略谈用药的安全性.ppt

单击此处编辑标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,略谈用药的安全性,北京大学第四临床医学院,中国药学会,张石革,2007,年,5,月,一、谁是最大的杀手？,二、人命关天，药品安全性不容忽视！,三、合理应用抗菌药，围手术期抗生素的 合理应用,四、基因组学与个体化给,药,药品的概述,药品,(Drugs),是用于预防、诊断和治疗人类疾病或提高人群的生活质量，有目的地调节人体的生理功能并规定有适应证、用法和用量的物质，是人类与疾病抗争的重要武器之一。,药品作为一类特殊商品，既具有一般商品的特征，同时又具特殊性,(,专属性、高科技性、双重性、限时性、信息不对应性、无价性和可靠性,),。几千年的历史教训告诉人们，完全按照一般商品的规律对待药品，人类将要受到应有的惩罚。,药品的概述,药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损害患者，造成残疾，甚至死亡。药物性损害或疾病现已成为主要致死疾病之一，位于心脏病、肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、脑卒中之后，位居第,5,。据报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为,10,万；依据我国药品不良反应监测中心,2005,年报告：我国每年发生药品不良反应者大约,250,万人次，由此而住院者,100,万多人次，其中死亡,50,万人。药物性损害现已对人类健康构成威胁，成为一个全球性的问题，引起人们的广泛关注。依据,WHO,和联合国的公报，除正常和疾病致死外，,2005,年全球人类的主要的死亡原因排序为,:,表,1.,全球人口主要死因分析,排序 死亡原因 死亡总数,(,万人次,),1,药品不良反应和不良事件,201.0,2,工伤,110.0,3,道路交通事故,99.9,4,暴力冲突与事件,56.3,5,战争,50.2,6,艾滋病,31.2,7,职业事故,21.0,另外,依据中国新华社,2004,年数据显示：,全国因交通事故死亡,10.7,万人，工伤事故死亡,2.97,万人,(,包括矿井事故,6027,人,),药品不良反应死亡近,50,万人,是上述诸多因素的,4,倍,谁是最大的杀手？真不敢说！,三、响药物临床安全性的医务人员因素,医生真的会开药吗,?,要一分为二，不能简言而蔽之！,临床安全用药涉及诊断、给药、监测和评价的整个过程，与医务人员密切相关。医师缺乏合理用药、新药知识及临床选用药不当，都会给患者用药带来不安全因素。药师发药时审方失误或对患者用药指导和解释不明确、用药监测不力等也会给患者用药带来影响；护士是用药的最后环节，执行医嘱不正确、操作不当、观察不细心都会给用药带来危害。,把药源性疾病，安全用药与,ADR,监测的有关课程，纳入医、药学专业的必修课。请医学、药学专家为学生开设有关的合理用药讲座，强化在校学生的安全用药意识，为他们从事医疗工作后安全合理的用药打下基础。,四、药物相互作用的影响,相互作用包括有益和不良相互作用。不良相互作用会造成药物治疗作用减弱，导致治疗失败，也会使毒副作用增加或治疗作用过度增强而危害人体。包括药效学和药动学方面的药物相互作用。例如：呋塞米和氨基糖苷类、头孢菌素均有一定耳毒性，合用时则毒性增强，这是药效学方面的药物相互作用。异烟肼引发肝炎的发生率为,0.1,，当与利福平合用时肝炎的发生率比单用时高,10,倍，这是由于利福平对异烟肼水解酶具有诱导作用，使异烟肼的代谢产物乙酰肼释放增加，而乙酰肼具有肝毒性。这就是药动学方面的药物相互作用。,不良相互作用造成的危害，有时是可根据其药理作用进行预测，但大多数是在造成危害后才发现。因此，联合用药应合理并加强观察，预防,ADR,的发生。,强化在职人员的安全用药意识。,全面提升医务人员的用药水平，医政管理部门应制定相应的安全用药管理制度，如抗菌药物、肾上腺皮质激素、维生素、非甾体抗炎药等临床应用指导原则等，强化医务人员的安全用药意识。,五、药源性疾病的危害,人类对药源性疾病的认识了经历了一个漫长的过程。早在,1870,年,1890,年，人们对氯仿麻醉造成猝死的原因进行调查，最终了解到是氯仿增强心肌对儿茶酚胺的敏感性，造成患者心律失常而死。,1937,年美国有,107,例患者死于磺胺酏剂，原因是酏剂中含有的助剂二甘醇增强药物的毒性，进而促进了美国,FDA,对新药审批和上市后药物的严格管理制度。,20,世纪,40,年代后，以青霉素、链霉素为代表的多种抗生素研制成功，使过敏性休克、第,8,对颅脑神经损害、肾损害等损害更为常见。,20,世纪,60,年代后，肾上腺皮质激素在临床上广泛应用，药源性疾病更出现了增加趋势。