30;512.,运动并发症的处理,以调整左旋多巴用法和加用其他药物为主,中华神经科杂志,.2014;47(6):1-6.,国内外指南,推荐,COMT,抑制剂治疗伴症状波动的,PD,患者,研究药物,与推荐等级,COMT,抑制剂,MAO-B,抑制剂,DR,激动剂,恩他卡朋,托卡朋*,雷沙吉兰*,司来吉兰,普拉克索、罗匹尼罗等,2006ANN,1,A,B,A,C,B/C,2006NICE,2,A,A,A,2010NHS,3,A,A,A,2013,EFNS/MDS-ES,4,A,A,B/C,2014,中国,5,A,B,A,C,B/C,2016,中国,6,A,B,A,C,B/C,1.Pahwa R,，,et al.Neurology,2006;66(7):983-95.,2.NICE guideline.PARKINSONS DISEASE-National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care(2006),3.SIGN guideline.Diagnosis and pharmacological management of Parkinsons disease,：,A national clinical guideline(2010).,4.Ferreira JJ,，,et al.Eur j neurol,2013;20(1),：,5-15.5.,中国帕金森病治疗指南（第三版）,J.,中华神经科杂志,.2014,43(6):428-433.,6.Chen S,et al.Transl Neurodegener.2016 Jun 30;512.,*,托卡朋使用时应注意其肝脏毒性 *雷沙吉兰尚未在中国大陆地区上市,COMT,抑制剂可选择性抑制,COMT,，而左旋多巴是,COMT,的底物，所以其可以通过抑制,COMT,而,减少左旋多巴在外周的分解代谢,Schrag A,et al.Lancet Neurol.2005 Jun;4(6):366-70.,多巴脱羧酶,（DDC）,多巴脱羧酶抑制剂（,DDCI,）,单胺氧化酶,B,抑制剂（,MAO-B,抑制剂）,COMT,抑制剂,（,MAO-B,抑制剂）,COMT,抑制剂,COMT,抑制剂作用机制,COMT,抑制剂可显著提高左旋多巴生物利用度,一项开放交叉试验,，纳入基线服用,左旋多巴,标准片,/,控释片治疗,PD,患者，,加用,200mg,恩他卡朋至第,10,天,，,第,11,天开始交换左旋多巴剂型,，,保持恩他卡朋,治疗至第,20,天,Kaakkola S,et al.Eur J Neurol.1995 Sep;2(4):341-7.,+,（,ngh/ml,）,*,恩他卡,朋显著提高标准片、,控,释,片,左旋,多巴平均,AUC,两组左旋多巴,AUC,与基线值比较,与基线相比，,+,P,0.001,，,*,P,0.001,一项随机双盲交叉试验，纳入,16,名健康男性志愿者，随机接受恩他卡朋或安慰剂联用左旋多巴,/,卡比多巴,两组不同时间间隔内,左旋多巴,谷,浓度,变化,C,min,（,ng/ml,）,+,*,左旋多巴血药浓度变化,（,ng/ml,）,与安慰剂相比，,+,P=0.0097,，,*,P=0.0011,两组患者,左旋多巴血浆浓度,日波动值,Paija O,et al.Clin Neuropharmacol.2005 May-Jun;28(3):115-9.,COMT,抑制剂有效,提高左旋多巴谷浓度,并能显著,降低左旋多巴浓度波动,Kuoppamaki,等回顾并分析了恩他卡朋治疗伴剂末现象,PD,患者的期随机双盲试验,，,分析研究包括北美帕金森研究组研究、,NOMECOMT,研究、,Celomen,研究和,2003,年,Brooks,等进行的研究共,808,例,伴剂末现象的,患者,，,其中,475,例患者接受恩他卡朋治疗，,333,例接受安慰剂治疗,研究,结果,显示，与安慰剂,相比,，,无论,是否服用多巴胺激动,剂,或司来吉兰,，,恩他卡朋治疗均显著,增加开期,时间,（,P 0.0001,）,或,减少,关期,时间,（,P 0.0001,）,Kuoppamki