以EGFR为靶点的肿瘤介绍.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,摘要随着生物学研究的进展，分子靶向治疗已成为除手术、放疗、化疗之外的第种治疗肿瘤的方法，越来越多的用于临床治疗恶性肿瘤。分子靶向药物进入体内能够特异地选择致癌位点，杀伤肿瘤细胞，而不会波及周围正常的组织细胞，因此分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。与传统化疗药物相比，分子靶向药物具有特异性强、疗效明显、副作用少等优点。按照分子靶向药物的性质主要归为两大类：一类是单克隆抗体，如西妥昔单抗等；另一类是单靶点或多靶点的小分子抑制剂，如吉非替尼等。表皮生长因子受体（EGFR）对肿瘤的生长、发展以及肿瘤干细胞的维持都有着非常重要的作用，并且在多种实体瘤中存在过表达或异常表达，因此在肿瘤治疗中，EGFR成为一个非常重要的用药靶点。现主要对目前国内已上市的针对EGFR的分子靶向药物最新的临床研究进展作一简要综述。,肿瘤的靶向治疗是以肿瘤原癌基因产物或其信号传导通路为治疗靶点从而达到抑制肿瘤生长的目的。近年来，许多肿瘤分子靶向药物不断上市并在临床实践中取得显著疗效，为广大肿瘤患者带来了福音。由于肿瘤分子靶向药物只针对肿瘤细胞发挥作用，降低了对正常细胞的杀伤，因此全身毒副反应较低，尤其适用于放疗、化疗治疗效果不理想，以及失去手术机会的患者。,针对的靶点主要有表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子-（HER-）、BCR-ABL酪氨酸激酶、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、CD20和胰岛素生长因子受体（IGFR）等。在目前已经上市的非造血系统的肿瘤靶向药物中，除以HER-为靶点的曲妥珠单抗（trastuzumab）、以BCR-ABL为靶点的伊马替尼（imatinib、glivec）和2011年刚获批准上市的以细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）为靶点的伊匹单抗（ipilimumab、yervoy）外，几乎所有已经批准的分子靶向药物的靶点都涉及EGFR、VEGF或VEGFR,EGFR是酪氨酸激酶型受体亚家族的一个成员，该家族的其他成员包括HER2neu、HER3和HER4。它们的受体均由三部分组成：胞外的配体结合区、由单链构成的跨膜区以及胞内的酪氨酸激酶区。EGFR是许多正常上皮组织（如皮肤和毛囊）的组成性表达成分，在很多人类肿瘤中发现有EGFR的过量表达。活化的EGFR主要与以下信号传导通路有关：丝裂原活化蛋白激酶细胞外信号调节激酶（MAPKERK）途径，启动DNA复制，引起细胞增殖与分化，并介导CLE调节细胞周期；PI3K-Akt途径，抑制细胞凋亡；活化下游VEGF，促进微血管网生成；上皮生长因子受体信号转导与转录激活因子3（EGFR-STAT3）途径，使STAT3在许多肿瘤中活化，调节多种基因的活性，从而参与肿瘤的发生、发展和细胞凋亡。EGFR信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用，近年来靶向EGFR药物已成为肿瘤治疗的热点。,西妥昔单抗是以EGFR为靶点的人鼠嵌合型单克隆抗体，目前已被FDA批准用于治疗有远处转移的结直肠癌和头颈癌患者。西妥昔单抗发挥作用主要通过以下几个机制：阻碍EGFR的配体与其结合；抑制细胞周期；间接抑制肿瘤新生血管内皮细胞增殖；促进细胞凋亡。另外，可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒效应（ADCC）以及补体依赖的细胞毒效应（CDC），起到杀伤肿瘤细胞的作用。最新研究结果表明，在不可切除的转移性结直肠癌一线治疗中，西妥昔单抗与Folfirinox联合应用达到了迄今报道的最高缓解率（80.9），中位生存期及无进展生存期分别为24.7个月和9.5个月。另外，在西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HCCHN）的期临床研究中，联合治疗组和单用放疗组的中位生存期分别为49.0个月和29.3个月，无进展生存期（PFS）分别为17.1个月和12.4个月，年生存率分别为45.6和36.4。,帕尼单抗是第一个高亲和力的全人IgG2单克隆抗体，它同西妥昔单抗一样，都可以特异性地与正常或肿瘤细胞的EGFR胞外域结合，阻断细胞内支配凋亡、增殖、分化的主要下游信号途径。2006年9月27日由美国FDA批准上市，用于治疗EGFR表达阳性且在含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案后病情仍然进展或转移的结直肠癌。帕尼单抗同西妥昔单抗相比其亲和力提高了大约8倍，并且不包含鼠源的蛋白质序列，因此大大降低了免疫原性。,在用帕尼单抗联合FOLFOX4作为一线治疗转移性结直肠癌的期临床研究中（PRIME研究）证实，患者是否存在K-RAS基因突变对联合治疗的效果有重要影响。在K-RAS为野生型的情况下，联合治疗组和FOLFOX4单独治疗组的中位PFS分别为9.6个月和8个月；而K-RAS存在突变时，联合治疗组和FOLFOX4单独治疗组的中位PFS则为7.3个月和8.8个月。在用帕尼单抗联合FOLFOX作为二线治疗转移性结直肠癌的期临床研究中，K-RAS为野生型组，其联合治疗组对比FOLFOX单独治疗组中位PFS分别为5.9个月和3.9个月；而K-RAS存在突变时联合同单独用药组的治疗效果并无明显差异。,尼妥珠单抗是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物，也是我国正式上市的第一个人源化单克隆抗体药物，其人的成分高达95。尼妥珠单抗的作用靶点同西妥昔单抗及帕尼单抗相似，都为靶向EGFR的单克隆抗体。尼妥珠单抗由古巴学者率先研制，并由我国学者参与研究正式投产，它的获准上市首次打破了单抗类药物的国外垄断，目前主要用于治疗EGFR阳性表达的期鼻咽癌。由于尼妥珠单抗的人源化程度较高，因此临床应用过程中未出现超敏反应的发生，不良反应主要表现为发热、血压下降、恶心、头晕、皮疹等。,吉非替尼是由阿斯利康公司开发，首个用于临床靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），属于喹唑啉类药。2003年5月FDA获准用于治疗化疗失败的晚期NSCLC，目前在我国已批准用于EGFR酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。吉非替尼的作用机制有以下几个方面：竞争性结合细胞表面EGFRTK催化区域镁-三磷酸腺苷（M-ATP）结合位点，阻断EGFR信号传导通路；抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；抑制肿瘤血管生成。,厄洛替尼为罗氏公司研制，其作用靶点及机理同非替尼类似，都属于喹唑啉类药物，为可逆性EGFR胞内酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼分别于2004年11月、2005年9月及2006年4月在美国、欧洲及中国通过审批，在大型随机期临床研究中已经证实其作为二线或三线治疗可显著延长各类型NSCLC患者的生存期，目前主要用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移NSCLC的治疗。,埃克替尼是由我国自主研发的小分子抑制剂，其分子结构同厄洛替尼极为相似，于2011年获准用于治疗晚期NSCLC。,拉帕替尼是由由葛兰素史克公司所研制一类口服的双靶点TKI，可以同时作用于EGFR和HER-2两个靶点。于2007年3月由美国FDA批准上市。目前核准的适应证为与卡培他滨联合治疗用于一线药物治疗失败的晚期或转移性乳癌。,谢谢收听,