肿瘤的生物治疗培训课件.ppt

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念,二、,DC-CIK,杀瘤机制,三、,DC-CIK,临床应用,四、,DC-CIK,适应症及禁忌症,五、,DC-CIK,治疗展望,淋巴因子激活的杀伤细胞,CIK细胞,分布,：,肝脏和外周血。外周血当中含量极微只有1%5%。,培养后绝对值（1000倍）相对值（10倍）明显增加。,特点,：,CIK 细胞兼有T 淋巴细胞强大的抗瘤活性与N K 细胞,杀瘤特点。,一、,DC-CIK,概念,CIK细胞,抗肿瘤优势,：,增殖速度快,：可达1000倍；,杀瘤活性高,：远高于其他细胞疗法，如LAK细胞；,杀瘤谱广,：对消化道肿瘤、肺癌、肾癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、肝癌、白血病等均表现出强大的杀伤活性。,对,耐药肿瘤,同样有杀伤作用；,DC细胞,分布,：,脐血、骨髓及外周血。数量极少，仅占外周单核细,胞1%以下。,特点,：,是目前发现功能,最强,的,专职,抗原提呈细胞。,作用,：激活,静息型T,淋巴细胞,，,成为,细胞毒性T淋巴细胞,。,（激活人体自身 抗肿瘤能力）,DC在DC-CIK杀伤肿瘤细胞中的作用,DC和CIK细胞的增殖能力均明显增强。,CIK细胞的,杀伤活性,显著增强。,诱导抗原特异性CTL,（,细胞毒性T淋巴细胞,）,反应。,董毅，朱太岗，李月红等。CIK 细胞与DC-CIK 细胞抗肿瘤效应的对照研究。中华全科医学2011 年12 月第9 卷第12 期。,DC-CIK培养,时间和数量的关系,DC-CIK细胞的制备,CM-CSF：,粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子,二、,DC-CIK,杀瘤机制,直接杀伤作用,：通过LFA-1/ICAM-1系统与靶细胞结合，释放,颗粒酶和穿孔素,实行非MHC限制性杀伤。,间接杀瘤作用,：活化后产生大量细胞因子如IFN,、,TNF,对肿瘤细胞实行抑制或杀伤。,诱导肿瘤细胞凋亡,：通过Fas-FasL系统诱导肿瘤细胞凋亡；表达抗凋亡基因抵抗免疫细胞诱导的凋亡。,激活机体免疫系统,：,分泌细胞因子显著促进T 细胞增殖活化。,2011诺贝尔医学奖生物免疫学取得了历史性突破,2011年10月3日诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国、卢森堡和加拿大的三位科学家因在生物免疫学方面的发现共同获奖，标志着生物免疫学取得了历史性的突破并受到世界的肯定。拉尔夫斯坦曼,拉尔夫斯坦曼,三、,DC-CIK,临床应用,DC-CIK治疗与三大常规治疗的优势,低毒,：,无明显副作用。,靶向,：,作用方向明确，仅针对体内异常肿瘤细胞进行杀,伤，不破坏正常细胞。,增敏,：,增强放、化疗的敏感性。,协同,：,清除微小病灶和残余肿瘤细胞，原发和转移均有疗,效；预防复发；增强机体免疫功能，改善生存质量。,肝癌,围术期病死率明显降低,5 年生存率显著提高，但是,术后复发及转移,仍是术后面临的主要问题。,分子检测技术发现，,88%,的HCC 患者在手术时已存在微小转移灶。,自然病程,下HCC 患者术后3 年复发率高达,93.2%,即使是根治性手术,，,3 年复发率亦高达,79.1%85.7%,。,生物治疗,结果显示,HCC 根治性切除术后辅助,生物细胞,免疫治疗,，,3 年复发率可降到,52.6%69.0%,。,Funaki NO,Tanaka J,Seto SI,et al.Hematogenous spreading of hepatocellular carcinoma cells:possible participation in recurrence in the liver J.Hepatology,1997,25(3):564-568.,Takayama T,Sekine T,Makuuchi M,et al.Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma:a randomised trial J.Lancet,2000,356(9232):802-807.,Hui D,Qiang L,Jian W,Ti Z,Da-Lu K,.A randomized,controlled trial of postoperative adjuvant cytokine-induced killer cells immunotherapy after radical resection of hepatocellular carcinoma.,Dig Liver Dis.,2009 Jan;41(1):36-41.,Weng DS,Zhou J,Zhou QM,et al.Minimally invasive treatment combined with cytokine-induced killer cells therapy lower the short-term recurrence rates of hepatocellular carcinomas J.J Immunother,2008,31(1):63-71.,肝癌术后辅助过继免疫治疗明显降低肝癌复发率,52.6%69.0%,VS,79.1%85.7%,胃癌,只有,低于15%,的胃癌在早期时被临床诊断，,大于85%,的胃癌一经发现即已处于进展期。,手术仍然是局限性胃癌或者是可切除胃癌的标准选择，但是单纯手术,并不能改变局部进展期胃癌5年生存率,。,尽管胃癌已有标准手术以及术后的辅助化疗，但是进展期胃癌患者术后的生存率依然极低。,约60%,的胃癌患者仍将有局部复发或者远处转移。,局部复发及远处转移,仍是术后面临的主要问题。,细胞免疫治疗成为胃癌的,第四大肿瘤治疗模式,。,胃癌,目的,：,探讨CIK联合化疗对胃癌术后单纯化疗患者的疗效。,方法,：,156例胃癌术后患者分为2 组：第1 组81 例术后患者仅接受化疗治疗作为对照组；第2 组为75例术后患者接受CIK联合化疗,治疗作为CIK组,。,结果,：,对照组和CIK组,中位生存,时间,27个月,vs,49个月,2年生存率,52.6%,vs,73.5%,5年生存率,23.9%,vs,40.4%,。,Jing-Ting Jiang,Yue-Ping Shen,Chang-Ping Wu,Yi-Bei Zhu,Wen-Xiang Wei,Lu-Jun Chen,Xiao Zheng,Jing Sun,Bin-Feng Lu,and,Xue-Guang Zhang,.Increasing the frequency of CIK cells adoptive immunotherapy may decrease risk of death in gastric cancer patients.World J Gastroenterol.2010 December 28;16(48):61556162.,IF=2.471,CIK治疗可明显增强胃癌术后患者总生存时间,Jing-Ting Jiang,Yue-Ping Shen,Chang-Ping Wu,Yi-Bei Zhu,Wen-Xiang Wei,Lu-Jun Chen,Xiao Zheng,Jing Sun,Bin-Feng Lu,and,Xue-Guang Zhang,.Increasing the frequency of CIK cells adoptive immunotherapy may decrease risk of death in gastric cancer patients.World J Gastroenterol.2010 December 28;16(48):61556162.,CIK治疗次数与胃癌患者生存时间长呈强相关,肾癌,转移性肾癌预后极差，总生存期一般在,12个月,，5年生存率小于,10%,。,手术仍然是肾癌的首要选择，但是转移性肾癌对传统的化疗、放疗以及激素疗法,不敏感,。,目前,IL-2联合INF-,（干扰素）,成为转移性肾癌的一线疗法。,细胞生物免疫疗法尤其是,DC-CIK治疗,应用于肾癌患者具有光明的前景。,Jkel CE,Hauser S,Rogenhofer S,Mller SC,Brossart P,Schmidt-Wolf IG,.Clinical studies applying cytokine-induced killer cells for the treatment of renal cell carcinoma.,Clin Dev Immunol.,2012;2012:473245.,IF=1.838,肾癌转移性肾癌,目的,：,探讨CIK对转移性肾癌患者的疗效。,方法,：,148例转移性透明细胞肾癌患者随机分为2 组：,第1组74例患者,，,接受IL-2联合IFN-,标准作为,对照组,第2组74例患者,，,接受CIK治疗作为,CIK治疗组,；,结果,：,3,年无进展生存期,和,总生存时间,对照组,：,12%和23%,。,CIK治疗组,：,18%和61%,；,Liu L,Zhang W,Qi X,Li H,Yu J,Wei S,Hao X,Ren X,.Randomized study of autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal carcinoma.,Clin Cancer Res.,2012 Mar 15;18(6):1751-9.,IF=7.742,组别,CR,PR,治疗应答率,持续疾病进展,治疗组,18%(13/74),35%(26/74),53%,10%(14/74),对照组,7%(5/74),20%(15/74),27%,39%(29/74),治疗反应,患者预后,组别,3年PFS,3年OS,中位,PFS,中位OS,治疗组,18%,61%,12个月,46个月,对照组,12%,23%,8个月,19个月,CIK明显改善转移性肾癌患者的预后,Liu L,Zhang W,Qi X,Li H,Yu J,Wei S,Hao X,Ren X,.Randomized study of autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal carcinoma.,Clin Cancer Res.,2012 Mar 15;18(6):1751-9.,肾癌手术联合CIK,目的,：,探讨DC-CIK对根治性切除术后肾癌患者的疗效。,方法,：,对137 例肾癌术后患者分为3 组：第1 组为46 例患者接受DC-CIK治疗；第2 组为46 例患者接受IFN-,；第3 组45 例患者作为对照组。,结果,：,DC-CIK治疗组2年内转移复发率明显低于对照组；通过log-rank 检验发现DC-CIK治疗组的,3 年生存率及5年生存,率明显高于对照组。,Zhan HL,Gao X,Pu XY,Li W,Li ZJ,Zhou XF,Qiu JG,.A randomized controlled trial of postoperative tumor lysate-pulsed dendritic cells and cytokine-induced,killer cells immunotherapy in patients with localized and locally advanced renal cell carcinoma.,Chin Med J(Engl).,2012 Nov;125(21):3771-7.,IF=0.864,组别,2年转移复发率,DC-CIK组,0%（0/46）,对照组,26.7%（12/45）,DC-CIK治疗可明显降低肾癌术后复发转移率,DC-CIK治疗可明显提高肾癌术后患者生存时间,Zhan HL,Gao X,Pu XY,Li W,Li ZJ,Zhou XF,Qiu JG,.A randomized controlled trial of postoperative tumor lysate-pulsed dendritic cells and cytokine-induced,killer cells immunotherapy in patients with localized and locally advanced renal cell carcinoma.,Chin Med J(Engl).,2012 Nov;125(21):3771-7.,肺癌,治疗生存现状,80%,为非小细胞肺癌，5年生存率小于,15%,。,50%,已有局部转移及远处转移，需要术后化疗、放疗或生物治疗。,荟萃分析显示,：,顺铂或卡铂为基础的化疗方案1年生存率从,35%到40%,。,但是总生存率OS极差以及,生存质量QOL降低,。,Wu C,Jiang J,Shi L,Xu N,.Prospective study of chemotherapy in combination with cytokine-induced killer cells in patients suffering from advanced non-small cell lung cancer.,Anticancer Res.,2008 Nov-Dec;28(6B):3997-4002.,IF=1.725,非小细胞肺癌,目的,：,DC-CIK 对非小细胞肺癌术后化疗的疗效。,方法,：,42例,I-IIIa期,化疗；,42 例,I-IIIa期,化疗,+,CIK 治疗治疗组。,结果,：,2年生存期比例,治疗组,：,94.7 3.6%,；,对照组,：,78.8 7.0%,。,Li H,Wang C,Yu J,Cao S,Wei F,Zhang W,Han Y,Ren XB,.Dendritic cell-activated cytokine-induced killer cells enhance the anti-tumor effect of,chemotherapy on non-small cell lung cancer in patients after surgery.,Cytotherapy.,2009;11(8):1076-83.,IF=3.627,CIK治疗可明显增强非小细胞肺癌术后患者化疗疗效,Li H,Wang C,Yu J,Cao S,Wei F,Zhang W,Han Y,Ren XB,.Dendritic cell-activated cytokine-induced killer cells enhance the anti-tumor effect of,chemotherapy on non-small cell lung cancer in patients after surgery.,Cytotherapy.,2009;11(8):1076-83.,非小细胞肺癌,目的,：,CIK联合化疗较单纯化疗对,进展期非小细胞肺癌,疗效。