特别是,60,年代的沙利度胺,(,反应停,),事件，在欧洲引发了,1,万多例海豹肢畸形婴儿的“药害”灾难；,70,年代醋氨心安,(,心得宁,),上市,3,年左右，发现严重的“眼,-,黏膜,-,皮肤”综合征，致使患者失明，腹膜纤维化,甚至导致肠梗阻而死亡。,90,年代苯丙醇胺（,PPA,）导致的脑中风和死亡事件，,2003,年西立伐他汀,(,拜斯亭,),导致的横纹肌溶解、肌痛和死亡而撤除市场的事件。,一系列惨痛的事件引起医药学界和整个社会的极大震惊，也使人们对药源性疾病有了进一步的认识和警惕。提到了重要的议事日程,。,第二节 合理应用抗菌药物,一、抗菌药物概述,抗感染药是用于治疗病原微生物,(,包括细菌、真菌、病毒、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、原虫以及蠕虫等,),侵犯人体后所致的各部位感染或传染病的药物，其含盖广泛。其中抗菌药物,(Antibacterial drugs),主要对抗细菌，包括有抗生素、合成抗菌药、抗真菌药、抗结核分枝杆菌药、抗麻风分枝杆菌药等。,20,世纪是抗菌药物业绩辉煌的历史瞬间，,1928,年，英国微生物学者弗莱明在实验中偶然发现青霉素,(Penicilline),；,1935,年德国推出磺胺药前体,百浪多息,(Prontosil),；,1941,年青霉素上世并应用，开拓了现代抗微生物化疗的新纪元；此后，氨基糖苷类、四环素类、头孢菌素类、大环内酯类和氟喹诺酮类等抗菌药相继上市，使有效地防治细菌感染的幻想成为现实。,抗菌药物的问世改变了人类历史，它赋予极有学识的医师治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等传染病。没有抗生素，许多今天活着的成人，或许在婴儿或青年时期就已夭折；没有抗菌药物，在,1938,以后的,15,年，,100,万人将死于流感和肺炎，,7,万多个母亲死于产褥热，,13,万人死于梅毒。,20,世纪,50,年代美国出版的,药物的奇迹,一书曾指出：感谢抗生素！从,1920,年美国人平均寿命,54,岁而到今天的,75,岁，在延长的近,20,年的岁月里，首要归功于抗菌药物。,二、抗菌药物的毒性反应,药物毒性,(Toxicity),系泛指药物或其他物质对人体的毒害作用。这种作用是潜在性的，与药物的剂量和疗程有关。使用小剂量和短疗程的药物，可以不显示毒性，而大剂量、长疗程用药，则因药物在体内蓄积或其毒性的累积则可显示毒性反应，造成人体功能障碍或器质性损害。一般地说，停药并进行治疗，毒性反应可逐渐消退。但有的药物毒性可迁延很久，甚至停药后毒性反应继续发展，造成严重后果。,抗菌药物毒性反应的严重程度随剂量的增大和疗程的延长而增加，其机制可为药物的化学刺激，人体细胞蛋白质合成或酶系功能受阻等，也可由宿主原有的遗传缺陷或病理状态引起。,毒性反应是抗菌药物所引起的各种不良反应中最常见的一种，主要表现在神经系统、肝脏、肾脏、血液、消化道、泌尿道、给药局部的血管和皮肤等方面。,1.,肾毒性,肾脏是人体主要排泄器官，具有丰富的血液供应，特别易受药物的影响。,常见的有肾毒性药有氨基糖苷类抗生素、抗癌药甲氨蝶岭以及某些,-,内酰胺类抗生素等。氨基糖苷类抗生素吸收甚微，不经代谢而以原型药从肾中排泄，约有,5,8,在近曲小管重吸收，并在此蓄积，致使肾小管发生病变。,(1),肾组织血液供应量大，两个肾虽只占体重的,0.4,左右，但在安静状态下，每分钟有,20,25,的心输出量流过，因此，易受到药物峰浓度的影响。,(2),肾有相当大的血管内皮细胞表面积，抗原抗体或其复合物易于在表面沉积。,(3),肾脏还有独特的逆流系统，可使肾髓质间隙液中某些非盐的溶质浓缩，使浓度远远高于血浆水平。,(4),肾脏又是机体的主要排泄器官，无论是肾小球滤过或经肾小管分泌的药物，均在肾脏的局部形成高浓度，从而引起肾脏损伤。可引起肾毒性的抗菌药物有以下几类：多肽类如杆菌肽、万古霉素、多黏菌素,B,及多黏菌素,E,；氨基糖苷类抗生素；两性霉素,B,；四环素类；氟喹诺酮类；磺胺类。,肾毒性的表现有轻度的可逆性肾小球、肾小管损伤，严重的不可逆性肾功能衰竭，临床可见蛋白尿、管型尿、血肌酐、尿素氮值升高，严重时可引起少尿、无尿或肾功能衰竭。磺胺药除引起血尿外，还可发生结晶尿。,2.,神经毒性,2.1,中枢神经系统及脑神经,青霉素类特别是青霉素,G,的全身用药剂量过大或静注速度过快时，可对大脑皮层直接产生刺激作用，出现肌痉挛、惊厥、癫痫、昏迷等严重反应，称为“青霉素脑病”，一般于用药后,24,72h,内出现，可见有早在,8h,或延迟至,9d,后发生者。青霉素用至惊厥量,(,脑脊液中的青霉素浓度超过,8g,ml),，可因大脑皮层兴奋性增高而导致癫痫发作。