受体理论和药物效应动力学培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,第一节 药物的基本作用,一、药物作用的方式和类型,二、药物作用的特异性、选择性和两重性,三、药物的不良反应,第二节 药物的作用机制,一、药物作用的受体机制,二、药物作用的非受体机制,第三节 药物的量效关系,本次课主要内容,1,药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制，作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等。,一、药物作用的方式/类型,和性质,第,三,章 受体理论与药物效应动力学,第一节 药物的基本作用,2,1.药物作用（微观）：,是指药物与机体,组织,间的初始作用，是动因，是分子反应机制。,2.药物效应（宏观）：,是药物引起机体器官原有机能的改变，指药物作用的结果。,二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻断M-R，而其效应则是扩瞳。,区别什么是药物作用？什么是药物效应？,3,（一）药物作用的方式,按药物作用部位分：,1.局部作用,：药物,被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。如口服硫酸镁的导泻作用。,2.全身作用（,吸收作用或系统作用,）,：,药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为吸收作用。临床药物绝大多数都是吸收后显效的，如对乙酰氨基酚的解热镇痛作用。,4,(二)药物作用分类,按用药目的分：,1.,对因治疗（治本）,：,消除致病因子，如P-G（青霉素）治疗脑膜炎。,2.,对症治疗（治标）,：,减轻或消除疾病症状，如吗啡镇痛，阿斯匹林解热。,原则：,急则治其标，缓则治其本；,应采用标本兼治的措施！,5,（三）药物的作用性质,（1）调节功能：,调整机体原有生理生化功能水平。,兴奋(亢进),：凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋。引起兴奋的药物为,兴奋药,，如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动。,抑制(麻痹),：引起功能活动减弱的药物作用称抑制。如镇静催眠药苯二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用，此类药物称,抑制药,。,6,（2）抗病原体及抗肿瘤：,杀灭或抑制病原体和抑瘤，达到治疗目的作用。,（3）补充不足（补充治疗）:,补充机体某些物质如维生素、激素、微量元素不足。,7,二、药物作用的特异性、选择性和两重性,1.,药物作用的特异性（,specificity,）,通过化学反应而产生药理效应。具有的专一性，专一性主要取决于药物的化学结构。如ISO、AD、NA与a、,-R,结合，而对其他受体影响不大。,8,特点,2.药物作用的选择性,（,selectivity,）,：,多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。,选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；,选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。,药物,作用,的选择性是药物分类的依据。,9,产生原因：,（1）药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异；,（2）机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘；,（3）组织器官对药物的敏感性不一样，如治疗量的洋地黄对心脏有较高的选择性，中毒量能影响中枢神经系统。,10,（三）药物作用的两重性,防治作用与不良反应,有时根据治疗目的而互换,预防作用,：,提前用药以防止疾病或症状发生的作用。,1、防治作用：,凡符合用药目的并产生防治效果的作用,治疗作用,：,药物针对治疗疾病的需要所发生的作用。,11,2、不良反应：,不符合用药目的，并为病人带来不适或痛苦的反应。,例如：阿托品,全身麻醉前使用，抑制腺体分泌，同时引起平滑肌松弛，使术后腹气胀或尿潴留。,利用解挛作用缓解腹痛，抑制腺体引起口干和心率加快导致心悸。,12,2、我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心。制订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等。