,方法,：,59例,IIIa-IV期,非小细胞肺癌随机分为两组：,A组为化疗,（多西紫杉醇+顺铂）；,B组为,化疗,+,CIK,治疗组,（CIK于化疗后5天进行，每隔1天,5次,）。,结果,：,CIK组,和对照组,疾病控制率(,89.7%,vs,65.5%,)；,疾病进展时间,(,6.65月,vs,4.67月,)；,Wu C,Jiang J,Shi L,Xu N,.Prospective study of chemotherapy in combination with cytokine-induced killer cells in patients suffering from advanced non-small cell lung cancer.,Anticancer Res.,2008 Nov-Dec;28(6B):3997-4002.,IF=1.725,CIK治疗联合化疗较单纯化疗,明显,增强进展期非小细胞肺癌患者,无进展生存期及总生存时间,CIK治疗联合化疗较单纯化疗明显改善进展期,非小细胞肺癌患者的,症状及生存质量,结肠癌,CIK治疗可明显增加结肠癌动物模型生存期,乳腺癌,CIK治疗可明显减少乳腺癌细胞生长,CIK,治疗乙型病毒性肝炎：,目的,：,探讨CIK治疗乙肝的临床疗效。,方法,：,50 例慢性乙肝患者随机分成两组：治疗组(A组)30 例，接受CIK一个疗程治疗；对照组(B组)20 例，采用常规药物对症治疗。,结果,：,陈作严,黄俭.自身CIK细胞治疗乙肝的临床观察J .中国医药指南,2008;6(3):25226.,CIK治疗可明显抑制乙肝病毒复制并改善肝功能,国内临床研究及应用现状,解放军304医院,同济医科大学附属协和医院,解放军302 医院,武警总医院,解放军307医院,北京军区总医院,南方医科大学附属南方医院,中山大学肿瘤医院,CIK 在中国的兴起和传播特点,2003年以后呈快速发展增长趋势,中国开展CIK 研究和应用的区域特征,江苏、北京、广东最为活跃,中国开展CIK 临床应用特征,消化道肿瘤、肺癌、肾癌临床研究最多,呼吸系统,：肺癌,消化系统,：食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌及其转移癌,泌尿系统,：肾癌、膀胱癌、前列腺癌、肾上腺癌及其转移癌,血液系统,：急慢性白血病、淋巴瘤及其转移癌,其他肿瘤,：恶性黑色素瘤、鼻咽癌、乳腺癌、舌癌、宫颈癌、卵巢癌,四、,DC-CIK治疗适应症,对缺乏有效治疗手段的,黑色素瘤,、,肾癌,、,非,霍奇金,氏淋巴瘤,等多种肿瘤具有较传统方法好的疗效,DC-CIK治疗适应人群,1、手术、放化疗后的患者,DC-CIK联合手术：清除术后肉眼不可见微小癌细胞，预防癌细胞转移。,DC-CIK联合放化疗：增加放化疗疗效，同时减轻放化疗副作用。,2、无法承受手术、放化疗患者,DC-CIK能提高免疫力，改善生存质量，延长生存期。,3、,早期肿瘤患者,DC-CIK对早期肿瘤细胞能精准识别、有效杀灭，大大提高治愈成功率。,经济承受能力,治疗积极态度,孕妇或正在哺乳的妇女,T细胞淋巴瘤患者,不可控制的严重感染患者,对IL-2等生物制品过敏的患者,艾滋病患者,正在进行全身放疗、化疗的患者,晚期肿瘤造成的恶病质、外周血象过低者,DC-CIK治疗禁忌症,DC-CIK,治疗后的不良反应,寒 战,发 热,疲 乏,无 力,关节酸痛,一般24小时内均可消失,联合,：,如何通过CIK治疗与其他手段结合提高治疗效果。,个体化治疗,：,“,细水长流”式长期 or“重点投入”式。,评价指标,：,缺乏近期临床疗效合适的评价靶标。PET/CT 优于单纯CT或MRI，评价时间以治疗,13 个月,后为佳。,五、,DC-CIK,治疗展望,口服细胞因子回顾性疗效分析,患者分期,明显改善生活质量,减轻放化疗毒副反应,降低及稳定肿瘤控制肿瘤发展,肿瘤标记物稳定或降低,病人一般情况计分标准KPS评分,正常，无症状及体征,100 能进行正常活动，有轻微症状及体征,90 勉强可进行正常活动，有一些症状及体征,80 生活可自理，但不能维持正常生活或工作,70 有时需人照料，但大多数时间可自理,60,常需人照料,50,生活不能自理，需特别照顾,40 生活严重不能自理,30 病重，需住院积极支持治疗,20,病危，临近死亡,10 死亡,0,肿瘤组织,癌细胞数概念,1mg 1mm 1百万,10,6,1g 1cm 10亿,10,9,10g 2.2-4.7cm 100亿,10,10,1,000,g 10cm 1万亿,10,12,谢谢大家！,