鞘内注射青霉素,G,或链霉素的剂量过大时，可引起脑膜刺激征或神经根的刺激症状，鞘内注射多黏菌素,B,、杆菌肽、两性霉素,B,时也可对脑膜及神经根产生直接刺激作用，大剂量应用氨苄西林后，也可引起大脑损害，对伴有肾功能减退或肾功能衰竭者更易发生。,第,8,对脑神经损害为氨基糖苷类抗生素的主要不良反应，双氢链霉素、卡那霉素、新霉素和阿米卡星所引起的耳毒性以耳蜗损害为主，而链霉素、妥布霉素及庆大霉素则以前庭功能损害为主。以上分类并非绝对，各氨基糖苷类均可引起前庭或耳蜗损害，或二者兼有之。,2.,神经毒性,2.2,神经肌肉接头处损害,氨基糖苷类、多黏菌素类等应用后可发生神经肌肉接头的阻滞，引起肌肉麻痹，表现为呼吸抑制，严重者可发生呼吸骤停而危及生命。此外，林可霉素、四环素类等亦偶可发生。,2.3,周围神经,链霉素肌内注射后可引起四唇周围及手足麻木，可能与所含杂质,(,链霉素胍、链霉胺有关,),，杂质含量多，色泽深，毒性反应的发生率也较高。但精纯的链霉素,(,含杂质量在,0.5,以下,),仍可引起麻木、头晕等，故链霉素亦可能因与钙离子螫合而导致以上症状。,2.4,精神症状,氯霉素、青霉素,G,可引起精神症状，氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、加替沙星可引起精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。磺胺类药可直接引起儿童脑部毒性，如定向力障碍，错觉与幻觉合并共济失调。头孢咪唑和庆大霉素也可致幻觉、谵妄、语无伦次等精神障碍。抗结核药异烟肼可引起成人健忘症，大剂量应用时，可致中毒性脑病，表现为人格改变。甲硝唑、替硝唑可致共济失调、眩晕、精神错乱或惊厥等。,3.,血液系统毒性,3.1,贫血,引起贫血的抗菌药物中，氯霉素占第一位，它可引起,3,种贫血：红细胞生成抑制所致的贫血为可逆性贫血，与剂量有关，为毒性反应所致。再生障碍性贫血，发病与剂量无关，可能与过敏有关。溶血性贫血，由于红细胞内缺乏葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶所致。两性霉素,B,可与细胞膜上的固醇结合，使细胞膜的通透性发生改变而发生溶血。青霉素类及头孢菌素类偶可引起溶血性贫血。,3.2,粒细胞减少,以氯霉素所致者最多见，新生霉素、庆大霉素、四环素、青霉素与个别的半合成青霉素类，头孢菌素类、氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑等也有所见。,3.3,血小板减少,氯霉素亦可使血小板减少，头孢菌素、青霉素类、两性霉素,B,等均偶可引起血小板减少。,3.4,凝血机制异常与诱发出血,大剂量青霉素类,(,青霉素、羧苄西林等,),应用时偶可出现凝血机制异常，近年来头孢菌素中头孢孟多、头孢哌酮、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢匹胺等引起的凝血机能障碍与自发性出血反应已引起临床的重视。,4.,肝毒性,某些药物对肝药酶有诱导作用，如利福平的血药浓度可由于药物肝内代谢加速而降低，但在肝功能损害时，对药酶的诱导作用减少，致血药浓度较正常人明显为高。,新生儿期由于肝酶系统的不足，肾排泄能力的不完备，一些毒性大的抗菌药物，如主要经肝代谢的氯霉素、磺胺药，主要自肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类等均应尽量避免应用。如确有指征应用氨基糖苷类、氯霉素等时，必须在有血药浓度监测下给药。万古霉素、多黏菌素类、四环素类、磺胺、硝基呋喃类均不宜选用。,新生儿应用抗菌药物不宜肌内注射；新生儿体重和组织器官的成熟与日俱增，药动学不断随年龄的增长而变化，因此需按日龄的不同而调整给药方案。,对由衣原体、支原体所致儿童呼吸、消化或泌尿系统感染，可选用大环内酯类抗生素，其可抑制衣原体、支原体或军团菌的生长。但长期应用要注意：一是避免与,-,内酰胺类等繁殖期杀菌剂合用，可能发生拮抗反应；二是注意其可引起肝脏损害。,四环素、利福平、异烟肼、红霉素酯化物均可引起肝脏损害，林可霉素、克林霉素、羧苄西林、苯唑西林、氯唑西林、多黏菌素、头孢呋辛、头孢美唑、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、拉氧头孢、头孢地嗪、伊米配能,-,西司他丁,(,泰能,),等均偶可引起血清,AST,或,ALT,升高。抗真菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等，抗病毒药阿昔洛韦均有不同的肝毒性，可致血清,AST,一过性升高，偶可致严重肝损害，甚至致死。,5.,消化道毒性,胃肠道症状如恶心、呕吐、上腹不适、腹痛、腹泻等。