免疫抑制剂的药理和临床应用培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,免疫抑制剂的发展历史,1960,年 环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素,1970,年 抗,T,细胞抗体,1980,年 环孢素,A,，,OKT3,和其他单克隆抗体,1990,年 普乐可复、霉酚酸酯、西罗莫司、来氟,米特、,咪唑立宾、抗,CD25,单克隆抗体、,抗,IFN,单克隆抗体,2000,年,FTY720,、,FK778,、,CTLA-4-Ig,、依维莫司,常用免疫抑制剂的分类,非生物性制剂,1.Immunophilin,结合类,a),Calcineurin,抑制剂,:CsA,、,FK506,b)TOR,抑制剂,:,雷帕霉素及类似药物,2.,抑制细胞分裂,/,核酸代谢,a),非选择细胞毒药物,:Aza,CTX,b),淋巴细胞选择性,:MMF,、,Mizoribine,、,leflunomide,3.,自然物质：,皮质激素类、雷公藤内酯醇,(triptolide),4.,虫草提取物：,FTY 720,1.,抗体类,a),多克隆抗淋巴细胞：,ALG,ATG,b),鼠单抗：,Anti-CD3(OKT,3,),Anti-CD4(OKT,4,),Anti-LFA,Anti-ICAM,c),人体化单抗,Anti-IL-2,R,chain,2.,融合蛋白质,(Fusion proteins),球蛋白类,:CTLA4 lg;,毒素类,:,IL-2,toxin,3.,细胞因子及其受体,IL-10,IL-4,TGF,IFN-,IFN-,受体。,生物性制剂,常用免疫抑制剂的分类,作用机制分类,细胞因子合成抑制剂,：,FK506,、,CsA,细胞因子作用抑制剂,:,雷帕霉素,、,leflunomide,DNA,、,RNA,合成抑制剂,：,CTX,、,AZa,、,MMF,细胞成熟抑制剂,：,脱氧精胍素（,DSG,）,非特异性抑制细胞生长诱导剂,：,SKF105685,常用免疫抑制剂的作用机理及临床应用,T,淋巴细胞介导的细胞免疫应答,第一信号通路,：,T,细胞受体,/CD3,复合物,2.,第二信号通路,：树突状细胞表面,CD86,和,CD80,与,T,细胞表面,CD28,结合。,信号转导途径：钙神经钙蛋白途径,MAPK,途径,蛋白激酶,C-,NKB,途径,3.,第三信号通路,：三磷酸肌醇激酶（,PI-3K,）途径和,mTOR,构成，启动细胞周期。,烷 化 剂,盐酸氮芥,环磷酰胺,盐酸氮芥（,HN,2,）,最早应用于临床的烷化剂,细胞增殖周期的非特异性抑制药物,抑制,B,细胞的增生、分化,抑制,T,H,细胞和,T,S,细胞的活性,盐酸氮芥用法,首剂,1-3mg,，以后隔日一次，剂量递增至,5 mg/,次，累积总量为,1.5,2 mg/kg,即配即用,保证静脉滴注通畅后，再注入此药，注药后还应继续静滴液体，冲洗局部血管,骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重时可导致全血细胞减少。,胃肠反应较大，故多于睡前用药，并在注药前先用镇静、止呕药。,因其对性腺无明显损伤作用，可作为有生育要,求患者的,CTX,替换药物。,氮芥的不良反应,环磷酰胺（,CTX,）,氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷化剂,主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能；亦可明显抑制,NK,细胞的功能,CTX,用法,经典用法,200 mg/,次,iv Qod,或,100,150 mg/d,，分,1,2,次口服,累积量达,6,8g,后停药,冲击疗法,0.8,1.0 g/,次，加入生理盐水,250500 ml,中,静滴，,2,3,小时滴完，每月一次，共,6,月,以后每,3,月用,1,次，累计量,150 mg/kg,CTX,不良反应,可逆性骨髓抑制，白细胞减少,消化道反应,中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高,性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显,出血性膀胱炎,远期,癌肿发生率升高，与剂量正相关,硫唑嘌呤,(Aza),核苷酸合成抑制剂,霉酚酸酯,（,MMF,）,咪唑立宾,(mizoribine),来氟米特,（,LEF,）,硫唑嘌呤,(Aza),20,世纪,40,年代,Eliton,和,Hitchings,合成，临床用于治疗白血病；,1959,年,Schwarz,和,Damashek,发现,6-,巯基嘌呤可抑制皮肤迟发超敏反应；,1960,年,Calne,证实,Aza,可抑制狗移植肾的排斥反应；,1963,年,Starzl,将,Aza,与激素组合，成为经典的肾移植免疫抑制方案，直到,CSA,问世,。