关于降脂药物汇总培训课件.ppt

*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,心血管事件链,危险因素,高血压,糖尿病,血脂异常,动脉粥样硬化,左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,充血性,心力衰竭,终末期心脏病死亡,适度调脂逆转斑块,他汀是有效的调脂、抗动脉粥样硬化药物,积极、谨慎,2.,适度调脂可以逆转,动脉粥样硬化斑块,强效降低,LDL-C,稳定斑块,(,REVERSAL,),适度升高,HDL-C,逆转斑块,(,PERISCOPE),过度升高,HDL-C,反而有害,(,ILLUSTRATE),强效降低,LDL-C,和适度升高,HDL-C,逆转斑块,(,ASTEROID),廖玉华.2008.6.14.上海血脂高峰论坛,适度调脂逆转斑块：LDL-C-50%(60-90mg/dl),HDL-C+14%,25,%(45mg/dl)，ApoA1+9%,2008年他汀研究-,带回家的信息,1、为什么降低hs-CRP能够减少心血管事件？,JUPITER研究回答了：,低LDL-C/高hs-CRP具有发生血管事件的高风险,(安慰剂组),可定显著降低hs-CRP，降低MI/中风/心血管死亡风险47%，全因死亡20%,（可定组）,可定在该研究人群中LDL-C降至 55mg/dl时安全性良好,（临床实践中不推荐如此降低）,2、他汀不是治疗慢性心力衰竭的药物,应用他汀治疗缺血性心脏病合并心力衰竭时，既要考虑降脂获益，又要考虑心力衰竭时胆固醇水平（域值4.1mmol/L）过低有害，合理应用他汀治疗缺血性心脏病才能从中获益,3、适度调脂有效安全,预防动脉粥样硬化形成和斑块进展，需要全面优质调脂，,从“强化降脂”到“适度调脂”是一个观念的进步,中国血脂指南的主要特点,血脂分层切点第一次依据我国流行病学数据,心血管病综合危险性评价,将,高血压,单列，相当于3个危险因素,引入极高危概念，取消中度高危的分层,极高危患者的降脂目标为80 mg/dl，有别于ATPII,缺血性心血管病冠心病或缺血性脑卒中,调脂药物的使用-,充分治疗，谨慎使用，个体化调脂,降脂达标，所需幅度,冠心病患者需要降脂达标,冠心病患者LDL-C目标值2.6mmol/L(100mg/dl),中国冠心病患者平均LDL-C水平：3.36mmol/L,不同LDL-C基线水平冠心病患者达标所需降脂幅度,4.1,(160),3.4,(130),2.6,(100),LDL-C目标,mmol/L(mg/dl),LDL-C基线值3.4,LDL-C基线值4.1,1.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-419,2.胡大一,李觉,中国冠心病患者胆固醇水平筛查及干预项目报告,中华医学信息导报 2007;22(15):15,23%,37%,不同LDL-C基线水平,全面调脂，升高HDL-C,来适可,更显著升高HDL-C和Apo A-,治疗个月血清水平的,平均变化幅度,14%,12%,10%,8%,6%,4%,2%,0%,-2%,-4%,HDL-C,Apo A-I,氟伐他汀80 mg（n=50）,阿托伐他汀20 mg(n=50),*与阿托伐他汀相比，p0.01,12,5,-2,-3,*,*,Bevilacqua et al.Curr Ther Res 2004;65:330-344,CM Ballantyne,F Pazzucconi,X Pinto,et al，Clin Ther 2001;23:177-192,药物 LDL-C HDL-C TG,氟伐他汀80mg -38 +21 -31,普伐他汀40mg -34 +12 -24,辛伐他汀40mg -41 +9 -18,阿托伐他汀20mg -43 +9 -26,他汀类对LDL-C、HDL-C和甘油三酯的调节幅度比较,与其他他汀比较，来适可升高HDL-C突出,他汀逆转斑块有赖于HDL-C升高,JAMA,2007;297：499-508,血脂异常的干预措施,-治疗性生活方式改变(TLC),-药物治疗,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入,选择能够促进,LDL-C,减少的食物（如植物甾,醇、可溶性纤维）,减轻体重,增加有规律的体力活动,针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、降,低血压等,治疗性生活方式改变,调脂药物的联合应用,目的：提高血脂达标率同时降低不良反应发生率,原则：他汀类药物与另外一种降脂药物组成,依折麦布：增强LDL-C达标，不增加不良反应,贝特：不良反应增多，小剂量，多监测,烟酸：加小剂量烟酸升高HDL-C,胆酸螯合剂:服用不便,n 3 脂肪酸：安全有效的治疗混合性血脂紊乱,他汀,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,糖尿病患者的调脂治疗,糖尿病血脂异常的特征是TG增高,LDL-C增高或正常.,糖尿病患者调脂目标仍然以LDL-C为主要目标,合并心血管病:极高危,无论基线水平如何,治疗目标为80 