最易引起上述症状的多为红霉素、交沙霉素、甲硝唑、氟喹诺酮等药。化学性刺激是胃肠道反应的主要原因，但也可能是肠道菌群失调的后果，或二者兼而有之。抗菌药物,(,尤其是广谱者,),的大量应用偶可引起伪膜性肠炎,(,尤以林可霉素较常见,),或使肠道内许多能合成维生素,B,族和维生素,K,的细菌受到抑制，进而发生维生素,B,和维生素,K,的缺乏也会出现胃肠道征状。,6.,其他毒性,尚有四环素所致乳牙变黄，牙釉质发育不全及婴幼儿颅内压升高。氯霉素致早产儿、新生儿灰婴综合征；两性霉素,B,可致心肌损害，导致心室颤动或心跳骤停，万古霉素也有类似的报道。给予大剂量杀菌剂可因细菌迅速死亡，释放大量内毒素而引起治疗休克等。,四环素类抗生素可与新形成骨和牙齿中所沉积的钙相螫合，从而引起牙齿的色素沉着牙釉发育不全，进而易于发生龋齿，故对新生儿或,8,岁以下儿童禁用。,氟喹诺酮类药不良反应发生率约为,5,，常见为短时间的恶心、呕吐、腹痛、腹泻，均不严重，一般不影响治疗的完成。偶见有头痛、眩晕、抑郁、失眠或嗜睡、跟腱断裂、精神异常等神经系统症状，多不严重。但其最突出的不良反应是对幼年动物的软骨导致损害，使承重的骨关节细胞出现水泡和受损，虽在人类中尚未发现，但少数病例曾出现严重关节疼痛和炎症。因此，氟喹诺酮类药不宜用于骨骼系统未发育完全的,18,岁以下的儿童。,氯霉素类可致再生障碍性盆血、白细胞减少等不良反应，特别是长期、大量使用时更甚，对儿童不宜使用。,三,.,抗菌药物毒性反应的防治原则,(1),每一种抗菌药物均可发生一些毒性反应，应用前应充分了解其可能发生的各种反应及防治对策，选择品种、剂量和疗程宜按生理和病理状况及患者耐受能力来确定，不可盲目选用。走出超广谱、高价位、大剂量、长疗程、多联合的误区。要结合必要的实验室检查和药敏试验选择用药，因病施治，合理选用。,(2),慎用毒性较强的抗菌药物如氨基糖苷类、两性霉素,B,、万古霉素、多黏菌素类等，对老年人、婴幼儿、妊娠及哺乳妇女等尤应注意。,(3),发生轻、中度毒性反应时一般可采用对症处理，重度毒性反应时停药或改用毒性较低的抗菌药物物，大多数毒性反应于停药后可望迅速消失。,(4),除少数例外，避免在鞘内、脑室内应用抗菌药物，少在胸腔、腹腔、关节腔内注入抗菌药物。,(5),氨基糖苷类抗生素所致的神经肌肉接头阻滞时可采用新斯的明对抗，每次,0.125,1mg,静注或肌注；链霉素注射后的口周及手足麻木可应用氯化钙、葡萄糖酸钙等以减轻症状；异烟肼等引起的周围神经炎可用较大量的维生素,B6,治疗；药物引起的血小板减少及出血可考虑输血或血小板；肌注疼痛不能耐受者可加用局麻药利多卡因等；氯霉素等引起的精神症状，患者可有自杀企图，宜严加看护。氟喹诺酮类、甲硝唑、磺胺类药可引起共济失调、眩晕、定向力障碍及精神紊乱等精神症状，用药期间不宜从事高空作业及驾车。,四、抗菌药物所致的变态反应,抗菌药物中抗生素易致变态反应，轻者多见皮疹、药物热、接触性皮炎，重者有过敏性休克、血液病型反应、血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、溶血性贫血、再生障碍性贫血等。其发病机制主要是抗原和相应抗体的相互作用而引起。,1.I,型速发性变态反应,速发性变态反应包括过敏性休克、支气管哮喘、喉头水肿、紫绀等。多见于青霉素,G,或链霉素后，尤其以青霉素更为常见，在作皮肤敏感试验时亦可发生，高敏者甚至接触使用青霉素者排出的尿液或闻到臭味后即出现。肌内注射庆大霉素、静注氧氟沙星亦有发生者。,2.,型变态反应,临床表现有溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少或全血减少等。青霉素类与某些头孢菌素类均可引起，但属少见，往往不伴其他过敏反应。溶血持续数周，直接,Coombs,试验多呈阳性，停药后溶血即可停止。,3.,型变态反应,多见于应用青霉素,G,所致的血清病样反应，其症状有发热、关节疼痛、荨麻疹、咳嗽、喷嚏、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。血管神经性水肿属于直接型变态反应，发生急，反应重，病情凶险，如不及时抢救常可危及生命。血管神经性水肿约,90,在单独应用青霉素后引起，其余则发生于联合用药后，大多数为青霉素联合应用链霉素者，四环素类、氯霉素、庆大霉素、红霉素、新生霉素等偶也可引起血管神经性水肿。,注意药品的皮肤敏感性试验！,四、抗菌药物所致的变态反应,4.,药物热,有人认为药物热也属于,型变态反应,(,但万古霉素、两性霉素,B,所致者则可能与药物及其杂质的毒性有关，不一定属于过敏反应,),。青霉素类半合成青霉素,(,特别是氨苄西林,),易致药物热，链霉素、新生霉素、多黏菌素,B,、头孢菌素、庆大霉素、四环素等均可引起药物热。