遗传病的诊断和治疗课件.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,由于遗传病的治疗还没有理想的方法，目前临床遗传的重点是,如何诊断遗传病,，特别是,产前诊断,，以达到防止有遗传缺陷的患儿出生。,遗传病诊断方法除普遍性诊断原则（即通过对病史、症状、体征并进行必要的辅助性检查外，还必需要有,遗传学的特殊诊断手段,（家系分析、染色体检查、肤纹分析、携带者的检出等）。,遗传病诊断的分类,临床上的遗传病诊断主要包括：,产前诊断,症状前诊断,现症患者诊断,（prenatal diagnosis）,是医务工作者根据,已出现症状的患者,的各种临床表现进行分析，并进行,疾病的诊断,和,遗传方式的判断,，是遗传病临床诊断的主要内容。,第一节 现症患者诊断,一、常规临床诊断,1、病史,遗传病大多有,家族聚集现象,因此病史的采集尤为重要。,采集过程中要本着,准确和详尽,的原则。除询问一般病史外，应着重患者的,家族史,、,婚姻史,和,生育史。,如流产史、死胎、儿童的收养、过继、近亲婚配和非婚生育等情况。对于一些先天性畸形，还需要详细询问怀孕时父母身体健康状况和年龄、孕早期是否有病毒感染史、致畸物接触史以及是否顺产等有关资料。,2、症状和体征,遗传病有和其它疾病相同的体征和症状，往往又有其本身,特异性症侯群,，,为诊断提供初步线索,。,如：,智力发育不全伴有特殊腐臭尿液,苯丙酮尿症,智力发育不全伴有白内障，肝硬化,半乳糖血症,智力低下伴有眼距宽、眼裂小、外眼角上斜,先天愚型,大部分遗传病都是一般临床症状和该病特有的临床症状混杂，需要临床医生在实践中积累经验，分出主要矛盾、次要矛盾，结合病史、家族史和实验室检查确诊！,二、系谱分析,系谱分析是临床医生在诊断遗传病时应掌握的一项基本功。,系谱分析的作用,有助于区分单基因病属于哪一种遗传方式，以及患病风险的计算；,有助于区分某些表型相似的遗传病，以及同一遗传病的不同类型，也可鉴别由于遗传异质性而出现的不同遗传方式。,系谱的,系统性,、,完整性,和,可靠性,。,完整的系谱要包括三代以上各成员的患病资料。,有些遗传病家系除先证者外，家庭中找不到其他患者，此时应考虑是否为,新的基因突变,。,对系谱的分析要注意区别：孟德尔遗传病、非孟德尔遗传病、遗传异质性和一些特殊的遗传现象。,系谱分析注意事项,三、细胞遗传学检查,染色体检查,亦称核型分析，是确诊染色体病的主要方法。,随着显带技术的应用以及高分辩率染色体显带技术的出现和改进，能更准确地判断和发现更多的染色体数目和结构异常综合征，还可以发现新的微畸变综合征。,主要取自胎儿的皮肤、脐带血、受精卵卵裂细胞、绒毛和羊水中胎儿脱落细胞从而进行产前的染色体诊断；,亦可取患者的外周血和身体的各种组织进行现症病人的检查。,标本来源,染色体检查的适应证,智能低下、生长迟缓或伴有其他先天畸形者；,夫妇之一有染色体异常，如平衡易位、嵌合体等；,家族中已有染色体异常或先天畸形的个体；,多发性流产妇女及其丈夫；,原发性闭经和男女不育症者；,34,岁以上的高龄孕妇（产前诊断）。,两性内外生殖器畸形者；,身材高大，性情粗暴的男性；,恶性血液病患者；,长期接受线、电离辐射的人员。,性染色质检查,性染色质（,X,染色质,、,Y,染色质,）检查方法简单，不仅可以,鉴别性别,，还可用于,疑为两性畸形或性染色体数目异常的疾病诊断或产前诊断,。,发根鞘细胞，皮肤或口腔上皮细胞，女性的阴道上皮细胞，也可取自绒毛和羊水的胎儿脱落细胞。,标本来源,四、生化检查,基因突变引起的单基因病往往表现在,酶和蛋白质,的,质和量,的改变或缺如。,因此，,酶和蛋白质的,定性定量分析,是诊断,单基因病或分子代谢病,的主要方法,。,临床上经常应用的生物化学检测方法是检测,酶的缺陷,和,代谢中间产物,。,产前诊断中常采集绒毛、羊水、脐带血和皮肤。,新生儿的筛查最,常用的标本是,血,和,尿,。,测定患者,尿中苯丙酮酸、苯乙酸,浓度或,血清中苯丙氨酸,的浓度是否增高，可获知是否缺乏,苯丙氨酸羟化酶,，从而诊断是否患有,苯丙酮尿症,。,苯丙酮尿症可使患儿神经系统受到不可逆转损害，如能早期发现并在出生后,3,6,周内开始治疗，可使患儿正常发育。,举例,五、基因诊断,基因诊断是,利用,DNA,重组技术,直接从,DNA,水平,检测类遗传性疾病的基因缺陷。,概念,特点,A、针对直接病因诊断；,B、目的基因无组织和发育特异性,分子杂交,PCR及相关技术,DNA测序,基因芯片技术,基因诊断方法,分子杂交,是根据碱基互补配对的原则，利用,标记探针,鉴定,DNA或,中特定基因顺序的一种方法。,PCR技术,是在体外快速扩增特异性DNA片断地技术，使能够达到足够分析的纯度和量。,PCR的模板DNA可以来自一个细胞，一根头发、一滴精斑等都可以得到有效的扩增。,Southern blot,限制性片段长度多态性,（restriction fragment length polymorphism,RFLP）,人群中不同个体基因的核苷酸序列存在差异，称DNA多态性。,DN序列上发生变化而出现或丢失某一限制性酶切位点，使酶切产生的片段长度和数量发生变化称为,RFLP。,镰状细胞贫血(HbS)：第57位密码子,Mst,：,CCTNAGG,A,：CCTG,A,GGAG,S,：CCTG,T,GGAG,A,A,A,S,S,S,1.2 Kb,0.2Kb,1.40 Kb,1.20 Kb,0.20 Kb,DNA自动测序仪生成的序列,DNA自动测序仪采用4种不同颜色的荧光分别标记4种双脱氧核苷酸，基本实现了测序自动化。,DNA芯片,指把成千上万个寡核苷酸或cDNA探针密集、规律地排列在1cm,2,大小的硅片或玻璃芯片上，容量可达2040万个基因探针。,将荧光标记的DNA或cDNA样品送到在芯片上与探针杂交，通过激光共聚焦显微镜获取信息,以计算机系统对荧光信号做出比较和检测，可迅速得出所需的信息，比常规方法快几十到几千倍。,DNA microarray,Huntington,舞蹈病,：患者好发年龄在,40,岁左右，此时患者已经生儿育女，很有可能将致病基因传给子代。如能在可疑杂合子,生育之前,就作出诊断，就能避免影响子代。,主要针对某些,常染色体显性遗传病,的杂合子个体，患者往往发病年龄,延迟,。,如,第二节症状前诊断,又称宫内诊断，是对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形作出准确的诊断。,第三节产前诊断,一、产前诊断的适应证,有高风险和危害较大的遗传病；,染色体病；,特定酶缺陷所致的遗传性代谢病；,可进行DNA检测的遗传病；,多基因遗传的神经管缺陷；,有明显形态改变的先天畸形。,35,岁以上的高龄孕妇或夫妇之一有明显致畸因素接触史；,夫妇之一有染色体数目或结构异常者；或曾生育过染色体病患儿的孕妇；,已知或推测孕妇是,AR,或,XR,携带者；曾生育过某种单基因病遗传病患儿的孕妇。,曾生育过先天畸形（尤其是神经管畸形）的孕妇；,有原因不明的自然流产，畸胎，死产及新生儿死亡的孕妇；,适应证,X射线检查,主要用于检查18周以后胎儿,骨骼,先天畸形。,X射线对胎儿有一定影响，现已极少使用。,二、产前诊断的方法,B超检查,是一项简便对母体无痛无损伤的产前诊断方法。B超应用最广。,可用于,多胎妊娠，羊水过多，无脑儿、脊柱裂、脑膜膨出、多囊肾、肢体短小等发育迟缓,的诊断。,利用超声波还可直接对胎心和胎动进行动态观察，并可摄像记录分析，亦可作胎盘定位，选择羊膜穿刺部位，可引导胎儿镜操作.。,胎儿镜,又称为羊膜腔镜或宫腔镜，是一种带有羊膜穿刺的双套光导纤维内窥镜。可于怀孕1521周进行操作。,主要用于胎儿血的取样、活检和产前诊断。也可对胎儿形态异常进行直接观察，此外还可判定胎儿性别和对某些遗传病进行宫内治疗。,该技术如果操作不当，会引起流产、母体免疫反应等，所以应用受到一定的限制。,羊膜穿刺术,亦称羊水取样。抽取羊水最佳时间是妊娠,16-18,周，因为此时羊水量多、胎儿浮动，穿刺时进针容易，且不易伤及胎儿。,目前，羊膜腔穿刺术是胎儿产前诊断最常用、最有效手段之一,羊膜穿刺术：,绒毛吸取术,可在B超监视下经宫颈部取样，一般于妊娠7-9周进行。,绒毛枝经处理或经短期培养后进行染色体分析、酶和蛋白质检测和基因分析。,优点是取样时间早，一旦作出明确诊断，需要进行选择性流产时，不会给孕妇带来更多的损伤和问题。,绒毛吸取术,脐带穿刺术,在B超引导下经抽取胎儿脐静脉血，一般于孕中期、孕晚期（1722周）进行。,脐血可作染色体或血液学各种检查，亦可用于因羊水细胞培养失败，DNA分析无法诊断而能用胎儿血浆或血细胞进行生化检测的疾病，或在错过绒毛和羊水取样时机下进行。,孕妇外周血分离胎儿细胞,这是一项,非创伤性,产前诊断技术，并易于被孕妇接受。,胎儿循环中的淋巴细胞，粒细胞，有核红细胞等可以通过胎盘屏障渗透漏入母体血液循环，一般在妊娠 第5-6周 即可出现，其中有核红细胞是最佳侯选细胞。,但在母体外周血细胞中胎儿细胞仅占1/10,5,-1/10,6,，如何从中有效识别和富集胎儿细胞是一个尚待解决的问题。,植入前诊断,是利用微操作技术和DNA扩增技术对胚泡植入前进行检测。,植入前(着床前)遗传诊断适用于体外受精试管婴儿,体外受精和胚胎移植,（in-vitro fertilization embryo transfer,IVF-ET）,1978年世界第一例试管婴儿诞生。,人类体外受精-胚胎移植方法的建立。,胚胎移植前遗传病诊断preimplantation genetic diagnosis,PGD,PGD是在体外受精技术、分子生物学和显微操作的基础上，对受精三天后的胚胎在种植前，检查其正常后再移植到子宫的一项新技术。,一般在卵裂期，当胚胎发育到6-8个细胞阶段，抽取1-2个细胞，进行遗传疾病诊断。根据遗传诊断结果，仅将正常胚胎移植至子宫,在受精胚胎着床前进行。,优点：即可避免分娩患儿，又不必行流产术,PGD的应用：,该技术由英国Handyside医生小组首创，于1990年第1例妊娠成功。目前PGD已成功应用于以下疾病：镰形红细胞贫血、血友病、囊性纤维增生症、地中海贫血等。,