,不良反应,一般情况下是可预知的，但不一定是可以避免的。,13,3、不良反应的种类,不良反应包括：,副反应、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、“三,致,”反应、药物依赖性等。,14,（一）副作用（副反应）,（,side reaction,）,：,药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。如阿托品。,产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。,15,（二）毒性反应,（,toxic reaction,）,指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损害性反应。包括急性毒性和慢 性毒性，,致癌、致畸、致突变三致反应也属于慢性毒性反应范畴。,特点：,反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。,产生原因：用药剂量过大或用药时间过长,，遗传缺陷。,16,（三）变态反应,（,allergic reaction,）,（过敏反应）：,指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应，无法预知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。,产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。,17,特点：,（1）反应与药物原有效应无关,（2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。,（3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。,（4）临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。,18,（五）后遗效应（residual effect）,：是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如巴比妥类。,（四）继发反应（secondary reaction）：,由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。,19,（六）特异质反应,(,idiocrasy,),：,又称特异性反应，是指少数特异质病人对某些药物特别敏感，产生的作用性质可能与常人不同的损害性反应，该反应和遗传有关，与药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻而致。,反应程度与剂量成正比。,20,葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶（,G-6-PD,）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等药物可发生正铁血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等。,乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症。,假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀酰胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。,21,（七）药物依赖性,（,drug dependence,）,：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。,(2),成瘾性,：指使用,麻醉药品,如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(,生理功能紊乱,)。,(1),习惯性,：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。,22,按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：,麻醉,药品：,如吗啡、大麻等,可产生生理依赖性。,精神,药品：,如镇静催眠药、中枢兴奋药、,致幻药等,其他：烟草、酒精等,可产生心理依赖性。,23,（八）停药反应,突然停药后，原有疾病的加剧，又称,回跃反应,。,如长期服用可乐定降压，停药次日血压激烈回升。