mg/dl或降低30-40%;,无冠心病者:高危,治疗目标为小于100 mg/dl;,如果基线LDL-C已经小于100 mg/dl,是否用药根据临床判断.,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,糖尿病血脂代谢异常主要特点,增高,小而致密的,LDL-C,甘油三酯,VLDL,LDL,Apo B,降低,HDL-C,Apo A-I,Slide Source-,Adapted form LipidsOnline,www.lipidsonline.org,理想的调脂药物,全面干预糖尿病患者的血脂谱,升高HDL-C,降低小而致密的LDL-C,有效降低心血管事件,安全：,极少发生药物间相互作用,肌酶升高及肌肉症状发生率低,氟伐他汀对混合型高脂血症患者血脂参数的影响,氟伐他汀,安慰剂,20mg/,天,40mg/天,80mg/天,甘油三酯,-16.8,-19.3,-25,-11.5,低密度脂蛋白-胆固醇,（LDL-C）,-22.9,-24.3,-37.4,-10,高密度脂蛋白-胆固醇,（HDL-C）,+5.9,+7.0,+11.3,+2.4,apo B,-19.2,-18.4,-27.6,-2.2,如何看待他汀的疗效,标准剂量他汀可降低LDL-C30%-40%,他汀降(调)脂疗效还包括升高HDL-C，降低TG等,他汀剂量加倍，疗效增加约6%，不良反应明显增加,他汀的多效性：抗炎，保护血管内皮,他汀降低心血管事件：循证医学证据,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,“降脂药物治疗需要,个体化,，治疗期间必须监测,安全性,。依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物和起始剂量”,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.,中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,他汀相关肌病的高风险人群,高龄患者（尤其大于80岁，女性多见）；,体型瘦小，虚弱；,多系统疾病（慢性肾功能不全，尤其是糖尿病导致的慢性肾功能不全),合用多种药物,围手术期,合用以下特殊药物和饮食,剂量过大,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关,单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当,大剂量使用,或,与其他药物合用,时，肌炎的发生率增加,多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，因此，同其他,与CYP药物代谢系统有关的药物同用时,会发生不利的药物相互作用,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,与他汀代谢有关的细胞色素同工酶P450系统及其诱导剂和抑制剂,CYP3A4（大多数药物的代谢途径）,CYP2C9,他汀,诱导剂,抑制剂,他汀,诱导剂,抑制剂,阿托伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,苯妥英,苯巴比妥,巴比妥类,利福平,地塞米松,环磷酰胺,卡马西平,曲格列酮,金丝桃,酮康唑，伊曲康唑,氟康唑，红霉素,克拉霉素，阿齐霉素,三环抗抑郁药,奈法唑酮，万拉法辛,氟苯氧丙胺，氟西汀,舍曲林，环孢霉素A,他克莫司，硫氮草酮,维拉帕米，胺碘酮,咪达唑仑，,皮质类固醇激素,西柚汁，他莫西芬,蛋白酶抑制剂,氟伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,利福平,苯巴比妥,苯妥英,曲格列酮,酮康唑,氟康唑,磺胺苯吡唑,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,1 小结：中国2007指南关键点,关注心血管病综合危险性评价，缺血性心血管病冠心病或缺血性脑卒中，,高血压,相当于3个危险因素,根据危险分层,确定治疗目标,极高危患者的降脂目标为80 mg/dl,他汀,的使用-,充分治疗，谨慎使用，,个体化调脂,：必要时可以考虑以他汀为基础的,联合治疗,。,关注药物间相互作用及药物,安全性,。,从防治指南到临床实践,关注危险分层！