药物代谢动力学宣教课件.ppt

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reaction),药物代谢部位及代谢酶,(enzyme systems),A,bsorption:,the movement of a drug from,its site of administration,into the,blood stream,.,D,istribution:,the process by which a drug reaches the,organs and tissues,of the body.,M,etabolism:,the,biotransformation,of the drug in the body.,E,xcretion:,the,removement,of a drug and its metabolites from the body.,-Pharmacokinetics,排泄,(E),代谢,(M),分布,(D),吸收,(A),药物代谢动力学,第一节 药物代谢动力学,t,C,内,容,提,要,药物代谢动力学,(,Pharmacokinetics,),药物的体内转运,(Drugs ADME),药物的一相代谢,(phase I reaction),药物的二相代谢,(phase II reaction),药物代谢部位及代谢酶,(enzyme systems),药物的体内转运,-Drugs ADME,吸收,(A),分布,(D),代谢,(M),排泄,(E),第二节 药物的体内转运,副作用,药物蓄积,有效性,毒性,A-,药物的吸收,-Absorption,口腔,胃,肠,直肠,血液循环,肝脏,首过消除,消化道,药物吸收是指药物从,给药部位,进入,血液循环,的过程。,除了,动脉,和,静脉,给药物外，其它给药途径均存在吸收过程。,A-,药物的吸收,-Absorption,第二节 药物的体内转运,影响药物吸收的因素：,药物制剂因素,主要包括药物理化性质（如粒径大小、溶解度和药物的晶型等）、处方中赋型剂的性质与种类、制备工艺、药物的剂型以及处方中相关药物的性质等。,生理病理因素,主要包括病人的生理特点如胃肠,pH,、胃肠活动性、肝功能及肝肠血流灌注情况、胃肠结构和肠道菌丛状况、年龄、性别、遗传因素及病人饮食特点等。,A-,药物的吸收,-,影响因素,第二节 药物的体内转运,A-,药物的吸收,-,吸收部位,药物在胃肠道中吸收,小肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,糖、氨基酸和脂肪,及大部分药物,胆盐和维生素,B12,水份和盐类,药物的主要吸收部位,第二节 药物的体内转运,其他药物吸收部位及相关剂型：,1.,口腔,(Buccal),粘膜,贴膜剂、贴片剂,2.,直肠,(Rectal,),粘膜,栓剂,3.,透皮肤,(Transdermal,),软膏、贴皮剂,4.,肺部,气雾剂,5.,眼部,滴眼液,6.,鼻腔粘膜,喷雾剂、滴鼻剂,7.,肌肉,(Intramuscular),注射剂,8.,皮下部位,(Subcutaneous),注射剂,A-,药物的吸收,-,吸收部位,第二节 药物的体内转运,下列给药途径中，一般说来，吸收最快的是,(),，吸收最慢的是,(),：,A.,吸入给药,B.,肌肉注射,C.,皮下注射,D.,口服给药,E.,皮肤给药,F.,直肠给药,想一想,第二节 药物的体内转运,A,E,静脉注射,腹腔注射,吸入,舌下,直肠,肌肉注射,皮下注射,口服,皮肤,D-,药物的分布,-,Distribution,药物,血液循环,脂肪,骨骼,毛发等血流量少的组织,分布,再分布,D-,药物的分布,-,Distribution,第二节 药物的体内转运,硫喷妥,先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应很快消失。