,药物热的潜伏期不易确定，一般在,10,日之内短则仅,1,日，长者可达,25,日。热型大多为弛张型或稽留型，药物热的主要诊断依据有：,(1),应用抗菌药物物后感染得到控制，体温恢复正常后又再发热；或原来感染所致的发热未被控制，应用抗生素后体温反较未用药前为高。,(2),发热或热度增高不能用原有感染解释，而且也无继发感染的证据。患者虽有高热，但其一般情况良好。,(3),某些患者尚伴有其他过敏性反应。,(4),停用抗生素后热度迅速下降或消退。,五、抗菌药物所致的二重继发感染,二重感染,(Superinfection),又称重复感染或菌群交替症，系指在一种感染的治疗过程中又发生另一种微生物感染，通常由于使用抗菌药物物所诱发。抗菌药物的使用可致菌群改变，使耐该种抗菌药物的微生物引发新的感染。引起新感染的细菌可以是在正常情况下对身体无害的寄生菌，由于菌群改变，其他能抑制该菌生长的无害菌为药物所抑杀后转变为致病性菌，或者也可以是原发感染菌的耐药菌株。使用广谱抗生素时较易发生的二重感染有难辨梭状芽胞杆菌肠炎、真菌性肠炎、口腔真菌感染、白色念珠菌阴道炎等。,二重感染的致病菌主要有革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌属等，所引起的感染有口腔及消化道感染、肺部感染、尿路感染、菌血症等。发生率为,2,3,，一般出现于用药后,3,周内，多见于长期应用广谱抗菌药物者，婴儿、幼儿、老年人、有严重原发病,(,如恶性肿瘤、白血病、糖尿病、肝硬化等,),者及进行腹部大手术者。二重感染的常见类型有：,1.,口腔二重感染,2.,白念珠菌肠炎和肛门感染,3.,伪膜性肠炎,4.,菌群交替性肠炎,5.,肺部感染,6.,泌尿道感染,合理应用抗菌药物的基本原则,1.,坚持按卫生部,抗菌药物应用指导原则,用药。造成滥用的主要原因是对这类药物的防治效果寄予过高的期望，而对其潜在的危害性认识不够。抗菌药物仅对细菌感染有效而对病毒性感染无效。,抗生素防治细菌感染的作用在临床实践中已得到充分肯定。但近年来，,bu,部分手术医生过分依赖抗生素来防治感染，甚至滥用抗生素，导致临床上耐药菌种越来越多，甚至为多重耐药。依据统计，一般国外住院患者使用抗生素几率为,30,，美国为,20,，而我国的比例达,67,80,，滥用抗生素情况相当严重。,滥用抗生素现象主要表现在：盲目无指征的滥用，不区分预防或治疗用药；只重视治疗作用而忽略其不良反应；忽视各类抗生素的抗菌谱、作用机制、本地区或本院耐药菌株动向、药动学、药效学特点,(,哪些为浓度依赖性抗生素？哪些为剂量依赖性抗生素？何谓抗生素后效应？,),不了解；小病大治，一味追求高新品种，不合理联用；不注意配伍禁忌；用法和剂量不规范,(,过大或不足,),、间隔时间、给药途径和疗程不恰当,(,过早停药或感染控制后多日不及时停药,),；对某些临床病种或综合征如感冒、院外及院内获得性肺炎、细菌性脑膜炎、感染性心内膜炎的致病菌菌谱心中无数，不重视对感染部位分泌物细菌培养和药敏感试验，导致盲目应用和频繁更换抗生素；对外科预防用药指征缺乏全面认识，过分依赖抗菌药的防治作用而忽略必需的外科处理；病原体产生耐药后继续用药或产生二重感染时未改用其他药物；用药过程中不监测患者。,王宇教授引用,临床外科杂志,2002,年,10,卷,3,期,的一文报告：,121,例病例在,1998,年,2000,年入院，分为深静脉、胆汁培养、引流管,3,组。所应用抗菌药物为头孢拉定、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢曲松、亚胺培南,/,西司他丁钠,(,泰能,),、环丙沙星和甲硝唑等。记录使用时间、剂量，同时作伤口分泌物、血、引流物进行培养和药敏试验。结果证实外科使用抗生素的指征过宽、用药时间过长，导致临床上耐药菌种增加，甚至是对多种抗菌药物耐药。,另一项围手术期应用抗生素调查分析,104,例患者围手术期应用抗生素的情况。结果,104,例全部应用抗生素，术前、术后使用抗生素的比例分别为,10.6,和,100,；术后应用一种、二联、三联和四联抗生素的分别为,24,、,37,、,24,和,15,；清洁手术者平均使用抗生素,4.9d,，污染手术者,7.7d,，清洁和污染手术后使用抗生素,3d,者的比例为,90,。,结论是抗生素应用中存在着不合理之处。,2,如何正确应用抗生素,?,2.1,预防性应用抗生素的时机十分重要！,预防性应用抗生素，要保证手术部位有足够的血药浓度，其给药时间应在术前,0.5,1h,，途径以静滴为主。抗生素须在细菌污染前已在组织内有一定杀菌浓度，才能有效地预防院内感染的发生。手术结束回到病房后才开始给予抗生素，此时细菌已侵入组织并可能开始繁殖。手术时间超过抗生素的血浆半衰期，术中应加用。