,通过多种途径干扰细胞内嘌呤核苷酸的合成和代谢，影响细胞,DNA,以及,RNA,的合成。,主要作用于效应,T,细胞或,B,细胞的增殖期，也作用于细胞分化过程,也可以阻止,IL-2,的产生。,硫唑嘌呤作用机理,5-,磷酸核糖,PRPP,IMP,AMP,GMP,ATP,GTP,RNA,DNA,Aza,（）,PRPP,合成酶,（）,（）,Aza,Aza,AZA,临床应用,肾移植抗免疫排斥反应：,3 5 mg/(,kgd,),口服，维持,1 3 mg/(,kgd,),激素抵抗或依赖的微小病变型肾病：,1 2 mg/(,kgd,),口服 ，疗效较传统细胞毒药物高,狼疮性肾炎维持治疗：,常用剂量,1 2 mg/(,kgd,),AZA,不良反应,胃肠道反应：恶心、呕吐,感染：结核、真菌感染率高,骨髓抑制,儿童患者尤应注意,肝损害,肿 瘤,霉酚酸酯（,MMF,）,1896,年,Gosio,从青霉菌培养液中发现,1969,年,Mitsui,和,Suzuki,证实具有潜在的免疫抑制活性；,1990,年，,Sollinger,和,Klupp,分别将其用于尸肾移植和肝移植,分别在,1995,年、,1998,年和,2000,年被美国,FDA,批准用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗,MMF,MPA,是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的,IMPDH,抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导致细胞内,GMP,和,GTP,的缺乏，抑制,DNA,合成。,淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞将停留在,S,期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此,MMF,很少,引起骨髓抑制，肝、肾毒性。,MMF,GMP,PRPP,合成酶,磷酸核糖焦磷酸,(PRPP),5,磷酸核糖,+ATP,肌酐酸,(IMP),MMF,MPA,经典合成途径,DNA,RNA,GMP,PRPP,合成酶,磷酸核糖焦磷酸,(PRPP),5,磷酸核糖,+ATP,肌酐酸,(IMP),MMF,MPA,HGPRTase,鸟嘌呤,补救合成途径,经典合成途径,DNA,RNA,MMF,作用机制,免疫抑制作用,：抑制,T,、,B,细胞的增生和抗体形成,抑制毒性,T,淋巴细胞的增殖,非免疫抑制作用,：抗血管炎性病变,抗炎作用,肾保护作用（,抑制系膜细胞、血管平滑肌,细胞、成纤维细胞增殖）,MMF,临床应用,器官移植,狼疮性肾炎：,型疗效肯定，特别是其他细胞毒,药物无效的,型狼疮,各型肾脏病合并血管病变：紫癜性肾炎、,ANCA,相,关血管炎,原发性肾小球肾炎：疗效不肯定,Mycophenolate Mofetil Treatment forIgA Nephropathy:A Meta-Analysis,Gaosi Xu a,b Weiping Tu a Dongfeng Jiang b Chengyun Xu a,Am J Nephrol 2009;29:362367,诱导期剂量,1.0-2,g/d,，分二次口服,(,空腹,),体重,50kg,，剂量为,2.0 g/d,体重,50kg,，剂量为,1.5g/d,起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维持量为,0.751.0 g/d,，服用,2,年或更长时间。,口服平均生物利用度达,94%,，吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度。