,分布,1,、分布,（,distribution,）,2,、影响药物分布的因素,（,4,）与血浆蛋白的结合率,暂时失活,分子变大,可逆性,（,5,）体内屏障,血脑屏障,胎盘屏障,（,2,）与组织的亲和力,（,1,）体液的,pH,值及药物的理化性质,（,3,）局部器官的血流量,D-,药物的分布,第二节 药物的体内转运,药物进入血液后，通常,与血浆中蛋白质结合。,只有,游离的药物,才能透过生物膜进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄，因此,结合型药物,起着类似的,药库作用,。,药物进入到相应组织后也会与,组织中蛋白结合,，也起到,药库作用,。,游离态,结合态,血浆蛋白,（生物大分子）,药物分子,（易透过血管）,（不能透过血管）,D-,药物的分布,-,Distribution,“,储药库,”,第二节 药物的体内转运,药物进入血浆后一部分与血浆蛋白结合，称之为,结合型药物,，而未结合的药物称之为,游离药物,。通常结合型与游离型处于动态平衡状态。药物与血浆蛋白结合符合质量作用定律，即：,在实际工作中通常用,血浆蛋白结合率,来反映药物与血浆蛋白亲和力的大小，即：,D-,药物的分布,-,血浆蛋白结合率,D:,为游离药物浓度,P:,血浆蛋白浓度,PD:,结合型药物浓度,k1,和,k2:,表示结合常数和解离常数,K:,平衡时的亲和力常数,第二节 药物的体内转运,脑屏障的生理基础：,-,神经胶质细胞,-,脂质屏障,-,无膜孔的毛细血管壁,脑屏障的种类：,-,血液,-,脑组织屏障,-,血液,-,脑脊液屏障,-,脑脊液,-,脑组织屏障,功能：,保护中枢神经系统的化学环境稳定,脂溶性药物,水溶性及亲水性药物,D-,药物的分布,-,血脑屏障,(BBB),第二节 药物的体内转运,D-,药物的分布,-,胎盘屏障,(PB),-,胎盘屏障,(placenta barrier),是,胎盘绒毛,与,子宫血窦,间的屏障。,-,由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些。,第二节 药物的体内转运,药物与血浆蛋白结合：,A.,是疏松和可逆的,B.,蛋白结合率高的药物在体内消除较快,C.,有饱和和置换现象,D.,结合后不能通过毛细血管壁,E.,结合型的药物及游离型的药物均具有药理活性,想一想,第二节 药物的体内转运,M-,药物的代谢,-Metabolism,药物进入机体后主要以两种方式消除：,药物,不经任何代谢,而直接以,原形,随粪便和尿液排出体外；,部分药物在体内,经代谢,后，再以,原形和代谢物,的形式随粪便和尿液排出体外。,药物代谢反应的两个阶段：,相反应,引入官能团，大多脂溶性药物经,氧化，还原，水解,生成极性基团。,相反应,结合反应，化合物的极性基团或由一相反应生成极性基团,与内源物质结合,。,M-,药物的代谢,-Metabolism,第二节 药物的体内转运,代 谢,I,相,II,相,药物,结合,药物,无活性,活性,或,结合,结合,药物,亲脂,亲水,排泄,M-,药物的代谢,-Metabolism,第二节 药物的体内转运,E-,药物的排泄,-Excretion,E-,药物的排泄,-Excretion,主动分泌,(Active Secretion),被动重吸收,(Passive reabsorption),滤过,(Filtration),一、肾排泄,（,renal excretion,）,1,肾小球滤过,2,肾小管的主动分泌,3,肾小管的重吸收,二、胆汁排泄,（,biliary