从人种差异探索亚洲人群ASCVD他汀治疗培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,审批号：,398.714,022,，,有效日期：,2016,年,4,月,15,日,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,声 明,This set of slides are only used for scientific communication rather than recommendation for prescription,此幻灯片旨在与大家进行学术交流，并不作为临床处方的推荐,Rosuvastatin in China is indicated for the treatment of hypercholesterolaemia,(details please find in Rosuvastatin PI),瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症,(,详细内容请参见瑞舒伐他汀说明书）,The recommended starting dose is 5 mg or 10mg,瑞舒伐他汀目前在中国的推荐起始剂量为,5,或,10mg,40 mg presentation is not registered in China,瑞舒伐他汀,40mg,目前未在中国注册,Rosuvastatin has not registered regress atherosclerosis in China,瑞舒伐他汀在中国目前未获得逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症,Rosuvastatin has not registered the indication of reduce patients CV risk in China,瑞舒伐他汀在中国目前未获得预防心血管事件的适应症,瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料,【,适应症,】,本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的,原发性高胆固醇血症（,IIa,型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）,混合型血脂异常症（,IIb,型）,本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症，作为饮食控制和其他降脂措施（如,LDL,去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用,【,用法用量,】,口服。本品常用起始剂量为,5mg,，一日一次。对于那些需要更强效降低,LDL-C,的患者可以考虑,10mg,一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗,4,周后调整剂量至高一级剂量水平。本品最大剂量为,20mg,。不受时间和进食限制。,(,剂量应个体化,其它用法用量请详见说明书,),【,不良反应,】,本品所见的不良反应通常是轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛等,(,其它不良反应请详见说明书,),【,禁忌,】,对本品任何成分过敏者,活动性肝病患者,包括原因不明的血清转氨酶升高和任何血清转氨酶升高超过,3,倍的正常值上限,(ULN),的患者,严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率,5ULN,），应在,5,7,天内再进行检测确认。若重复检测确认患者,CK,基础值,5ULN,，则不可以开始治疗。,(,其它注意事项请详见说明书,),内容,内容,ALPACS,研究,:,亚洲人群围手术期他汀运用,在中国和韩国进行的,ALPACS,研究，与欧美人群,AMYDA-ACS,研究设计完全相同,主要目的,：比较,PCI,术前阿托伐他汀强化治疗对非,ST,段抬高,ACS,亚洲人群,患者的影响,亚洲数据,Journal of Cardiology.2014;63:335343,ALPACS,研究设计,PCI,术前,12,小时：,阿托伐他汀,80 mg,PCI,术前,2,小时,:,阿托伐他汀,40 mg,+,常规治疗,（,n=247,）,常规治疗,（,n=252,）,阿托伐他汀,40mg/d,30,天,冠脉造影,PCI,亚洲,NSTE-ACS,患者,未使用过他汀,(n=499),主要终点,:,PCI,术后,30,天,MACE,主要终点：,PCI,术后,30,天内,MACE,（死亡、心梗、靶血管重建）发生率,次要终点：,PCI,术后,8h,、,24h,的,MACE,发生率；,PCI,术后,8h,、,24h,及,30,天时心肌损伤标记物升高的患者比例；,PCI,术后,8h,、,24h,及,30,天时的,CRP,变化；安全性及耐受性,亚洲数据,Journal of Cardiology.2014;63:335343,ALPACS,研究主要终点：,PCI,术后,30,天内,MACE,发生率,主要终点：,与对照组相比，阿托伐他汀组患者,PCI,术后,30,天内的,MACE,（死亡、心梗、靶血管重建）发生率,无显著统计学差异,。