医学肾上腺素能药物专业资料.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肾上腺素能药物专业资料,肾上腺素,Epinephrine,去甲肾上腺素,Norepinephrine,属儿茶酚胺类,Catecholamines,邻苯二酚:儿茶酚,Catechol,肾上腺素:,R=CH,3,去甲肾上腺素:,R=H,肾上腺素,Epinephrine,希腊文,epi-,on+,nephros-,kidney Adrenaline,拉丁文,ad-,near+,ren-,kidney,Nor,:,去甲基,INN,的规定的名称为,Epinephrine,肾上腺素能药物,是对自主神经系统施加药理作用的物质之一,自主神经系统:,包括神经和神经节，对心脏、血管、腺体、呼吸系统、内脏器官和运动肌提供神经支配。,20世纪初发现,肾上腺素,的活性;,1940年代，认识到,去甲肾上腺素,是交感神经系统,末稍,真正的,神经递质,。,第一节 去甲肾上腺素的生物合成、,代谢和作用机理,Biosynthesis，Metabolism，and,Action Mechanism of,Norepinephrine,一.生物合成与代谢,去甲肾上腺素,是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质，,末梢内的含量约为细胞体内的3300倍,。,去甲肾上腺素,与肾上腺素能,或,受体可逆结合,，激发生化级联反应，产生效应器细胞的生理效应。,去甲肾上腺素的生物合成与代谢(1),酪氨酸 多巴 多巴胺,去甲肾上腺素的生物合成与代谢（2）,MAO(Monoamine oxidase),单胺氧化酶;,COMT(Catechol-O-methyltransferase),儿茶酚-,O-,甲基转移酶;,AR,醛还原酶;,AD,醛氧化酶,二.受体的结构与分类,1948年,Ahlquist,将肾上腺素能受体分为,-,受体和,-,受体,;,-,受体分为,1,和,2,亚型,；,-,受体分为,1,和,2,亚型,人的,2,受体:,膜内:7个,亲脂性,氨基酸残基区段;,膜内外表面:,亲水性,氨基酸残基,第二节 肾上腺素能激动剂,Adrenergic Agonists,一作用于,-,受体,或,-、-,受体,的激动剂,(一),-,受体,的激动剂,重酒石酸去甲肾上腺素（,Norepinephrine Bitartrate）,R-(-)-4-(2-,氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚,R,R-2,3-,二羟基丁二酸盐一水合物,R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol R,R-2,3-dihydroxy-butanedionate(1:1)salt monohydrate,重酒石酸去甲肾上腺素（,Norepinephrine Bitartrate）,激动,受体,对受体的作用很弱;,具很强的血管收缩作用;,升压,治疗休克,本品(左旋体)的药效比右旋体大27倍;,120加热3分钟或在8090与浓硫酸共热2小时，均发生,消旋化,;,本品遇光或空气易被,氧化变质,，应避光保存及避免与空气接触;,本品在,pH6.5,的缓冲液中,加碘,液，氧化,生成去甲肾上腺素红,，用硫代硫酸钠使碘色消退，,溶液显红色,。,(二),-、-,受体激动剂,1肾上腺素,Epinephrine,R-4-(,甲胺基)-1-羟基乙基-1,2苯二酚,肾上腺素虽然也没有口服活性，,但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多,-,激动剂,，收缩血管，升高血压，,用于抢救过敏性休克；,1,-,激动剂,，兴奋心肌，,治疗心脏骤停;,2,-激动剂,，支气管舒张，,缓解哮喘,2麻黄碱,Ephedrine,是从几种,麻黄属植物,分离出来的,天然产物;,1887年从中国草药麻黄中分离并,结晶出纯的麻黄碱，,临床应用,早于,去甲肾上腺素和肾上腺素,(-)麻黄碱*(-)伪 (+)麻黄碱 (+)伪 (1,R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S),化学结构：1.