,24,休息一下,25,第二节 药物的作用机制,一、药物作用的受体机制,（一）受体的概念,1受体（receptor）,:,能与,药物,特异性结合并能传递信息和引起效应的大分子物质,或打分子复合物,（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。,26,2.受点：,受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。,3.配体,（ligand）：能与受体特异性结合的物质称配体,，也成,第一信使,。,是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。,27,（二）受体特性,（1）特异性,（2）敏感性,（3）饱和性,（4）可逆性,（5）变异性,（6）高亲和力,药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生特定的生理效应。,受体数目有限，,且在体内有特定的分布点，,药物与受体结合可达到饱和。,受体分子只占细胞的极微小部分，而药物-受体（D-R）复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。,药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。,同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。,膀胱逼尿肌的M受体兴奋，膀胱逼尿肌收缩,膀胱括约肌的M受体兴奋，膀胱括约肌舒张,28,（,三）,跨膜信息传递的,受体类型,与作用机制,生物活性物质与受体结合后-受体构象变化-引起信息转导过程。,根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列,五,类：,29,1、,配体,门控离子通道受体,2、,G-蛋白（,GPr,）偶联受体,3、,酪氨酸激酶受体,4、,调节基因表达的受体（细胞内受体或核,激素,受体）,5、细胞因子受体,30,细胞内信号传导,:,多数信息转导需要第一信使、第二信使及第三信使的转导。,1、第一信使,：指多肽类H、N递质、细胞因子等，能与特异性R结合，调节细胞功能。,2、第二信使,：,细胞外信号分子作用于细胞膜产生的细胞内信号分子，它调节各种蛋白激酶和离子通道。,当R与药物或配体结合后，细胞内第二信息增强，分化、整合并传递给效应器才能发挥效应。,31,（1）cAMP,ATP,AC,cAMP,PDE,5-AMP,、D,1,、H,2,受体激动药，通过Gs作用AC活化cAMP；,、D,2,、Ach,受体激动药，通过Gi作用,AC,抑制cAMP,（2）cGMP,GTP,GC,cGMP,心肌抑制、血管扩张、肠腺分泌,32,（3）肌醇磷酯,1,、H,1,、5-TH、M受体兴奋腺体分泌，血小板聚集，神经细胞活化，细胞生长、代谢、分化，Ca,2+,释放。,（4）Ca,2+,：,对细胞功能有重要的调节作用。如肌肉收缩，腺体分泌，血管缩舒、心脏兴奋、白细胞、血小板活化等。,细胞内Ca2+的来源：一是从胞外内流，二是胞内肌浆网的钙池释放。前者受膜电位、G,蛋,白等调控，后者受IP3（1、4、5三磷酸肌醇）作用而释放。,33,3、第三信使,指细胞核内外信息传递的物质，如生长因子，细胞因子。参与基因调控、细胞增殖与分化、肿瘤的形成等过程。,34,1、,配体,门控离子通道受体,由配体结合部位及离子通道两部分组成。,如N-胆碱受体、,-氨基丁酸（,GABA-R,）,、甘氨酸受体等。R兴奋时离子通道开放，细胞膜去极化，产生效应。,35,配体门控离子通道受体,36,2、G-蛋白（,GPr,）偶联受体,是由一大类通过,G,蛋白介导其生物效应的膜受体组成。,多数神经递质及多肽激素类的受体需要Gpr的介导其细胞作用，如生物胺、激素及N递质等R（AD、Ach和5-HT等）。,GPr分Gs、Gi，可激活AC、磷酯酶C（PLC）及调节Ca,2+,、K,+,通道。,37,7次跨膜受体,38,第二信使,39,40,3、酪氨酸激酶受体,是结合细胞内蛋白激酶范围（通常为酪氨酸激酶）的膜受体，是一种跨膜糖蛋白。如：胰岛素样生长因子、血小板生长因子等的受体。,当该受体被激动后，能促进酪氨酸激酶残基的磷酸化，激活细胞内蛋白激酶，增加蛋白合成，产生细胞的生长分化等效应。,41,5、细胞因子受体,由细胞外和细胞内两部分形成双分子聚合体，当与适当的配体结合以后，可参与特异性基因调节过程，如白细胞介素受体。,4、调节基因表达的受体（细胞内受体或核,激素,受体）,指甾体激素受体与亲脂性的激素等结合，形成复合物，通过调节基因的表达产生作用。,42,（四）受体调节,指受体与配体作用，使受体的数目和亲和力发生变化。,是维持机体内环境稳定的重要因素。有两种类型：,43,（1）受体脱敏（受体的下调）,：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如哮喘病人用肾上腺素，产生耐受性。