excretion,）,三、粪排泄,(fecal excretion),四、其它途径,乳汁、唾液和泪液、皮肤和毛发,第二节 药物的体内转运,-,肾小球滤过,-,肾小管分沘,-,肾小管主动再吸收,-,肾小管被动再吸收,-,尿中排泻,肾小管 上皮细胞,肾小管上皮细胞,肾小管管腔,血 液,血 液,E-,药物的排泄,-,肾排泄,（,renal excretion,）,肾排泄率,滤过率分泌率重吸收率,Feces excretion,Liver,Gut,Portal vein,Bile duct,E-,药物的排泄,-,胆汁排泄,(biliary excretion),肝肠循环,(,hepato-enteral circulation,),第二节 药物的体内转运,弱酸性药物阿司匹林过量中毒，为了加速其排泄，应采取的措施是：,A.,碱化尿液，使解离度增大，增加肾小管再吸收,B.,碱化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收,C.,碱化尿液，使解离度增加，减少肾小管再吸收,D.,酸化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收,想一想,第二节 药物的体内转运,思考,是否所有药物均具有,A,、,D,、,M,、,E,四大过程？,第二节 药物的体内转运,内,容,提,要,药物代谢动力学,(,Pharmacokinetics,),药物的体内转运,(Drugs ADME),药物的一相代谢,(phase I reaction),药物的二相代谢,(phase II reaction),药物代谢部位及代谢酶,(enzyme systems),药物的,I,相代谢,-phase I reaction,第三节 药物的,I,相代谢,生物转化反应的类型有多种，其中氧化、还原、水解反应，称为,I,相反应。,结合反应称为,II,相反应。,一般来说，药物先进行,I,相反应进行转化，如果极性依然较弱，则启动,II,相反应，但有些药物可直接进行第,II,相反应。,肝细胞,微粒体、线粒体和胞液,中含有参与生物转化作用的不同氧化酶系，如,单加氧酶系、胺氧化酶系和脱氢酶系。,微粒体,并不是活细胞中的亚细胞结构（细胞器），而是组织细胞在实验室破碎分离得到的一种,囊状膜结构，,它是由,细胞内质网的碎片形成,的，因此，微粒体相当于细胞内的内质网部分。,药物的,I,相代谢,-phase I reaction,第三节 药物的,I,相代谢,1),单加氧酶系,:,存在于,微粒体,中，能催化烷烃、烯烃、芳烃和类固醇等多种物质进行氧化。,该酶系催化反应的一个特点是能直接激活氧分子，使其中的一个氧原子加到作用物上，而另一个氧原子被,NADPH,还原成水分子。,R,H+O2+NADPH+H,+,R,-OH+NADP,+,+H2O,由于一个氧分子发挥了两种功能，故将单加氧酶系又叫做,混合功能氧化酶,。又因底物的氧化产物是羟化物，所以该酶又称为,羟化酶,。,药物的,I,相代谢,-phase I reaction,第三节 药物的,I,相代谢,2),胺氧化酶系,:,此酶系存在于肝细胞线粒体中，可催化,胺类药物,的氧化脱胺，生成相应,醛类,。反应通式如下：,R,-CH,2,-NH,2,+O,2,+H,2,O,R,-CHO+NH,3,+H,2,O,2,2H,2,O,2,2H,2,O+O,2,药物的,I,相代谢,-phase I reaction,第三节 药物的,I,相代谢,3),醇脱氢酶系和醛脱氢酶系：,分布于肝细胞微粒体和胞液中的,醇脱氢酶（,ADH,）,和,醛脱氢酶（,ALDH,）,，均以,NAD,+,为辅酶，可催化醇类氧化成醛，醛类氧化成酸。