与肾上腺素相比，,增加,CH,3,，,没有3,4-二羟基,2.有2个手性,C，4,个异构体,(-)麻黄碱*(-)伪 (+)麻黄碱 (+)伪 (1,R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S),药理活性:1.手性,1,R,有活性，1,R,2S,活性较高;,2.没有3,4-二羟基,口服,但活性低,用途与肾上腺素相似：支气管舒张；血管升压；心脏兴奋剂；鼻充血治疗药,(一作用于,-,受体或,-、-,受体的激动剂),二.中枢,2,-,受体激动剂,1.,可乐定（,Clonidine）,它兴奋中枢突触后的,2,-,受体，使血管舒张，血压下降，,产生降压作用,可乐定的,p,K,a,为8.05，在生理,pH,时约82%解离。,正电荷被3个氮所共有,，由于2个邻位氯的位阻影响，,两个环被迫处于非共平面状态。,2.甲基多巴（,Methyldopa）,3-羟基-,-,甲基-,L-,酪氨酸；(,l-),脱羧 羟化,生物前体药物（,Bioprecusor），,它必须经代谢得,-,甲基去甲肾上腺素,；,后者作用于中枢神经系统，产生,2,-,受体激动活性,三.,1,-,受体激动剂,多巴酚丁胺,Dobutamine,多巴胺的衍生物;,强心药;,优于异丙肾上腺素,安全,四,2,-,受体激动剂,1.,硫酸沙丁胺醇,Salbutamol Hemisulfate,1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐,1-(4-,hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylamino)ethanol sulfate,硫酸沙丁胺醇,Salbutamol Hemisulfate,不易被,硫酸酯酶,和,儿茶酚-,O-,甲基转移酶,破坏，故口服有效，作用持续时间较长;,支气管平滑肌的,2,-激动剂;,防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和支气管痉挛,2奥西那林（,Orciprenaline）,34-二羟基化合物口服活性很低,因为,它们迅速被,COMT,代谢;,3,5,-二羟基化合物,能抵御,COMT,的代谢,有,2,受体的选择性;,口服的支气管扩张剂,3.比托特罗,Bitolterol,叔丁肾上腺素的前药,2,治疗哮喘,酚羟基转变为,4-甲基苯甲酸酯,口服;,它增加了脂溶性，作用持续时间延长为,8hr，,是原药的2倍,五.构效关系,(一),苯乙醇胺的基本结构,1.,R,1,:-H,受体,-,CH,3,受体,-,CH(CH,3,),2，,-,C(CH,3,),3,受体,2.,R,2,:,-H，-CH,3,（,手性碳,如,麻黄缄,）,3.,R,3,:a.,3,4-,二羟基,是基本结构,易被氧化；,b.,无羟基,活性低,较稳定；,c.,3-CH,2,OH,4-OH;3,5-,二羟基(口服),d.,酯化,前药,(二)作用受体与活性,去甲肾上腺素 升压,休克,/,肾上腺素 同上;兴奋心脏;,舒张支气管,2,可乐定;甲基多巴 降压,1,多巴酚丁胺 强心药,2,沙丁胺醇 舒张支气管,哮喘,(三)稳定性,1.自动氧化性,酚类药物，特别是多元酚类药物都有,较强的还原性,；,具,儿茶酚胺类结构,的肾上腺素能激动,剂有两个邻位酚羟基，,苯环上电子密,度高，极易自动氧化而呈色,酚类药物的还原性,因介质的不同而不同,:,在碱性介质中，苯氧负离子使自动,氧化加快；,在酸性介质中，还原性减弱,去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺,素易生成,红色色素,，并可进一步聚合成,棕色多聚物,。,2.,-碳原子的消旋化,去甲肾上腺素、,肾上腺素,的水溶液因发生消旋化而降低药效；,加热或酸性（,pH4）,条件下，消旋速度更快,第三节 肾上腺素能拮抗剂,Adrenergic Antagonists,一.