,（2,）,受体增敏(,受体的上调,)：,指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用,-R,拮抗药普萘洛尔后突然停药，可出现肾上腺素受体上调而引起反跳现象，诱发高血压。,1.向下调节（衰减性调节）和向上调节（上增性调节）,根据受体调节的效果：,44,（1）同种调节：,配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化。,（2）异种调节：,配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。如-肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节；-氨基丁酸（GABA）受体可受苯二氮,卓,调节。,2.同种调节和异种调节,根据被调节受体的种类是否相同：,45,（五）受体与药物结合（受体动力学）,多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力（范德华力、离子键、氢键形成药物受体复合物。,受体与药物结合引起生理效应，必须具备两个条件亲和力和内在活性。,1,亲和力,：,是指药物与受体结合的能力。,46,2.内在活性,（intrinsic activity,效应力,）,：指药物与受体结合引起受体激活产生,生物,效应的能力。是药物本身内在固有的药理活性。,内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。,47,与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分为三种类型：,（2）部分激动药：,有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。,（1）激动剂（兴奋药）：,既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物。,48,（3）拮抗剂（阻滞药）：,有较强的亲和力，而无内在活性药物。,竞争性拮抗药：可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。使激动药亲和力降低，不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最大效能不变,（P51 图3-12）,。,非竞争性拮抗药：与激动药并用，虽不争夺相同的受体，但他与受体结合后，使激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。其结合多是不可逆的,（P51 图3-13）,。,49,二、药物作用的非受体机制,1.影响酶的活性,抑制：,如新斯的明竞争性抑制AchE,(胆碱酯酶),；奥美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP 酶（抑制胃酸分泌）。,激活：,如尿激酶激活血浆溶纤酶原;,增加：,如苯巴比妥诱导肝微粒体酶;,复活：,如,碘解磷定,能使AchE复活,。,50,2,影响,离子通道,硝苯地平等钙拮抗剂，阻碍钙离子内流，缓解脑血管痉挛。,3.影响生理物质转运,如利尿药抑制肾小管Na,+,K,+,、Na,+,H,+,交换而发挥排钠利尿作用。,51,4.影响代谢,抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程；还有磺胺类、喹诺酮类,干扰细胞核酸代谢过程。,5影响免疫,免疫增强药：,如丙种球蛋白,；,免疫抑制药：如环孢霉素。,52,6.理化反应,化学反应：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等,。,7.补充机体缺乏的物质,如铁盐、维生素、多种微量元素等。,还有胰岛素治疗糖尿病、甲状腺素治疗甲状腺功能低下等。,53,本次课结束,54,第三节,药物,的构效关系与,量效关系,一、构效,关系,药物作用的特异性取决于药物分子与受体结合的专一性，专一性又取决于药物化学结构,（基本骨架、构型、活性基团等）,。,利于深入认识药物的作用，指导临床合理用药，对定向设计药物结构，研制开发新药也意义重大。,55,构效关系的体现：,1.,化学结构相似的药物，其作用可能相似或相反；,2.,化学结构完全相同的光学异构体，作用可能不同或完全相反；,3.侧链常可影响药物作用（强弱、快慢等）。,56,强心苷：,选择性作用于心脏，加强心肌收缩力,（,正性肌力,）,的药物,。,甾核上的3个必需结构：C3-OH、C14-OH、C17 不饱和内酯环。