,相反应类型：,药物的,I,相代谢,-phase I reaction,（一）氧化反应,a.,微粒体酶系催化的反应：,C,原子氧化,杂原子氧化,b.,非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。,（二）还原反应,（三）水解反应,（四）水合反应,第三节 药物的,I,相代谢,芳香化合物的羟化反应,:,利多卡因,药物的,I,相代谢,-,氧化反应,I,相代谢反应类型,：,1.,脂肪族化合物的羟化反应,2.,硫代磷酸酯氧化反应,3.,氧化脱氨基反应,4.S-,氧化反应,5.N-,氧化反应,6.,脱烷基反应,7.,脱卤素反应,8.,芳香化合物的羟化反应,9.,环氧化反应,a.,微粒体酶系催化的反应,第三节 药物的,I,相代谢,戊巴比妥,脂肪族化合物的羟化反应,:,I,相代谢反应类型,：,1.,脂肪族化合物的羟化反应,2.,硫代磷酸酯氧化反应,3.,氧化脱氨基反应,4.S-,氧化反应,5.N-,氧化反应,6.,脱烷基反应,7.,脱卤素反应,8.,芳香化合物的羟化反应,9.,环氧化反应,药物的,I,相代谢,-,氧化反应,第三节 药物的,I,相代谢,苯并芘,4,5-,环氧化合物,环氧化反应,:,I,相代谢反应类型,：,1.,脂肪族化合物的羟化反应,2.,硫代磷酸酯氧化反应,3.,氧化脱氨基反应,4.S-,氧化反应,5.N-,氧化反应,6.,脱烷基反应,7.,脱卤素反应,8.,芳香化合物的羟化反应,9.,环氧化反应,药物的,I,相代谢,-,氧化反应,第三节 药物的,I,相代谢,地西泮,脱烷基反应：,药物的,I,相代谢,-,氧化反应,第三节 药物的,I,相代谢,I,相代谢反应类型,：,1.,脂肪族化合物的羟化反应,2.,硫代磷酸酯氧化反应,3.,氧化脱氨基反应,4.S-,氧化反应,5.N-,氧化反应,6.,脱烷基反应,7.,脱卤素反应,8.,芳香化合物的羟化反应,9.,环氧化反应,苯丙胺,氧化脱氨基反应：,I,相代谢反应类型,：,1.,脂肪族化合物的羟化反应,2.,硫代磷酸酯氧化反应,3.,氧化脱氨基反应,4.S-,氧化反应,5.N-,氧化反应,6.,脱烷基反应,7.,脱卤素反应,8.,芳香化合物的羟化反应,9.,环氧化反应,药物的,I,相代谢,-,氧化反应,第三节 药物的,I,相代谢,3-,甲基吡啶,N-,氧化反应：,I,相代谢反应类型,：,1.,脂肪族化合物的羟化反应,2.,硫代磷酸酯氧化反应,3.,氧化脱氨基反应,4.S-,氧化反应,5.N-,氧化反应,6.,脱烷基反应,7.,脱卤素反应,8.,芳香化合物的羟化反应,9.,环氧化反应,药物的,I,相代谢,-,氧化反应,第三节 药物的,I,相代谢,氯丙嗪,S-,氧化反应：,I,相代谢反应类型,：,1.,脂肪族化合物的羟化反应,2.,硫代磷酸酯氧化反应,3.,氧化脱氨基反应,4.S-,氧化反应,5.,N-,氧化反应,6.,脱烷基反应,7.,脱卤素反应,8.,芳香化合物的羟化反应,9.,环氧化反应,药物的,I,相代谢,-,氧化反应,第三节 药物的,I,相代谢,对硫磷,硫代磷酸酯氧化反应：,I,相代谢反应类型,：,1.,脂肪族化合物的羟化反应,2.,硫代磷酸酯氧化反应,3.,氧化脱氨基反应,4.,S-,氧化反应,5.,N-,氧化反应,6.,脱烷基反应,7.,脱卤素反应,8.,芳香化合物的羟化反应,9.,环氧化反应,药物的,I,相代谢,-,氧化反应,第三节 药物的,I,相代谢,氟烷,脱卤素反应：,I,相代谢反应类型,：,1.,脂肪族化合物的羟化反应,2.,硫代磷酸酯氧化反应,3.,氧化脱氨基反应,4.,S-,氧化反应,5.,N-,氧化反应,6.,脱烷基反应,7.,脱卤素反应,8.,芳香化合物的羟化反应,9.,环氧化反应,药物的,I,相代谢,-,氧化反应,第三节 药物的,I,相代谢,相反应类型：,药物的,I,相代谢,-phase I reaction,（一）氧化反应,a.,微粒体酶系催化的反应：,C,原子氧化,杂原子氧化,b.,非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。