,ALPACS,表明：,在,亚裔人群,中,阿托伐他汀强化,治疗较对照组,未能,带来,30,天内心血管获益,不同于欧美,AMYDA-ACS,结果,14.7%,15.7,%,P=0.8,95%CI:0.51-1.68,1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,0,0.5,1,5,10,20,30,40,阿托伐他汀,常规治疗,PCI,术后时间,(,天,),生存百分比,亚洲数据,Journal of Cardiology.2014;63:335343,ALPACS,研究结果,Journal of Cardiology.2014;63:335343,ALPACS,研究提示：在韩国和中国的,NSTE-ACS,患者中，,PCI,术前早期大剂量阿托伐他汀的运用和对照组相比，未能使这些患者获益。,欧洲和亚洲,NSTE-ACS,患者,PCI,围手术期：,研究设计相似，结果却截然不同,研究,受试患者,他汀用药方案,主要终点,治疗组,对照组,AMYDA-ACS,研究,西方人群,（,NSTE-ACS,患者）,PCI,术前,12,小时：,阿托伐他汀,80 mg,+,PCI,术前,2,小时,:,阿托伐他汀,40 mg,+,PCI,术后,阿托伐他汀,40 mg,PCI,术后,阿托伐他汀,40 mg,PCI,术前阿托伐他汀强化治疗,显著减少,30,天,MACE,发生率,ALP-ACS,研究,亚洲人群,（,NSTE-ACS,患者）,和,AMYDA-ACS,研究,用药方案相同,和,AMYDA-ACS,研究,用药方案相同,与对照组相比，,PCI,术前阿托伐他汀强化治疗组术后,30,天内的,MACE,（死亡、心梗、靶血管重建）发生率,无显著统计学差异,Journal of Cardiology.2014;63:335343,阳性,阴性,Patti G,Pasceri V,Journal of the American College of Cardiology,2007,49(12):1272-1278.,引发思考,在他汀治疗中，需要重视人种差异的影响。,什么是最适合亚洲人群,ASCVD,患者的他汀？,内容,内容,INTERHEART,研究显示：亚洲人群基线,LDL-C,水平较低,Karthikeyan G,et al.J Am Coll Cardiol 2009;53:24453,内容,亚洲人群粥样斑块的斑块特征：,LRNC,较大,1998-2003,年，,40,例（中国及美国高加索人种各,20,例）经颈动脉超声证实,50%,狭窄的症状性,TIA,或卒中患者分别再经,MRI,检查以区分,LRNC,的异同,Chinese,Caucasian,P-value,LRNC,mm,2,13.6,7.8,0.002,CCA LRNC,mm,2,15.4,9.2,0.006,ICA LRNC,mm,2,11.2,6.2,0.002,%LRNC,%,25.2,17.7,0.002,Saam T,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:611-616,LRNC:,富含脂质坏死核心,CCA:,颈总动脉,ICA:,颈内动脉,LRNC%,和斑块表面破裂强相关,AJNR Am J Neuroradiol 31:48793,研究简介：,85,例,无症状性颈动脉狭窄,50-79%,患者,，,MRI,检测颈动脉斑块，随访,3,年观察斑块特点与斑块破裂的关系。,MRI,检测斑块成分,LRNC,是斑块破裂的强预测因子,斑块内出血,(IPH),纤维帽破裂,(FCR),最大,LRNC,百分比增加,10%,IPH,的比值比,OR,：,3.3,P,0.001,最大,LRNC,百分比增加,10%,FCR,的比值比,OR,：,2.5,P,8.90 mm3,FFV-,纤维脂肪体积,Underhill HR,et al.,AJNR Am J Neuroradiol.2010 Jun;31(6):1068-75.,T.Saam,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:611-616,Kim.et al.Korean Circ J.2013;43:377-383,内容,不同人种他汀肝脏副作用比较：,亚洲人群肝脏副反应比率高于欧美人群,中国,欧洲,HPS2-Thrive Collaborative Group,，,European heart journal,2013,34(17):1279-1291.,不同指南他汀肝脏安全性的推荐,www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,2012 FDA,建议取消他汀治疗常规肝酶监测。认为他汀引起的严重肝损是非常罕见的。,2014,他汀类药物安全性专家共识建议考虑到我国的乙肝患者人数众多，目前任建议监测肝功能。