,57,二、,量效关系,与量效关系曲线,药理效应与剂量在一定范围内成,正比,关系。,包括量反应关系和质反应关系。,（一）,量反应关系,描述不同剂量水平的化合物作用于一个有机体一定时间所引起的效应变化。,用具体数量或最大反应的百分率表示。,58,1、有关药物剂量的几个概念：,1.无效量：,不出现效应的剂量。,2.最小有效量（阈剂量）,：能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）。,最大有效量,（maximal effective dose）:药物产生最大效应所需使用的剂量。,极量,（maximum dose）国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。,59,5.治疗量（常用量）,：比阈剂量大，比极量小的剂量。,6.最小中毒量：,出现中毒症状的最小剂量。,7.致死量（lethal dose）,:导致死亡的剂量。,60,作用强度,最小有效量,最大治疗量,最小中毒量,致死量,常用量,无效,量,剂量,安全范围,治疗量,中毒量,极,量,最小致死量,61,2、量反应关系中的参数,（1）,效价,：,药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。,可用于药物之间的比较。,（,2,）半数效应浓度（E,C,50,）或剂量（ED,50,）：,一个药物产生最大效应50%的浓度或剂量。,常用于,反映药物的作用强度。,62,（,3,）效能：,指药物产生最大效应的能力。,反应了量反应关系的极限，,此时增加剂量，效应不再增强。,可用于评价药物的有效性。,63,利尿剂,药物的,效价,和效能不一定一致,。,64,量反应的量-效关系曲线,系,半数效应浓度,表示药效随剂量的变化,关系,。,65,在临床应用时，需对同类药中各药的效价和效能进行综合考虑和比较。,强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好。一般来讲药物的效能更为重要,，,效能高的药物会比效能低的药物取得更好的治疗效果。当然药物的价值除了效价和效能之外，还必须结合其安全范围进行综合分析，才能作出科学评价。,66,（二）,质反应,关系,指观察,药理效应只能用全或无，阴性或阳性表示,，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量表示的反应,。,67,根据采用的指标不同：,半数有效量（ED,50,）：,使全部实验动物半数产生有效的作用所需的剂量。,半数中毒量（TD,50,）：,使全部实验动物有一半中毒所需的剂量。,半数致死量（LD,50,）：,使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。,为比较药物的效价提供了有利的方式。,68,质反应的量-效关系曲线,治疗剂量,致死剂量,可获得药物安全界限。,安全界限=（LD1ED99）/ED99100%,69,治疗指数（,TI,）：,TI,LD,50,/ED,50,。,是表示药物安全性的指标。此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）间距离越大，越安全。,仅用治疗指数评价药物的安全性存在一定缺陷,70,A、B 两药的治疗指数相同，但实际上A 药比B 药安全。因为A 药在95%和99%有效量时，即ED95 和ED99 时没有动物死亡；而B 药在ED95 和ED99时分别有10%和20%的动物死亡。,71,安全范围：,是指最小有效量和中毒量之间的距离。,为了保证临床用药安全，用药时必须一并考虑其治疗指数,、安全界限和,安全范围的大小。,72,（三）激动剂与拮抗剂的量效关系,1、激动剂,激动剂与受体亲和力高，具有高内在活性，能与受体结合产生最大效应（ED,max,）（P50 图3-10）。,73,2、部分激动剂,具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合后只能产生较弱的效应。即使浓度增加，也不能达到完全激动剂那样的最大效应，与激动剂合用，可因占据受体而能拮抗激动剂的部分生理效应。,部分激动剂可在不同的情况下产生全然不同的反应。,74,3、反向激动剂,与激动剂一样结合到相同的受体，逆转受体的固有活性，显示与受体激动剂相反的药理学作用。,4、拮抗剂,与受体结合不引起生物学效应，阻断受体激动剂介导的作用。,包括竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。,75,激动剂、部分激动剂及反向激动剂量-效关系曲线（见P51 图311）,（1）竞争性拮抗剂,药物与受体有亲和力但不产生受体激动效应，阻止激动剂与受体结合或抑制受体固有活性。拮抗效应可被增加激动剂浓度所对抗，能提高ED,50,。