与,-,受体相关的药物,(一)选择性,1,-拮抗剂,1960年代后期,选择性,1,-拮抗剂,抗高血压药；,它能选择性地阻断突触后膜,1,-受体，,松弛血管平滑肌,哌唑嗪,Prazosin,第一个,1,-受体拮抗剂,降压药,母核为,喹唑啉;,4氨基，6,7二甲氧基;,2-位与1-,哌嗪,的氮相连联；,4-哌嗪,的氮与羰基、,呋喃,的2-位相连,类似物:,哌唑嗪,;特拉,唑嗪,;曲马,唑嗪,;美他,唑嗪,;多沙,唑嗪,这个,R,基团,的不同，使它们的,药动学性质,有很大的差异,(二)影响储囊的药物,利舍平(,Reserpine),抗高血压药,利舍平,使囊胞中神经递质,去甲肾上腺素,极度减少，肾上腺素能传递被抑制，导致血管扩张,二,-,拮抗剂,(一),-,拮抗剂的发展,1950年代，将异丙肾上腺素中2个-,OH,用2个-,Cl,取代，得二氯特诺（,DCI）；,这是一个,-,拮抗剂,丙萘洛尔,Pronethalol,用,碳桥替代,DCI,中,3,4,二氯,得丙萘洛尔,，1962,年曾作为临床候选药物，因动物试验,发现致癌,，1963年即被撤消,（二）第一个临床成功的,-,拮抗剂,普萘洛尔,Propranolol,芳环和侧链之间插入,氧亚甲基（,OCH,2,）,，,将侧链从萘环的,位移至,位,普萘洛尔:用于治疗各种心血管疾病,最初用于,心绞痛,;,后来又作为,抗心律失常药,，,在临床实践中，发现具,抗高血压,活性。,氧亚甲基（-,OCH,2,-,）,的重要性,在芳环和侧链之间插入,氧亚甲基,（-,OCH,2,-,）,，,带来较高的,-,拮抗活性,;,从而导致了一系列,-,拮抗剂的发展,（三）4-取代的,-,拮抗剂,普拉洛尔,Practolol,选择性抑制,心脏的兴奋；,这个发现导致新的认识：即,-,拮抗剂并不都是一样的,通用规则：,4-取代药物是选择性,-,拮抗剂,一般,-,拮抗剂(,Genaral,-antagonists),有,2,-,受体拮抗活性，引起哮喘等副,作用；,选择性,-,拮抗剂(,Selective,-antagonists),对心脏的,1,受体有高选择性,（四）-,拮抗剂的结构特征 与选择性,R=,取代芳基,R=-CH(CH,3,),2,;,4-,取代:有选择性,-C(CH,3,),3,2,3-,取代:无选择性,普萘洛尔,Propranolol,R=2,3-,取代的苯基;,R=-CH(CH,3,),2,;,无选择性,比索洛尔,Bisoprolol,R=4-,取代的基团;,特异性最高,的,1,-受体阻断剂之一;,为,强效、长效,1,-受体阻断剂，普萘洛尔的4倍；,(五)药物的亲脂性影响,亲脂性强,的药物在,肝脏清除,；,亲水性强,的药物在,肾脏清除,;,这对肝或肾病患者用药的选择,有一定的意义,-,拮抗剂亲脂性对清除的影响,药物,分配系数,(正辛醇/水),主要,清除部位,普萘洛尔,美托洛尔,吲哚洛尔,阿替洛尔,纳多洛尔,20.40,0.98,0.82,0.008,0.006,肝脏,肝脏,肝脏和肾脏,肾脏,肾脏,（六,）,构效关系,1.,-,拮抗剂的基本结构,取代的芳基;,氧亚甲基;,异丙肾上腺素,侧链(,N,-,烷基,略有差别）,2.侧链的,SAR,侧链的,羟基,和,胺基,：是与受体结合的重要基团；,胺基上取代基与,-受,体结合，以,异丙基,或,叔丁基,效果较好,3.氧亚甲基的,SAR:,提高活性,芳氧丙醇胺类,与,苯乙醇胺类,的构象比较表明：其,芳环、羟基,和,胺基,完全重叠，符合与,-,受体结合的空间要求,4.取代芳基的,SAR,苯环,4-位取代,：对,1,-受体具较好的选择性，称为,选择性,-拮抗剂,；,苯环,2,3-位取代,：对,-,受体无选择性，称为,一般,-,拮抗剂,5.分子脂溶性的影响,亲脂性药物,主要在,肝脏清除,;,亲水性药物,主要经,肾脏清除,;,因此在临床应用时，需考虑特定患者的耐受性,(七)盐酸普萘洛尔,Propranolol Hydrochloride,1-异丙胺基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐,1-,Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol hydrochloride,又名:心得安;萘心安,本品为外消旋体：,左旋体的阻断作用,强,，右旋体弱；,本品在,稀酸中易分解,，碱性时较稳定，,遇光易变质；,本品溶液与,硅钨酸试液反应,生成淡红,色沉淀；,高亲脂性：,本品口服吸收率大于,90%，主要在肝脏代谢；,治疗：,心绞痛，心律失常，高血压,2,3-取代：,可引起支气管痉挛及哮喘,盐酸普萘洛尔的合成（1）,盐酸普萘洛尔的合成（2）,