另外，术后预防性抗生素的时间不宜过长，尽可能缩短，要求能覆盖感染,(,抗生素覆盖期,),，因而有时需重复给药。目前，虽不能对每种手术的感染危险期作出绝答，但某些手术的感染危险期已被研究所证实，如阴道手术为,4,6h,，右半结肠手术为,12h,，左半结肠术为,24h,。故认为术后,48h,未发生感染再继续使用抗生素已属毫无必要。,表,2,抗生素用药时间与术后感染情况,给药时间 例数 感染例次 感染比例,术前,0.5,1h 54 1 1.85,手术中给药,194 5 2.58,手术后当日,397 47 11.84,2.2,预防性应用抗生素的持续时间不宜过长！,抗生素用药天数应依病情而定。术后延长用药时间，可明显改变感染菌对抗生素的敏感度，导致急性耐药菌株产生。因此，在无特殊情况下，一般术后使用,1,至,3d,即可达到预防效果。必须避免毫无理由的延长术前、术后的用药时间，以减少细菌的耐药性。,表,3,抗生素用药的天数与术后感染情况,用药天数,(d),例数 感染例次数 感染率,(%),1,4 116 2 1.72,5,10 193 11 5.7,7,10 336 40 11.92,2.3,必须注意预防性抗生素的选择和联合使用问题,众所周知，广谱而高效的抗生素易导致二重感染，诱导细菌耐药性产生；此外，相当一部分病例更换抗生素不合理、无根据地过于频繁更换，这些都是值得注意的问题。,2.4,要提倡术中留取标本送检,许多临床研究表明，在术后切口感染中，内源性感染具有更重要的意义。有人报道,2,、,3,类切口手术中各种内源性感染细菌培养的阳性率为：胆汁,42.9,、胃十二指肠为,14.3,、小肠为,60,、大肠为,50,、阑尾为,81.8,。若能加强术中标本的留取送检，对术后有针对性的选用抗生素具有指导意义。,针对性用药,(,经验用药,),只是权宜之计，应积极收集感染标本，根据药敏试验结果过度到针对性用药；并对高耐药及多重耐药细菌给予关注。当今在世界上存在,10,大耐药菌种，其中与外科感染关系密切的有耐甲氧西林金葡菌,(MRSA),、产超广谱酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、耐第三代头孢菌素的肠杆菌属和枸橼酸杆菌属、多重耐药的非发酵菌,(,绿脓、不动杆菌、嗜麦芽黄单胞菌,),、耐万古霉素的肠球菌等。对于,MRSA,应用万古霉素,100,有效。产超广谱酶细菌感染，可用头孢吡肟、头霉素类,(,头孢西丁,),、,-,内酰胺酶抑制剂与头孢菌素复方制剂,(,头孢哌酮,/,舒巴坦钠,),或青霉素,(,如替卡西林,/,克拉维酸钾,),、阿米卡星等。效果最好的仍是亚胺培南。对耐三代头孢的肠杆菌可用亚胺培南、头孢吡肟、阿米卡星、氨曲南。,2.4,掌握抗生素的药动学特征,保证感染组织的药物浓度，,有些组织不易被抗菌药物所穿透，选药时应予注意。颅脑外科感染可选青霉素、氨曲南、氟喹诺酮类和亚胺培南；骨组织可选克林霉素、头孢拉定、头孢呋辛和环丙沙星；莫西沙星在胰腺中浓度最高,.,制定合理的给药方案，,如青霉素、头孢菌素类抗生素的半衰期一般不超过,2h,，增加剂量也于事无补，因此想达到好的疗效，应增加给药次数，缩短间隔时间。对中度以上感染，,1,日给药,2,次是不够的，最好每,6h,给药,1,次，使血浆和组织中药物浓度尽可能长时间地维持在有效水平。氨基糖苷类和喹诺酮类药则有所不同，其浓度越高，杀菌活性就越强，且还有,PAE,，即足量用药后即使浓度下降到有效水平以下，细菌在若干小时内依然处于被抑制状态。因此庆大霉素、阿米卡星等无需,1,日给药多次，将全日剂量,1,次静滴效果更好，耳和肾毒性也更低；环丙沙星、氧氟沙星也仅需间隔,12h,给药,1,次。,2.5,对症选择抗菌药物,(1),首先要掌握不同抗菌药物的抗菌谱，各种抗菌药都有不同的作用特点，因此所选的药物的抗菌谱务必使其与所感染的微生物相适应。例如青霉素的抗菌谱，主要包括一些球菌和革兰阳性杆菌。链球菌是引起上呼吸道感染的重要病原菌，对青霉素保持敏感，临床应用首选青霉素。不能用青霉素的宜选择红霉素或第一代头孢菌素而不宜用庆大霉素，因链球菌对氨基糖苷类抗菌药物常不敏感，因而无效。头孢菌素为广谱抗菌药物，但一、二、三代头孢菌素的抗菌作用各有特点。对金葡菌，一代头孢菌素作用最强；二代头孢菌素次之；三代头孢菌素较弱。但对阴性杆菌的作用则三代头孢菌素明显超过二代与一代头孢菌素。因此金葡菌感染不应首先三代头孢菌素，应选一代的头孢噻吩或头孢唑啉。,(2),根据致病菌的敏感度选择抗菌药物 致病菌对抗菌药物的敏感度不是固定不变的，一些易产生耐药的细菌和金葡菌、绿脓杆菌、肠杆菌属等近年对不少常用抗菌药物耐药率增高。各种致病菌对不同抗菌药的敏感性不同，相同菌种不同菌株对同一种抗菌药物的敏感性也有差异，加之抗菌药物的广泛使用，使细菌耐药性逐年有所增加，因此借助正确的药敏结果，可帮助临床医师正确选用抗菌药物，增加临床感染治疗成功率。