M,et al.Acta Neurol Scand.,2014 Oct;130(4):239-47.,基线 第,2,周 第,6-8,周 第,16,周 第,24,周,“关”期时间变化（平均值,95%CI,，,h,）,基线 第,2,周 第,6-8,周 第,16,周 第,24,周,“开”期时间变化（平均值,95%CI,，,h,）,恩他卡朋组与安慰剂组患者治疗期间,“,开,-,关,”,期时间变化,恩他卡朋,安慰剂,汇总,期,分析显示,联用,COMT,抑制剂可,增加,“,开,”,期,，,减少,“,关,”,期,NOMECOMT,研究,：,Rinne,等进行了一项多中心随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入,171,例出现剂末效应的症状波动,PD,患者,，,入组患者均接受左旋多巴普通制剂联用,DDCI,（卡比多巴,/,苄丝肼），每日,4-10,次，随机分为恩他卡朋组（,200mg,）和安慰剂组，疗程,24,周,研究结果显示，与安慰剂相比，患者,UPDRS,总体评分及各亚项得到显著改善,Rinne UK,et al.Neurology.1998 Nov;51(5):1309-14.,Holm KJ,et al.Drugs.1999 Jul;58(1)159-77.,自基线,UPDRS,评分各部分与总体评分变化,*,p 0.05,；,*,p 0.01 vs,安慰剂,恩他卡朋组自基线无变化,总体,UPDRS,各项评分,*,*,*,UPDRS,评分变化,安慰剂（,n=86,）,恩他卡朋（,n=85,）,联用,COMT,抑制剂可显著改善患者,UPDRS,评分,国外权威指南,推荐恩他卡朋联用左旋多巴治疗症状波动,PD,患者,1.Pahwa R,，,et al.Neurology,2006;66(7):983-95.2.Ferreira JJ,，,et al.Eur j neurol,2013;20(1),：,5-15.,3.SIGN guideline.Diagnosis and pharmacological management of Parkinsons disease,：,A national clinical guideline(2010).4.Fox SH,et al.Mov Disord.2011 Oct;26 Suppl 3S2-41.,症状波动的患者，,恩他卡朋,降低“关”期，具有长期疗效,I,级证据,欧洲神经科学协会联盟（,EFNS,）,美国神经病学学会（,ANN,）,症状波动的,PD,患者，,恩他卡朋,可降低“关”期,A,级,推荐,英国国家医疗服务体系（,NHS,）,晚期,PD,患者的症状波动，,COMT,抑制剂可降低“关”期，且与托卡朋相比，,恩他卡朋,为优选药物,A,级推荐,运动障碍协会（,MDS,）,对于,PD,波动症患者，左旋多巴可联合恩他卡朋进行治疗干预，证据级别：,有效（最高级别推荐）,中国帕金森病治疗指南,推荐,COMT,抑制剂联用左旋多巴治疗伴症状波动,PD,患者,早发型,PD,患者，,复方左旋多巴,+COMT,抑制剂,为治疗首选之一,晚发型或伴智能减退患者，疗效减退时可添加,DR,激动剂,或,COMT,抑制剂,中晚期,PD,剂峰异动症，适当减少单用复方左旋多巴剂量，同时加用,DR,激动剂,或,COMT,抑制剂,中晚期,PD,症状波动患者，加用,COMT,抑制剂，其中,恩他卡朋,为,A,级证据,中国帕金森病治疗指南（第三版）,.,中华神经科杂志,.2014,43(6):428-433.,目录,PD,现状与概述,“剂末现象”的现状与诊断,“剂末,现象,”,的,治疗策略,总结,总结,左旋多巴是,PD,的主要治疗,药物，,但因其半衰期短、血药浓度波动而常发生剂末现象,根据国内外指南推荐，对于出现剂末现象的,PD,患者，可使用左旋多巴联合,COMT,抑制剂（,恩他卡朋均为,A,级推荐,）、,MAO-B,抑制剂及,DR,激动剂等药物进行治疗,左旋多巴联合,COMT,抑制剂,可增加患者“开”期，减少“关”期,；改善运动功能,及降低左旋多巴用量等,作用，临床上常作为中晚期,PD,患者症状波动治疗药物的首选,谢 谢！,