其不同，治疗的基线LDL-C的切点不同,LDL-C切点,TC切点,正常,低危患者,中危患者,高危患者,极高危患者,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.,中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,重度高胆固醇血症,边缘,升高,130 mg/dl(3.37 mmmol/l),升高,危险分层治疗目标,血脂分层,80 mg/dl(2.07 mmol/l),100 mg/dl(2.59 mmol/l),160 mg/dl (4.12 mmol/l),200 mg/dl (5.18 mmol/l),300 mg/dl (7.76 mmol/l),240 mg/dl (6.62 mmol/l),200mg/dl (5.18 mmol/l),实践中他汀药物的选择,氟伐他汀(来适可,)代谢特点,氟伐他汀代谢特点,与其他通过,CYP3A4,代谢的他汀类药物,(,例如辛伐他汀和阿托伐他汀,),相比，来适可,与临床常用药物联合应用时,很少发生药物间相互作用,Ballantyne,C et al.Arch Intern Med 2003;163:553564,Corsini,A.,Cardiovasc,Drugs,Ther,2003;17:257277,与,CYP 450 3A4,相互作用的常用药物,心血管药物(,华法令，钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸,),抗菌药(克拉霉素、红霉素),抗哮喘药物(茶碱),免疫抑制剂(环孢素),胃肠道药物(,奥美拉唑,),辛伐他汀,阿托伐他汀,来适可,不良反应,药物积聚,来适可,的途径,较危险的途径,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,氟伐他汀代谢特点的意义：,氟伐他汀发生药物间相互作用的危险最低（,FDA）,半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关,药物间相互作用,无药物间相互作用,*,基于标签,环孢素,烟酸,大环内酯类抗生素,唑类抗真菌药,药物种类,氟伐他汀,阿托伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,罗苏伐他汀*,维拉帕米,Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277.,T,hompson PD et al.JAMA 2003;289:16811690,氟伐他汀代谢特点的意义,氟伐他汀,在临床上可较放心地用于,多种病理情况下,（如高血压、糖尿病、肾功能不全等）,也可与其他常用药物,（如烟酸、贝特类、钙通道阻滞剂、氯比格雷、地高辛、环孢素、大环内酯类、咪唑类）,联合用药,Prdiction du Risque Musculaire en Observationnel,（,Prediction of Muscular Risk in Observational conditions,PRIMO)。,背景：在临床上接受大剂量他汀治疗的高胆固醇血症患者出现严重肌肉症状的发生率,o.1%，,但有轻度肌痛者高达7,%,他汀药物的对照试验中的发生率为,15%,1,本试验目的是评估在接受大剂量他汀治疗出现轻中度肌肉症状的危险因素。,总结在治疗过程中出现这样的肌肉症状的开始时间，表现和对预后的影响，治疗方法。,评估不同他汀出现肌肉症状的发生率。,PRIMO,研究：肌痛危险因素的观察,Thompson PD et al.JAMA 2003;289:168190,Bruckert,B et al.Cardiovascular Drugs and Therapy 2006,；,19,：,403-414,The rate of occurrence of muscular symptoms with high dosage statin therapy varied depending on the statin,Lescol,XL treatment was associated with a significantly lower risk of muscular symptoms compared with pravastatin,atorvastatin and simvastatin,他汀类药物,剂量,出现肌肉症状的比例,危险比,95%CI,P,值,普伐他汀,40 mg/,天,10.9%,1,阿托伐他汀,4080 mg/,天,14.9%,1.281.021.60,0.035,辛伐他汀,4080 mg/,天,18.2%,1.781.392.29,0.0001,氟伐他汀,80 mg/,天,5.1%,0.330.260.42,-44%(60-90mg/dl),增加胆固醇流出斑块：,ApoA1+9%,HDL-C+14%25%(47mg/dl),ASTEROID试验证实：瑞舒伐他汀,适度调脂能够逆转冠状,动脉粥样硬化斑块,【脂蛋白的生理功能】,LDL,转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL,将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM,将食物中的,TG从小肠,转运,到肝脏,VLDL,转运内源性,TG,到脂肪及肌肉组织,【脂蛋白的临床意义】,CM,可能与,AS,有关。,VLDL水平升高是CHD的危险因子。,LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用。