,2.5,对症选择抗菌药物,(3),根据感染疾病的规律及其严重程度选择抗菌药物 重症深部感染选择菌作用强，血与组织浓度较高的抗菌药物。如早期金葡菌败菌症，头孢噻吩与头孢唑啉都有效，但病程较长者并已引起深部感染的金葡菌败血症，头孢唑啉的抗感染疗效明显优于头孢噻吩。因为头孢唑啉血浓度与组织浓度均比头孢噻吩高，其半衰期也较长，因此感染部位可达到较高浓度，所以深部感染时应选用头孢唑啉。酰尿类青霉素不仅具有强大抗链球菌与绿脓杆菌的作用。而具有血浓度、组织浓度较高，膜穿透力较强等临床药理特点，因此对链球菌属、绿脓杆菌引起的肺部感染、肾盂肾炎、亚急性细菌性心内膜炎等有较好的疗效。,(4),根据各种药物的吸收、分布排泄等特点选择抗菌药物。,2.6,合理联用抗菌药物,临床没有明确指征不宜联合应用抗菌药物，不合理的联用不仅不能增加疗效，反而降低疗效增加不良反应和产生耐药性机会。因此要严格控制联合用药。以下,5,种情况可作为联合应用抗菌药物的参考指征：混合感染。严重感染。感染部位为一般抗菌药物不易透入者。抑制水解酶的菌种感染。为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗菌药物者，而该类细菌极易产生抗药性；如结核菌。常见病原菌的联合用药在病原菌及药敏情况不明时，可根据临床所见判断可能的病原菌，并凭经验选用进行治疗，有药敏试验结果后，再根据药敏结果选用抗菌药物。,表,4,皮肤与软组织感染的病原治疗,感染 主要病原菌 宜选药物 次选药物,疖、痈 金葡菌,(,甲氧西林敏感,),苯唑西林、氯唑西林 第一代头孢菌素、克林霉素、红霉素,淋巴管炎 化脓性链球菌 青霉素、阿莫西林 第一代头孢菌素、克林霉素、红霉素,蜂窝组炎 化脓性链球菌 青霉素、阿莫西林 第一代头孢菌素、克林霉素、红霉素,创面、手术 金葡菌,(,甲氧西林敏感,),苯唑西林、氯唑西林 第一、二代头孢菌素、克林霉素、磷霉素,和褥疮感染 耐甲氧西林金葡菌 万古霉素、去甲万古 磷霉素、复方磺胺甲恶唑,大肠、肺炎克雷白菌 氨苄西林,/,舒巴坦、氟喹诺酮类、第一、二代头孢菌素,阿莫西林,/,克拉维酸,消化链球菌等革兰 青、克林霉素、阿莫西林 甲硝唑,阳性厌氧菌,脆弱拟杆菌 甲硝唑 克林霉素、氨苄西林,/,舒巴坦、阿莫西林,/,克拉维酸,表,5,骨与关节感染的病原治疗,主要病原菌 宜选药物 次选药物,金葡菌,(,甲氧西林敏感,),苯唑西林、氯唑西林 头孢唑林、头孢呋辛、克林霉素,耐甲氧西林金葡菌 万古霉素、去甲万古联合 复方磺胺甲恶唑、氨基糖苷类,磷霉素或利福平,溶血性链球菌 青霉素 第一代头孢菌素、红霉素、林可霉素,肠球菌属 氨苄西林或青霉素,+,氨基糖苷 万古霉素、去甲万古霉素,肠杆菌属 氟喹诺酮类、氨苄西林,/,舒巴坦 第三代头孢菌素、哌拉西林,+,氨基糖苷类,阿莫西林,/,克拉维酸,铜绿假单胞菌 氟喹诺酮或哌拉西林、或抗绿 抗绿脓假单胞菌,-,内酰胺类,/,酶抑制剂,脓假单胞菌头孢菌素,+,氨基糖苷 或谈碳青霉烯类,+,氨基糖苷类,拟杆菌属等厌氧菌 甲硝唑 克林霉素、,-,内酰胺类,/,酶抑制剂,表,6,腹腔感染的病原治疗,主要病原菌 宜选药物 次选药物 备注,大肠、变形杆菌 哌拉西林、氨苄西林,/,舒巴坦 第二、三代头孢菌素、菌株间对抗菌药物敏感性差异,阿莫西林,/,克拉维酸 氟喹诺酮、氨基糖苷类 大，根据药敏试验结果选药,克雷白菌属 第三代头孢菌素 氟喹诺酮、氨基糖苷类,-,内酰胺抗生素,/,酶抑制剂,肠杆菌属 头孢吡肟或氟喹诺酮 氨基糖苷、碳青霉烯类、,-,内酰胺类,/,酶抑制剂,肠球菌属 氨苄西林或青霉素,+,氨基滩甘 万古霉素、去甲万古,拟杆菌属等氧菌 甲硝唑 克林霉素、头霉素、碳青霉烯、,-,内酰胺类,/,酶抑制剂,2.7,重视抗菌药物物的配伍禁忌,抗菌药的配伍在某些情况下，医师只考虑到联合用药的协同和累加作用而忽视了药效学中的相互作用。如青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的,-,内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖苷类与,-,内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注。青霉素类遇湿后会加速分解，在溶液中不稳定，时间越长则分解越多，使药效降低甚至消失。所以青霉素类应用前溶解配制，以保证疗效和减少不良反应的发生。头孢菌素类与青霉素类相同，在溶液中稳定性较低且易受,pH,值的影响，其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物,(,如维,C,、氨基酸等,),或碱性药物,(,如氨茶硷、碳酸氢钠等,),配伍。青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或等渗氯化钠注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主药分解增快而导致疗效降低。另外红霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素,B,不能溶在生理盐水中。青霉素类的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。若采用静脉给药时宜将一次剂量的药物溶在,100ml,液体中，于,0.5,1,小时内滴完。这样不但使之在短时间内达到较高血药浓度，而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生。某些抗菌药物的联用，除协同作用外毒性也增加，如两种以上氨基糖苷类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强，神经肌肉阻滞。不同种类抗菌药物联用也可致某些毒性增加，如氨基糖苷类与头孢菌素联用可致肾毒性增强；其与强效利尿剂联用，可使耳毒性增强。此外，抗菌药物与输液的配伍也可影响抗菌药物的疗效。因此临床医师在联合用药和配伍时，应全面考虑这些不良反应，以作到安全、全理、有效地使用抗菌药物。,2.8,重视围手术期用药的合理性,手术部位感染,(surgical site infections,SSIs),指手术切口、手术入径以及手术脏器的感染。一直以来，国内外的手术后感染发病率均较高，不少患者虽获得手术的成功，却因为术后感染而治疗失败。据调查，美国每年约有,2700,万次手术，,SSIs,占全部院内感染的,14,16,，在院内感染的病因中列第位。,SSIs,患者的死亡率、住院时间、再次入院率和医疗费用都显著高于没有,SSIs,的患者。可见，,SSIs,对患者的治疗结果有重要影响。所以，围手术期预防用药已成为影响手术是否成功的关键。大量临床实践和研究均已证实，在围术期合理应用抗生素可降低,SSIs,发生率。但围手术期预防性用药却不容乐观，据,WHO,调查显示，我国的住院患者抗菌药物使用率高达,80%,，其中使用广谱抗生素和联合使用两种以上抗生素的占,58%,，远远高于,30%,的国际水平。一方面我国围术期应用抗菌药物的现象非常普遍，造成卫生资源极大浪费；另一方面,由于广谱抗菌药物的过度应用导致细菌耐药问题日趋严重，延迟患者住院时间及增加治疗费用。,1.,明确预防性和治疗性感染用药的区别,预防性用药和治疗性用药的概念、目的、用药原则、药物选择和给药方法均不相同，两者截然不同，不能混为一谈。,1.1,预防性用药,预防性应用抗生素是在感染尚未发生之前即开始应用，主要是因为患者将要经历感染高危因素,(,如手术创伤,),的侵袭，要有明确的时间性和目标性。预防手术所致的感染，应强调在手术操作时机体组织中的抗生素浓度保持在有效杀菌水平，手术结束后则应尽快停用预防性抗生素。长时间应用预防性抗生素不但失去了预防的意义，而且还有可能诱发更为严重的难治性感染。,美国指南和我国的抗生素应用指导原则对围手术期预防用药均有规定。其基本原则是根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防应用抗菌药。清洁手术通常不需预防用抗菌药，仅在下列情况时可考虑预防用药：手术范围大、时间长、污染机会增加；手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等；异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等；高龄或免疫缺陷者等高危人群。清洁,-,污染手术和污染手术需预防用抗菌药物。而术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。,另外，抗菌药物的选择亦应视预防目的而定。为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。预防手术部位感染或全身性感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用有效的抗菌药物。选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种。另外，抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后,4,小时。,2004,年，美国卫生系统药师学会,(ASHP),、美国疾病控制和预防