,量效曲线见P51 图3-12（,引起量效曲线右移）。,76,（2）非竞争性拮抗剂,结合到受体蛋白上与激动剂结合位点不同，阻止激动剂引起受体激动。,拮抗效应不能被增加激动剂对抗，不能提高ED,50,值。,量效曲线见P51 图3-12,引起量效曲线的坡度和高度变化。,77,（3）不可逆拮抗剂,药物与受体形成共价键结合紧密，激动剂无法与受体结合。,（4）其他拮抗机制,化学性拮抗,生理性拮抗：不同受体接介导的内源性调节通路之间的拮抗。,78,休息一下,79,药物方面的因素,Pharmaceutical Factors,机体方面的因素,Biological Factors,第 五 节 影响药物作用的因素,80,心理,因素,年龄,和性别,因素,病理因素,遗传,因素,种属差异,机体方面的因素,81,年龄和性别因素,小儿的药物代谢功能差,小儿对水盐代谢和酸碱平和的药物较敏感,发育阶段，血脑屏障功能较差，易受药物影响,老年的器官功能降低,对药物敏感性增高,82,肾小球滤过率,心脏指数,生活能力,肾血流量,最大呼吸能力,功 能（%）,年 龄（岁）,83,1.药物吸收,（1）局部用药：,局部用药吸收快而多。可引起中毒的药物有硼酸、水杨酸、萘甲唑啉。,（,2,）口服用药,小儿用药,84,（3）注射给药：,皮下或肌肉注射一般不采用，因周围血循环不足。,（4）静脉给药：,注意避免急性中毒。如戊巴比妥、地西泮；普萘洛尔、维拉帕米。,85,（1）总体液量（80%）高，水溶性药物排出慢。,（2）,（,3,）脂肪含量低，脂溶性药物游离浓度增加，易中毒。,2,、药物分布,86,3.药物代谢,如：氯霉素灰婴综合征；磺胺类、呋喃类引起溶血。,4.,药物排泄,如：氨基糖苷类、呋噻米等小儿用药量宜少。,87,1、吸收,老年人用药,88,2,、分布,水溶性药物排出快,89,4,、排泄,3,、代谢,一般来说，用药剂量为成人剂量的3/4。,90,药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。,GENDER（,性别,）,酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应;,女性对特非那定（,terfenadine,，,抗组胺药）的心脏毒性更敏感,妊娠期、哺乳期妇女用药需特别注意,91,药物不分男女，并不代表药物面前，男女就是绝对“平等”的。研究表明，在服用相同的药物时，女性出现副作用的概率要比男性高一倍。而某些药物对男女的疗效也不一样，即使是同一药物在相同剂量下也可能对男女患者产生不同的效果。,92,哈佛大学的一项研究发现，阿司匹林可以帮男性预防心肌梗塞，但对女性却效果不大，无法降低65岁以下女性心脏病发作的几率。,而在使用麻醉剂时，女性醒来的时间要比男性平均早7分钟。分析原因，可能是因为男性体型高大，肌肉含量较多；而女性则身材较小，脂肪含量偏高。这就使进入体内的药物与蛋白的结合率产生了差异，间接导致了药效持续时间的不同。,93,肝脏疾病：影响,PK,肝实质损伤,酶活性降低,肝组织结构紊乱,血流量改变,DISEASE（,疾病,）,94,葡萄糖醛酸转移酶,璜基转移酶,乙酰基转移酶,谷胱甘肽转移酶,酶活性（,mmol/min/mg,蛋白）,左：,正常人,右：,肝脏疾病患者,95,普萘洛尔血浆浓度（,g/L）,肝硬化,正常,h,96,肾功能不全,营养不良,遗传因素,遗传性药动学异常,遗传性药效学异常：,琥珀胆碱（骨骼肌松弛药），可被血浆假性胆碱酯酶迅速水解，注射后只能维持数分钟。,97,遗传性不良反应异常：,红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，可引起还原型谷胱甘肽减少，使用对乙酰氨基酚、阿司匹林、奎宁、磺胺类、维生素K均可引起溶血性贫血。,遗传药理学：,个性化治疗。,98,种属差异,1、动物种属差异,吗啡：在人、狗、大鼠、小鼠的作用表现为抑制；对猫、马、虎则呈现兴奋。,2、人种或民族差异,表现为对药物的代谢不尽相同。,99,药物方面的因素,Pharmaceutical Factors,100,（一）剂型、给药途径的影响,（二）剂量和反复用药的影响,1、剂量：,催眠药（镇静、催眠、抗惊厥、麻醉等）,2、给药的时间和次数：,饭前服用、饭后服用、睡前服用等；给药次数根据药物的消除速率而定。,101,3,.反复用药,耐受性(tolerance),：快速耐受性和交叉耐受性,抗药性(resistance),药物依赖性(drug dependence),躯体依赖性,精神依赖性,102,5、,联合用药与药物相互作用,(1)药代动力学性药物相互作用,(2)药效动力学性药物相互作用,103,药代动力学性药物相互作用,(1)影响药物的吸收,如:四环素+Fe,2+,、Ca,2+,发生络合吸收,(2)与血浆蛋白的竞争性结合,如:阿司匹林+香豆素类 血浆蛋白结合 出血；,(3)影响肝药酶活性,药物代谢的诱导和抑制。