,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。,IDL一直被认为具有致AS作用。,【脂蛋白的临床意义】,LDL,CM,VLDL,HDL,调脂治疗对心血管事件的影响,辛伐他汀,40mg/,天，洛伐他汀,40 40mg/,天，及阿托伐他汀,10mg/,天可使,LDL-C,下降,37%,。,长期使用他汀类药物可使冠心病事件减少,61%,；其中,51%,的事件减少发生在,3,年内，但第,1,年内事件减少不明显。,长期使用他汀类药物可使卒中的发生率降低,17%,，但对出血性卒中减少不明显。,降脂在冠心病治疗中的重要地位,LDL,是动脉粥样硬化发生和发展的必备条件,冠心病防治中降低,LDL-C,已确定为首要目标,降低血脂水平能延缓动脉粥样硬化的进程，促进斑块消退；,他汀类是目前最强效降低,LDL-C,的药物，,降脂治疗应首选他汀类药物。,降低血脂水平能延长冠心病患者的总体生存率，并且这种益处可在各种临床状况的患者中获得。,中国血脂异常防治建议推荐的治疗目标值,CHD,状况,LDL-C,目标 TC,目标,动脉粥样硬化病（-）140,mg/dL 220 mg/dL,冠心病危险因子（-）,(3.64 mmol/L)(5.72 mmol/L),动脉粥样硬化病（-）120,mg/dL 200 mg/dL,冠心病危险因子（+）,(3.12 mmol/L)(5.20 mmol/L),动脉粥样硬化病（+）,100 mg/dL)180 mg/dL,(2.60 mmol/L)(4.68 mmol/L),TG,目标值：,40mg/dL,他汀类药物的副作用,血转氨酶水平升高,见于,0.1%,2.5,的患者（,正常上限的,3,倍），多见于应用剂量较大的患者。但多为可逆性，没有造成慢性肝病的证据。此外，虽然在用药后的头,1,2,个月内常有短暂性的肝功能损害，较正常值高,2,4,倍，但大部分病例均不需停药而自动恢复正常,肌病,定义为广泛的肌肉疼痛及,CPK,高于正常上限的,10,倍。主要见于剂量较大或与环胞素,A,、,吉非罗齐等联合应用者及老年女性。,其它：,包括胃肠道不适、关节痛、头痛、疲乏及流感症状等,【贝特类】,【治疗目标】TG、LDL-C、IDL-C;HDL-C 或。,【适应症】III 型，家族性高甘油三酯血症（IV 型），FCH(家族性混合性高脂血症）,【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。,【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类,【联合用药】树脂，烟酸，他汀类(Betteridge?),【临床研究】CDP,WHO,HHS,BECAIT,【贝特类】,降脂机制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。,通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性,因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢,造成血浆中游离脂肪酸浓度下降,肝脏合成VLDL减少。,通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR)，增加Apo AI、Apo AII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达，减少Apo CIII的基因表达，从而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的浓度，减少血中Apo CIII的浓度，导致血中CM及VLDL的加速降解，减低血中TG水平，进而可降低血中颗粒小而致密的、富含TG的LDL水平。,通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR),增加LXL/RXR的基因表达，从而加速FC从巨噬细胞的流出，促进RCT。,对HMG-CoA还原酶以及乙酰CoA胆固醇酰基移换酶(ACAT)均有抑制作用。,【贝特类】,药 物 名,别名,常 规 剂 量,氯贝特(Clofibrate),氯贝丁酯安妥明冠心平,0.25-0.5g次，3次d,苯扎贝特(Bezafibrate),必降脂脂康平,0.2g次，3次d,非诺贝特(Fenofibrate),力平脂,0.1g次，3次d,益多酯(Etofylline Clofibrate),特调酯洛尼特,0.25g次，2-3次d,吉非贝齐(Gemfibrozil),诺衡康利脂洁脂,0.6g次，2次d，或上午服0.6g，下午服0.3g,利贝特(Lifibrate),新安妥明,50mg次，3次d,氯贝丁酸铝(Alufibrate),0.5g次，3次d,双贝特(Simfibrate),0.5g次，3次d,混合性高脂血症的处理,以降低非高密度脂蛋白胆固醇为首要治疗目标,采用最低剂量的他汀类药物和贝特类药物,尽可能不与贝特类药物联合应用；必须合用时，可在早晨服用贝特类，晚上服用他汀类药物,