,（二）还原反应,（三）水解反应,（四）水合反应,第三节 药物的,I,相代谢,药物的,I,相代谢,-,还原反应,第三节 药物的,I,相代谢,肝细胞微粒体内存在的,还原酶,，主要有,硝基还原酶,和,偶氮还原酶,，能使硝基化合物和偶氮化合物还原生成胺类。,还原反应所需的,氢由,NADH,或,NADPH,提供,。,氯霉素,可被微粒体酶,还原的化合物：,含 氮 化 合 物,硝 基 化 合 物,环 氧 化 物,杂 环 化 合 物,卤 化 物,微粒体酶催化的还原反应：,水合氯醛,非微粒体酶催化的还原反应：,药物的,I,相代谢,-,还原反应,第三节 药物的,I,相代谢,相反应类型：,药物的,I,相代谢,-phase I reaction,（一）氧化反应,a.,微粒体酶系催化的反应：,C,原子氧化,杂原子氧化,b.,非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。,（二）还原反应,（三）水解反应,（四）水合反应,第三节 药物的,I,相代谢,药物的,I,相代谢,-,水解反应,第三节 药物的,I,相代谢,肝细胞,微粒体和胞液,中含有多种水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，可分别催化酯类、酰胺类、肼类或氨基甲酸类化合物的水解。,酯的水解：,普鲁卡因胺,酰胺的水解：,单乙氨乙酰二甲苯胺,药物的,I,相代谢,-,水解反应,第三节 药物的,I,相代谢,肼类和氨基甲酸类的水解：,异烟肼,药物的,I,相代谢,-,水解反应,第三节 药物的,I,相代谢,相反应类型：,药物的,I,相代谢,-phase I reaction,（一）氧化反应,a.,微粒体酶系催化的反应：,C,原子氧化,杂原子氧化,b.,非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。,（二）还原反应,（三）水解反应,（四）水合反应,第三节 药物的,I,相代谢,苯并芘,4,5-,环氧化合物,药物的,I,相代谢,-,水合反应,第三节 药物的,I,相代谢,-,特殊的水解反应,-,环氧化合物容易发生,-,形成反式临二醇结构,内,容,提,要,药物代谢动力学,(,Pharmacokinetics,),药物的体内转运,(Drugs ADME),药物的一相代谢,(phase I reaction),药物的二相代谢,(phase II reaction),药物代谢部位及代谢酶,(enzyme systems),II,相反应生理意义：,经过,相反应,毒物可能带有一些,极性基团,如羟基、羧基等；,II,相反应是在此基础上再引入一个,强酸基团,如葡萄糖醛酸、硫酸等。,使有毒化学物某些,功能基团失活,;,使化合物,水溶性增加,很快由肾脏排出,结合反应是一种解毒反应。,药物的,II,相代谢,-phase II reaction,第四节 药物的,II,相代谢,药物的,II,相代谢,-phase II reaction,在人及大多数哺乳动物中常见的结合反应类型,:,第四节 药物的,II,相代谢,其中以,葡萄糖醛酸、硫酸和酰基的结合,反应最为重要，,尤以,葡萄糖醛酸的结合反应,最为普遍！,葡萄糖醛酸基的供体是,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（,UDPGA,）,，是尿苷二磷酸葡萄糖（,UDPG,）在,UDPG,脱氢酶的催化下经两次脱氢生成。,在肝细胞内质网中有,葡萄糖醛酸基转移酶,，能催化,UDPGA,分子中的葡萄糖醛酸基转移到多种含极性基团的化合物分子上（如醇、酚、胺、羧基化合物等），生成,葡萄糖醛酸苷,，使原有活性丧失和使水溶性增加，易从尿和胆汁中排出,。,药物的,II,相代谢,-,葡萄糖醛酸结合反应,药物的,II,相代谢,-,葡萄糖醛酸结合反应,O-,葡醛酸苷化（,O-glucuronadition,）：,N-,葡醛酸苷化（,N-glucuronadition,）：,S-,葡醛酸苷化（,S-glucuronadition,）：,水杨酸,磺胺,双硫仑,第四节 药物的,II,相代谢,药物的,II,相代谢,-,乙酰化反应,第四节 药物的,II,相代谢,肝细胞液中含有,乙酰基转移酶,，可催化芳香胺类物质（苯胺、磺胺、异烟肼等）与乙酰基结合，形成乙酰化物。,乙酰基来自,乙酰辅酶,A,。,药物的,II,相代谢,-,硫酸结合反应,第四节 药物的,II,相代谢,硫酸的供体是,3-,磷酸腺苷,5-,磷酰硫酸,（又称活性硫酸，,PAPS,），是由,含硫氨基酸,经氧化分解产生无机硫酸，然后,硫酸和,ATP,反应生成,PAPS,。,在硫酸转移酶,的催化下，,PAPS,分子中的硫酸基转移到醇、酚、芳香胺类和固醇类物物质上，生成,硫酸酯化合物,，使其生物活性降低或灭活。例如雌酮就是与,PAPS,反应生成雌酮硫酸酯而灭活。,药物的,II,相代谢,-,甲基化反应,第四节 药物的,II,相代谢,少数含有氨基、羟基及巯基的非营养物质可经甲基化而被代谢。甲基结合反应由,甲基转移酶,催化，这些酶存在于肝细胞微粒体及胞液。,S-,腺苷蛋氨酸（,SAM,）,是甲基的供体。,例如,去甲肾上腺素,经甲基化生成肾上腺素的反应：,（,SAM,）,药物的,II,相代谢,-,氨基酸结合反应,羧酸类的氨基酸结合反应：,第四节 药物的,II,相代谢,有些外源性毒物、药物或内源性代谢物的,羧基,被激活成,酰基辅酶,A,后，可与,氨基酸的氨基,结合。,例如苯甲酰甘氨酸的结合反应：,谷胱甘肽,-S-,转移酶,能催化还原型,谷胱甘肽（,GSH,）,与一些卤化有机物、环氧化物等结合，降低此类化合物的毒性，对机体起保护作用。,与,GSH,结合形成的产物，通常在肝内,进一步代谢,，最后生成,硫醚尿酸,，从胆汁和尿液排泄。,药物的,II,相代谢,-,谷胱甘肽,(GSH),结合反应,硫醚尿酸的形成,药物的,II,相代谢,-,谷胱甘肽,(GSH),结合反应,R=,环氧化物,卤代芳香烃,不饱和的脂肪烃,第四节 药物的,II,相代谢,是否所有的,II,相代谢反应均使代谢物的极性增加？促进药物排除体外？,想一想,第二节 药物的体内转运,内,容,提,要,药物代谢动力学,(,Pharmacokinetics,),药物的体内转运,(Drugs ADME),药物的一相代谢,(phase I reaction),药物的二相代谢,(phase II reaction),药物代谢部位及代谢酶,(enzyme systems),人体药物代谢部位示意图,肝脏微粒体酶（氧化、结合）,肝外微粒体酶（氧化、结合）,肝脏非微粒体酶（乙酰化、硫酸化、,GSH,、水解、氧化,/,还原、醇,/,醛脱氢酶）,药物代谢部位及代谢酶,第五节 药物代谢部位及代谢酶,一药物在肝脏的代谢及其代谢酶,肝脏,是药物的主要代谢器官，它富含药物,相代谢和,相代谢所需的各种酶；,肝脏中参与药物代谢的几种重要的,相和,相代谢酶,:,药物代谢部位及代谢酶,-,药物的肝脏代谢,第五节 药物代谢部位及代谢酶,催化药物代谢的酶大部分存在于肝细胞的,微粒体,部分，部分存在于,线粒体和可溶性,部分。,亚细胞器示意图,:,溶酶体,线粒体,核仁,核,内质网,药物代谢部位及代谢酶,-,药物的肝脏代谢,第五节 药物代谢部位及代谢酶,药物代谢部位及代谢酶,-,肝脏中的代谢酶,在肝脏中参与药物代谢的,相和,相代谢酶中以,P450,酶,最为重要，它是一种以,铁卟啉为辅基,的蛋白质；,细胞色素,P450,是最大的药物代谢酶蛋白超家族之一，,P450,意即一种在,450nm,处有最大吸收峰,的细胞色素（,P,是,Pigment,的缩写），主要催化药物的,氧化反应,；,这种氧化酶从还原型辅酶,及细胞色素,b,5,获得两个,H,+,，另外接受两个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个,H,+,结合成水：,R,H+NADPH+O2+2H,+,R,OH+NADP,+,+H2O,反应既需要氧化剂（分子氧）也需要还原剂（,NADPH,），因此被命名为“,混合功能氧化酶,”（,mixed-function oxidases,MFO,）；,由于反应没有相应的还原产物，该酶又称为,单加氧酶,。,第五节 药物代谢部位及代谢酶,P450,酶是一个多功能的酶系,可以催化,60,种以上的代谢反应，它可作为单加氧酶、脱氢酶、还原酶、过氧化酶、酯酶等催化代谢反应,对底物的结构特异性不强,可代谢各种类型化学结构的底物，每一种,P450,酶都有广泛的底物，既能代谢大分子底物，也能代谢小分子的底物,存在明显的种属、性别和年龄的差异,不同种属的,P450,同工酶的组成不同，因此药物在不同种属的动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的,具有多型性,每种哺乳动物至少有,30,种以上的,P450,酶,具有多态性（,polymorphisms,）,同一种属的不同个体间某一,P450,酶的活性存在较大的差异,具有可诱导和可抑制性,药物代谢部位及代谢酶,-,细胞色素,P450,酶,第五节 药物代谢部位及代谢酶,人肝微粒体中参与药物代谢的,P450,酶相对比较简单,主要有,CYP1A,、,CYP2A,、,CYP2C,、,CYP2D,、,CYP2E,和,CYP3A,。,CYP1A2,、,CYP2A6,、,CYP2C9,、,CYP2C19,、,CYP2D6,、,CYP2E1,及,CYP3A4,参与了近,90%,药物的代谢,药物代谢部位及代谢酶,-,细胞色素,P450,酶,第五节 药物代谢部位及代谢酶,二,.,药物的肠代谢,药物在肠中主要形成,结合产物,药物的肠代谢（包括,相代谢和,相代谢）常常导致,首关效应,，使药物的生物利用度降低,肠粘膜药物代谢酶具有,饱和性和可诱导性,药物代谢部位及代谢酶,-,药物的肝外代谢,第五节 药物代谢部位及代谢酶,三,.,药物的肾代谢,药物代谢部位及代谢酶,-,药物的肝外代谢,主要为,II,相代谢酶,第五节 药物代谢部位及代谢酶,四,.,药物的肺代谢,P450,酶、水解酶、结合酶、单胺氧化酶、黄素单加氧酶等、,UGTs,和,STs,五,.,药物的脑代谢,P450,酶、黄素单加氧酶（,FMO,）、,MAO,和酮还原酶；,相代谢酶主要有葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶和甲基转移酶,六,.,药物在其他组织的代谢,血浆、胎盘、皮肤、眼和脾脏,药物代谢部位及代谢酶,-,药物的肝外代谢,第五节 药物代谢部位及代谢酶,问题优化,系统暴露差,生物利用度低,分布,清除,首过消除,吸收,分布容积,肾脏,肝脏,血浆,胃肠道稳定性,物理化学性质,膜通透性,血脑,屏障,血浆蛋,白结合,代谢,胆汁,pKa,溶解度,LogP/D,转运体,CYP450,结合,1A2,2C9,2C19,2D6,3A4,葡萄糖醛酸,氨基酸,细胞间,细胞内,区域专一性,不稳定性,亲和力,诱导,抑制,硫酸,?,?,Thank You!,