,2014,他汀类药物安全性评价专家共识，,中华心血管病杂志,2014,年,11,期,不同人种肌肉安全性比较：,亚洲人群肌肉副反应比率显著高于欧美人群,中国,欧洲,HPS2-Thrive Collaborative Group,，,European heart journal,2013,34(17):1279-1291.,ASCVD,他汀治疗中,存在,的人种差异,Karthikeyan G,et al.J Am Coll Cardiol 2009;53:24453,Saam T,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:611-616,HPS2-Thrive Collaborative Group,，,European heart journal,2013,34(17):1279-1291.,Underhill HR,et al.,AJNR Am J Neuroradiol.2010 Jun;31(6):1068-75.,T.Saam,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:611-616,Kim.et al.Korean Circ J.2013;43:377-383,内容,权威指南强调：,在东西方人群中，他汀治疗策略存在差异,2014,年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组等,.,中华心血管病杂志,.2014:8(42):633-636,2014,美国国家脂质协会血脂异常管理建议,Jacobson T A,Ito M K,Maki K C,et al.National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia:Part 1executive summaryJ.Journal of clinical lipidology,2014,8(5):473-488.,内容,亚洲患者,LDL-C,水平偏低，但降脂达标仍任重道远,LDL-C mg/dL(mmol/L),7,0,mg/dL,128.3mg/dL,-47%,瑞舒伐他汀,10mg,Reality China,调查研究显示：,中国心内科门诊血脂异常患者,LDL-C,平均水平为,128.3mg/dL,Reality China,调查研究简介：,该研究是,2011,年,3,月在中国,19,省,84,个医院心内科门诊进行的一项调查，了解真实世界中心内科血脂异常患者的达标情况，结果共纳入,12040,例血脂异常患者，其中,37.5%d,的患者为,CHD,患者,.,中外权威指南推荐,CHD,患者血脂目标为,1850,（,70mg/dL,）,需降低,45%,DYSIS-China,调研中最常用的是阿托伐他汀,10mg/20mg,；,辛伐他汀,20mg/40mg,-41%,阿托伐他汀,20mg,辛伐他汀,40mg,-38%,阿托伐他汀,10mg,辛伐他汀,20mg,瑞舒伐他汀使用较低剂量即可达到,国内外指南的,LDL-C,治疗目标,Zhao S:results of the DYSlipidemia International Study(DYSIS)J.Atherosclerosis,2014,235(2):463-469.,circ.ahajournals.org/cgi/content/meeting_abstract/126/21_MeetingAbstracts/A11883,内容,REACH,研究设计,（针对中国颈动脉粥样硬化患者）,患者,(N=43),18,-75,岁,无症状颈动脉粥样硬化患者,颈动脉斑块：,B,超测定狭窄,16-18%,，钙化面积小于,50%,未,接受他汀：,LDL-C,：,2.6,-6.5,mmol/L,，,TC,4mmol/L,研究目的：采用,MRI,评估瑞舒伐他汀对中国颈动脉粥样硬化患者斑块的影响,瑞舒伐他汀,5-20mg,降脂目标为,80mg/dL,（,2.07mmol/L,）,;,起始给予瑞舒伐他汀,10mg/d,，,每,4,周治疗后根据,TC,和,LDL-C,水平调整给药剂量,随访月,:,0,18,21,24,月,15,12,9,6,3,1,血脂,血脂,血脂,Du et al.BMC Cardiovascular Disorders 2014,14:83,前瞻性、开放性、,自身对照设计,血脂,瑞舒伐他汀,10mg,TC,3.0 mmol/L,，减量为,5mg/,日,LDL-C,2.0mmol/L,，维持,10mg/,日,LDL-C,2.0mmol/L,，增量至,20mg/,日,共,32,例患者完成研究，,78%,患者合并有高血压；,31%,的患者合并有糖尿病；,9%,的患者合并有冠心病；,31%,患者有脑血管病史,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,REACH,研究：,瑞舒伐他汀,5-20mg,治疗,3,个月，,LRNC,降低,7.3%,LRNC,在,3,个月即显著减少,7.9mm3(7.3%),，下降幅度最为明显,Du et al.BMC Cardiovascular Disorders 2014,14:83,LRNC,变化的时间曲线,*,:P,0.05,（与基线相比）,瑞舒伐他汀常规剂量治疗,3,个月即可发生斑块成分 的改变,稳定斑块,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,COSMOS,研究设计,（针对日本稳定性冠心病患者）,CAG,：冠状血管造影；,PCI,：经皮冠状介入治疗；,IVUS,：血管内超声；,hsCRP,：高敏,C,反应蛋白,Takayama