,(4)对药物在肾脏排泄的影响,104,药效学方面药物相互作用,1.作用相加或增加疗效,（1）作用于不同靶点：,磺胺类药物与甲氧苄啶分别作用于细菌叶酸代谢过程中的二氢叶酸合成酶与还原酶，协同杀菌。,（2）保护药品免受破坏：,亚胺培南在肾脏易被肾肽酶破坏，加入西司他丁（肾肽酶抑制剂），保护其不被破坏。,（3）促进机体吸收：,Vc为还原剂，促使铁剂转化为Fe,2,+,105,2.减少不良反应：,吗啡可镇痛，但易产生平滑肌痉挛，故同,时联用阿托品，可解痉，松弛平滑肌。,3.敏感化作用：,服用强心苷同时服用利尿剂，使血浆K,+,下降，心,脏对强心苷敏感性增强，增强药效，但会导致心律,失常。,4.拮抗作用：,（药理性、生理性、生化性、化学性）,吗啡中毒 纳洛酮解救。,5.增加毒性：,氨基糖苷类抗生素 耳毒性、肾毒性,106,本章节结束,107,1,、构效,关系,药物作用的特异性取决于药物分子与受体结合的专一性，专一性又取决于药物化学结构。,2,、量效关系,药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。,包括,量反应关系和质反应关系,。,（,1,）量反应关系中的不同剂量水平：,无效量,、,最小有效量（阈剂量,）,、最大有效量、极量、治疗量（常用量）、,最小中毒量,、致死量。,小 结,108,（,2,）量反应关系的参数,效价：,药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。,半数效应浓度（E,C,50,）或剂量（ED,50,）：,一个药物产生最大效应50%的浓度或剂量。常用于,反映药物的作用强度。,效能：,指药物产生最大效应的能力。,反应了量反应关系的极限，,此时增加剂量，效应不再增强。,可用于评价药物的有效性。,强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好,。,109,（,3,）质反应关系中的指标,半数有效量（,ED50,）：,使全部实验动物半数产生有效的作用所需的剂量。,半数中毒量（,TD50,）：,使全部实验动物有一半中毒所需的剂量。,半数致死量（,LD50,）：,使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。,治疗指数（TI）：,TILD50/ED50,。,安全范围：,是指最小有效量和中毒量之间的距离。,110,3,、激动剂与拮抗剂,（,1,）激动剂：,完全激动剂、部分激动剂、反向激动剂,（,2,）拮抗剂：,竞争性（拮抗效应可被增加激动剂浓度所对抗，能提高ED,50,）和非竞争性（拮抗效应不能被增加激动剂对抗，不能提高ED,50,值）,111,影响药物作用的因素,机体方面的因素,心理,年龄,性别,病理,遗传,种属差异,药物方面的因素,剂型和给药途径,剂量和给药时间、次数,反复用药,耐受性,抗药性,药物依赖性,联合用药和药物相互作用,药动学方面,药效学方面,112,113,1、药效学是研究：,a、药物的疗效,b、药物在体内的变化过程,c、药物对机体的作用规律,d、影响药效的因素,e、药物的作用规律,114,2,、作用选择性低的药物，在治疗量时,往往呈现：,a、毒性较大,b、不良作用较多,c、过敏反应较剧,d、容易成瘾,e、以上都不对,115,3,、肌注阿托品治疗肠绞痛时，引起的,口干属于：,a、治疗作用,b、后遗效应,c、变态反应,d、毒性反应,e、副作用,116,4,、药物与特异性受体结合后，可能激动受体，也可能阻断受体，这取决于：,a、药物的作用强度,b、药物的剂量大小,c、药物的脂/水分配系数,d、药物是否具有亲和力,e、药物是否具有内在活性,117,5,、完全激动药的概念是药物：,a、与受体有较强的亲和力和较强的内,在活性,b、与受体有较强亲和力，无内在活性,c、与受体有较强的亲和力和较弱的内,在活性,d、与受体有较弱的亲和力，无内在活,性,e、以上都不对,118,耐受性（tolerance）,耐药性（resistance）,药物依赖性（drug dependence）,躯体依赖性（physical dependence),精神依赖性（psychological dependence),首关消除（first-pass elimination）,生物利用度（bioavailability）,对症治疗（symptomatic treatment）,后遗效应（after effect）,名词解释,119,1,、,什么是pKa值？,2,、,生物利用度的含义？绝对生物利用度和相对生物利用度的用途？什么是首关消除？有何意义？,3、简述影响药物效应的各种因素。,4、影响药动学方面的药物相互作用有哪些？,简 答,120,