,MMF,用法,MMF,不良反应,胃肠紊乱：腹泻、腹痛及呕吐，减量后可缓解,骨髓抑制：白细胞减少、贫血，严重者发生再障,感 染：,细菌感染；巨细胞病毒感染；真菌感染,MMF,与,Aza,的异同,Aza,MMF,抑制嘌呤代谢及,DNA,的合成,+,淋巴细胞核酸代谢的抑制 非选择性 选择性,骨髓造血功能的抑制,+,肝功能损害,+-,感染副作用,+,对,Angiogenesis,的影响,-+,对,VCAM,ICAM,的影响,-+,对血管炎的抑制作用,-+,咪唑立宾,(,mizoribine,),是另一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与,MMF,相似，但强度比,MMF,弱。,活性成分,5,磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制,DNA,和,RNA,的合成，且选择性抑制淋巴细胞合成。,咪唑立宾临床应用,肾移植：,MMF,出现不良反应如骨髓抑制后的替代药物,狼疮性肾炎的维持治疗,类风关肾损害、,IgA,肾病：疗效不肯定,来氟米特（,LEF,）,商品名爱若华,是美国,FDA,于,1998,年批准的第一个能控制类风湿关节炎骨质破坏的病情改善药。,是一种嘧啶合成的抑制剂,通过活性代谢产物,A771726,抑制二氢乳清酸脱氢酶从而发挥作用。,抑制酪酸激酶的活性，抑制,NF-,B,的激活,调节树突状细胞功能,抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒,-1,、多瘤病毒、,HIV,病毒的增殖,LEF,临床应用,肾移植后多瘤病毒感染相关移植肾肾病,风湿性疾病：类风关、类风关合并肾脏损害疗效,确切,IgA,肾病、狼疮性肾炎：适应证需进一步验证,LEF,用法,对于,LEF,治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握,国外学者多用,100 mg/d,3 d,之后改,20 mg/d,维持。,国人的适宜剂量相对低,为,1 mg/kg(,不超过,60m g),3-5 d,之后改,20 mg/d,维持半年左右,缓解期用,10,20 mg/d,维持。,LEF,不良反应,常见的不良反应主要为血细胞减少,一过性肝损伤,;,皮疹和高血压不多见,;,感染以带状疱疹多见,肺部感染发生较少。,停药后可自行缓解。,神经钙蛋白抑制剂,环孢霉素,普乐可复,环孢素,A,（,CsA,）,商品名：新山地明、赛斯平、田可,剂量：成人,5 mg/(kgd),，分二次服用,小儿,4,6 mg/(kgd),晨起空腹及睡前以果汁等非酒精饮料冲服,维持血药浓度谷值于,100,200 ng/ml,服用,2,3,个月后每月减量,25,，以最小有效剂量,(,通常,2 mg/(kgd),维持，共服药半年以上,不可突然停用，否则病情易反跳,CsA,不良反应,肾毒性：,急性肾毒性与其收缩血管作用有关，呈剂量依赖性，多为可逆性损害,长期应用可致局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，多为不可逆性损害,高血压：,约,10,的患者，,GC,抵抗型的发生率高于,GC,依赖型,病毒感染：巨细胞病毒感染,其他：肝毒性、多毛、震颤、牙龈增生和,高钾血症，均为可逆性,普乐可复，,FK506,（,Tacrolimus,）,从,TsuaKubaexmsis,链霉菌发酵液中提取出的大环内酯类化合物,;,FK506,对细胞的免疫抑制活性比,CsA,强,100,倍，而肾毒性相对较小,;,作用方式类似于环孢，但是与胞浆内的,FKBP,12,（也是,Immunophilin,）相结合，从而与,Calcineurin,发生反应，抑制,IL,2,和,IL-10,的表达。,FK506,他克莫司口服生物利用率为,20%,25%,空腹服用可获得较高的吸收率,因此需要空腹服用,;,他克莫司有效药物质量浓度为,20g/L,以下,但个体差异较大,治疗应个体化,;,他克莫司可快速通过胎盘屏障和进入乳汁中,因此妊娠和哺乳妇女不宜应用。,FK506,临床应用,肾移植领域,狼疮性肾炎：特别是,型,与,MMF,联用诱导治疗狼疮性肾炎,+,、,+,取得了更好的效果。