T,et al.Circ J 2009;73(11):2110-2117.,患者,(N=214),20-75,岁,稳定性冠心病患者,，,择期,行,CAG/PCI,未接受他汀：,LDL-C3.6 mmol/L,或,TC5.7mmol/L,接受他汀治疗：,LDL-C2.6 mmol/L,或,TC4.7mmol/L,访视,:,周,:,1,8,合格,0,0,7,28,8,32,9,36,10,40,11,44,12,48,13,52,14,56,15,60,16,64,17,68,18,72,19,76,周,6,24,5,20,4,16,3,12,2,8,1,4,IVUS/CAG,脂质,/hsCRP,IVUS/CAG,脂质,hsCRP,脂质,脂质,脂质,hsCRP,脂质,脂质,所有访视均评价耐受性,研究目的：采用,IVUS,评估瑞舒伐他汀对日本稳定性,CAD,高血脂患者动脉粥样硬化斑块总体积,(TAV),的作用,瑞舒伐他汀,2.5-20mg,降脂目标为,80mg/dL,（,2.07mmol/L,）,;,起始给予瑞舒伐他汀,2.5mg/d,，,每,4,周治疗后,LDL-C,80mg/dL,者上调剂量，,直至最大剂量,20mg/d,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,COSMOS,研究：对于日本稳定性冠心病患者，瑞舒伐他汀,2.5-20mg,显著逆转斑块,Takayama T,et al.Circ J 2009;73(11):2110-2117.,斑块体积,管腔体积,血管体积,*,#,*,P0.0001,；,#,P=0.4673,瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量,=,16.9mg,60%,受试者的动脉粥样硬化斑块发生显著逆转,*,在亚洲人群中，平均剂量,16.9mg,的瑞舒伐他汀即可使得斑块发生逆转。,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,ARTMAP,研究,:,瑞舒伐他汀常规剂量,(10mg),用于韩国患者中研究,未经他汀治疗的轻度冠脉粥样硬化斑块患者（,n=355,）,年龄,18,岁,1,个粥样硬化斑块导致,20%50%,的管腔狭窄,冠脉受累长度,10mm,阿托伐他汀,20mg/d,(n=178),瑞舒伐他汀,10mg/d,(n=172),基线,IVUS,生化检测,6,个月,IVUS,生化检测,1,个月,生化检测,3,个月,生化检测,主要终点：斑块总体积（,TAV,）的变化百分比,次要终点：,TAV,的变化、,PAV,的变化、病变最严重的,10mm,节段中,TAV,的变化、血脂水平自基线的变化百分比,Lee CW,et al.Am J Cardiol.2012;109:1700-4.,随机分组,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,ARTMAP,研究结果：瑞舒伐他汀常规剂量,(10mg),显著减小斑块体积,瑞舒伐他汀,10mg,（,n=128,）,阿托伐他汀,20mg,（,n=143,）,P=0.018,瑞舒伐他汀,10mg,（,n=128,）,阿托伐他汀,20mg,（,n=143,）,P=0.117,*与基线相比：,P=0.001,两组与基线相比：,P,0.001,Lee CW,et al.Am J Cardiol.2012;109:1700-4.,在亚洲人群中，常规剂量,10mg,的瑞舒伐他汀即可使得斑块发生逆转，且在斑块体积逆转上优于,20mg,阿托伐他汀。,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,讨论,(REACH,研究,COSMOS,研究,ARTMAP,研究,),纳入人群：三个研究研究对象均为亚洲人群,亚洲患者斑块特点：斑块体积大、富含脂质坏死核心更大，相对更加不稳定。,瑞舒伐他汀在亚洲患者的证据显示短期即可改变斑块的成份，稳定斑块；长期则可逆转斑块。,改善斑块成分,逆转斑块体积,REACH,研究,COSMOS,研究,ARTMAP,研究,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,内容,韩国研究设计,(ACS,患者,PCI,术前瑞舒伐他汀强化治疗,),1.Yun KH,et al.Int J Cardiol 2009;137:246-51,2.,Yun KH,et al.Int J Cardiol 2010.04.052,终点：,12,个月,随访,:,天数,:,R,PCI,术前瑞舒伐他汀,40mg,+PCI,术后瑞舒伐他汀,10mg/d,N=225,PCI,术前安慰剂,+PCI,术后瑞舒伐他汀,10mg/d,N=220,PCI,30,天,主要心血管事件,血脂,CRP,耐受性,血脂,CRP,主要心血管事件,血脂,CRP,耐受性,30,天研究的主要终点：,围手术期心梗,发生率,12,个月研究的主要终点：,在,12,个月期间出现的,MACEs,(,心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血,导致,的血管重建,),研究纳入了,445,例患者：,非,ST,段抬高的,ACS,患者,之前未接受过他汀治疗,亚洲数据,围手术期心梗，定义为：,CKMB,升高大于正常上限,2,倍或,PCI,术后升高大于原有升高值的,2,倍。,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；,瑞舒伐他汀,40mg,未在中国上市,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,韩国研究,PCI,术前瑞舒伐他汀强化治疗显著减少围手术期心肌受损,亚洲数据,Yun KH,et al.Int J Cardiol 2009;137:246-51.,40,30,20,10,0,0.5,0.4,0.3,0.2,0,0.1,15,12,9,6,0,3,瑞舒伐他汀,安慰剂,CK-MB(IU/L),TnT(ng/mL),主要终点：,围手术期心梗,围手术期心梗发生率,(%),自基线的变化值,(ng/mL),自基线的变化值,(IU/L),P=0.051,P=0.005,P=0.05,P0.001,5.8,11.4,P=0.035,围手术期心梗定义为：,CKMB,升高大于正常上限,2,倍或,PCI,术后升高大于原有升高值的,2,倍。,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；,瑞舒伐他汀,40mg,未在中国上市,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,韩国研究,PCI,术前瑞舒伐他汀强化治疗降低,30,天和,12,个月的,MACEs,风险,不良心脏事件,(,MACE,s),：心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何的血管重建,亚洲数据,1.Yun KH,et al.Int J Cardiol 2009;137:246-51.,2.,Yun KH,et al.Int J Cardiol 2010.04.052,.,P=0.002,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；,瑞舒伐他汀,40mg,未在中国上市,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,不同他汀运用,NSTE-ACS,患者,PCI,围手术期：,研究设计相似，结果却截然不同,研究,受试患者,他汀用药方案,主要终点,治疗组,对照组,ALP-ACS,研究,亚洲人群,（,NSTE-ACS,患者）,PCI,术前,12,小时：,阿托伐他汀,80 mg,+,PCI,术前,2,小时,:,阿托伐他汀,40 mg,+,PCI,术后,阿托伐他汀,40 mg,PCI,术后,阿托伐他汀,40 mg,与对照组相比，,PCI,术前阿托伐他汀强化治疗组术后,30,天内的,MACE,（死亡、心梗、靶血管重建）发生率,无显著统计学差异,韩国研究,亚洲人群,（,NSTE-ACS,患者）,PCI,术前瑞舒伐他汀,40mg,+,PCI,术后瑞舒伐他汀,10mg/d,PCI,术后瑞舒伐他汀,10mg/d,PCI,术前瑞舒伐他汀强化治疗,显著减少围手术期心肌受损,。,降低,30,天,和,12,个月,的,MACEs,风险,阳性,阴性,1.Yun KH,et al.Int J Cardiol 2009;137:246-51.,2.,Yun KH,et al.Int J Cardiol 2010.04.052,.,Journal of Cardiology.2014;63:335343,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；,瑞舒伐他汀,40mg,未在中国上市,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,内容,CYP 3A,是药物代谢过程中最重要的酶系统,www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm116607.htm,临床上众多药物经,CYP450 3A4,代谢,65%,他汀相关的药物相互作用归咎于与,CYP450 3A4,抑制剂合用,主要经,CYP450 3A4,代谢的药物,诱导剂,抑制剂,苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美拉唑,酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢霉素,A,、他克莫西、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮,利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮,酮康唑、氟康唑、,磺胺苯吡唑,主要经,CYP450 3A4,代谢的,心血管药物,降压药,地尔硫卓、拉西地平、硝苯地平、,维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛,抗心律失常,胺碘酮、奎尼丁、普罗哌酮,抗凝药物,氯吡格雷、,阿加曲班,Bellosta S,etc.,Circulation,2004;109(23 Suppl):III50-III57,Williams S,etc.,Psychosomatics.2007;48(6):537-547,Ratz AE,etc.,Drug Saf.2005;28(3):263-275,不同他汀经过不同,CYP450,酶系统代谢,瑞舒伐他汀,不经,CYP450 3A4,代谢，,较少发生,药物相互作用,Neuvonen PJ,et al.Pharmacol Ther.2006 Dec;80(6):565-81,Bellosta S,et al.Circulation.2004;109(23 Suppl 1):III50-7.,阿托伐他汀,主要代谢途径,瑞舒伐他汀,代谢途径,CYP450 3A4,90%,原形代谢，约,10%,经,CYP450 2C9,代谢,几乎不变,瑞舒伐他汀,血药浓度,70%,阿托伐他汀,血药浓度会,上升,当与经,CYP450 3A4,代谢药物合用时,他汀治疗相关肝脏副反应的危险因素,1.,他汀剂量的增加,2.,之前存在肝炎,3.,之前存在转氨酶升高,4.,影响,CYP450,代谢酶系,5.,合用具有肝毒性的药物,和他汀治疗相关肝脏副反应的危险因素,肝毒性,第一点：,瑞舒伐他汀低剂量即可强效降低,LDL-C,，肝脏安全性好。,第四点：,瑞舒伐他汀,90%,经原形代谢，,10%,经,CYP450 2C9,代谢，而不是经,CYP450 3A4,。药物相互作用风险低。,Jacobson T A,Ito M K,Maki K C,et al.National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia:Part 1executive summaryJ.Journal of clinical lipidology,2014,8(5):473-488.,他汀代谢过程中重要的转运体,OATP,他汀代谢的途径,1.,摄取：他汀经,肝摄取转运蛋白,OATP,转运至肝细胞内,2.,代谢：经,CYP,系统,代谢,3.,排出：经,外排转运蛋白,BCRP,、,P-gp,等转运至肝细胞外。,Expert Opin.Drug Saf.2011,;,10(6):969-986,P-gp,：,P,糖蛋白,(P-glycoprotein),BCRP,：,乳腺癌耐药蛋白,(Breast cancer resistance protein),OATP,：,有机阴离子转运肽,(organic anion transporting polypeptides),，,属于溶质载体超家族，是动物及人体内重要的膜转运蛋白,亲脂性他汀除了通过,OATP,，,还可以通过被动扩散的方式进入细胞内,亲脂性,亲脂性,亲水性,亲水性,Maeda A,et al.Atherosclerosis.2010;208:112118,亲水性的他汀,OATP,转运机制,具有高肝脏选择性，不容易在肌肉组织蓄积,转运体,转运方向,所处部位,他汀类底物,有机阴离子转运多肽（,OATP-1B1,）,摄取,肝,阿托伐他汀；匹伐他汀；普伐他汀；瑞舒伐他汀,Rommel G.Tiro.Clin.Pharmacol.&Ther.2005.,Singla S,Jacobson J R.Statins as a novel therapeutic strategy in acute lung injuryJ.Pulmonary circulation,2012,2(4):397.,亲水性他汀具有更好的肌肉安全性,亲水性他汀,瑞舒伐他汀,普伐他汀,亲脂性他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,进入肝组织的能力,亲水性,他汀,亲脂性,他汀,亲水性,他汀,亲脂性,他汀,进入肌肉组织的能力,Rosenson RS.Am J Med.2004;116(6):408-16.,适合亚洲人群,ASCVD,的他汀,选择,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；,瑞舒伐他汀,40mg,未在中国上市,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,Zhao S:results of the DYSlipidemia International Study(DYSIS)J.Atherosclerosis,2014,235(2):463-469.,Rosenson RS.Am J Med.2004;116(6):408-16.,Neuvonen PJ,et al.Pharmacol Ther.2006 Dec;80(6):565-81,Bellosta S,et al.Circulation.2004;109(23 Suppl 1):III50-7.,Du et al.BMC Cardiovascular Disorders 2014,14:83,总结,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；,瑞舒伐他汀,40mg,未在中国上市,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,Thank you,