,狼疮性肾炎多靶点免疫治疗,Tacrolimus Combined With Corticosteroids in Treatmentof Nephrotic Idiopathic Membranous Nephropathy:A Multicenter Randomized Controlled Trial,Min Chen,MD,PhD,Hang Li,MD,Xia-Yu Li,MD,Fu-Ming Lu,MD,Zhao-Hui Ni,MD,Am J Med Sci 2010;339(3),FIGURE 3.Evolution of proteinuria in both groups.,FK506,不良反应,不良反应与剂量有关,肾毒性,高血压、高尿酸血症、高血糖,高钾血症,震颤,胃肠道反应,CsA,与,FK,的异同,CsA FK,IL2,抑制作用 ,防止器官移植急排 ,对,CD4,的作用 ,对,CD8,的作用 ,对,IL10,的作用,-,副作用,:,多毛、齿龈增生 ,-,高血压、高脂血症 ,-,肾毒性 ,高血糖,-,神经系统,-,对,TGF-,1,的作用,提高,TGF-,1,-,抑制,TGF-,1,受体,-,雷帕霉素,(,西罗莫司，,sirolimus),抑制雷帕霉素靶蛋白,(,mTOR,),抑制淋巴细胞,对,IL-2,和其他生长因子的反应,从而阻断了,T,细胞的克隆扩增,进而抑制了这些炎症细胞引,起的肾脏损伤,;,抑制,(S6K,CDK,4EBP),蛋白激酶的磷酸化，,抑制肿瘤；,干扰血管内皮细胞生长因子对内皮细胞的刺,激，阻滞血管再生，延缓肿瘤的生长；,雷帕霉素作用机制,环孢素,A,他克莫司,雷帕霉素,最初为,1mg/ml,的口服溶液制剂，可与水和果汁同服，目前有胶囊。,首剂一般,6mg/d,，第二天减为,2mg/d,，以后通过药物谷浓度调整剂量，目前靶目标浓度为,10-20ng/ml,。与,FK506,合用，血药浓度为,6-12ng/ml,，与,CSA,合用血药浓度为,6-12ng/ml,。,主要肝脏代谢，很少肾脏排泄，肾功能不全患者不需要调整剂量，但肝功能受损时，减少,1/3,剂量,半衰期长，无需每天测定其浓度，首次测定可在服药后四天，第一个月内每周测定,1-2,次，第二个月每周测定,1,次，以后每月测定,1,次或在有临床需要时进行测定。,雷帕霉素,雷帕霉素临床应用,目前在肾移植领域逐步推广,肾移植术前有肿瘤病史可首选,在肾脏病治疗还没有较为成熟的方案,蛋白类免疫抑制剂,药物 诱导 治疗急性排斥反应,OKT3 +,巴利昔单抗,+-,达珠单抗,+-,阿仑单抗,+-,ATG +,ALG +,肾移植免疫抑制常用的单克隆和多克隆抗体,利妥昔单抗,利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性与跨膜抗原,CD20,结合。,CD20,抗原位于前,B,和成熟,B,淋巴细胞的表面，利妥昔单抗与,B,细胞上的,CD20,抗原结合后，启动介导,B,细胞溶解的免疫反应。,利妥昔单抗临床应用,最初用于治疗非霍奇金淋巴瘤,肾移植,肾内科领域：膜性肾病、,SLE,、系统性血管,炎、丙肝相关性膜增生性肾小,球肾炎,雷公藤二萜,*抑制淋巴细胞的增殖,(,阻断淋巴细胞增殖的周期,),*,诱导淋巴细胞的凋亡,*抑制淋巴细胞白介素,-2,的产生及效应,*抑制血管内皮生长因子的表达,雷公藤多甙,治疗各种原发或继发性肾小球疾病 均有一定的疗效,常规剂量,1.0 mg/(kgd),大剂量,1.52.0 mg/(kgd),疗程为,36,个月,雷公藤多甙治疗糖尿病肾病的系统评价,Meta,分析结果显示：,雷公藤多甙在降低,DN,患者,24,小时尿蛋白、,24,小时尿白蛋白排泄率上优于常规治疗；,雷公藤多甙对糖尿病肾病血肌酐水平、内生肌酐清除率的影响与常规治疗没有差异；,雷公藤多甙对,DN,患者血脂、血压的影响因纳,入研究较少，论证强度较低，不能确定；,治疗期间尚未发现严重不良反应。,吴蔚桦,汪 汉,张茂平,黄颂敏,中国循证医学杂志,2010,10(6):693,699,雷公藤多甙不良反应,对性腺的影响：导致月经紊乱甚至停经,对正处发育期的青少年或尚未生育的妇女，疗程宜,3,个月,转氨酶升高,胃肠道反应,白细胞下降、皮肤色素斑：与制剂纯度有关,FTY720,FTY720,（以下简称,FTY,），化学名,2-amino-22-(4-octylphenyl)ethy-1-1,3 propanediol hydrochloride,是一种新合成的免疫抑制剂。它是将冬虫夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份,ISP-,进行结构改造而成。,诱导淋巴细胞凋亡,加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢,