阿尔茨海默病深度报告：诊疗终现双突破蓝海市场正起航.pdf

请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 行业行业 研研 究究 行业深度行业深度研研究报告究报告 证券研究报告证券研究报告 industryId医药生物医药生物推荐推荐 (维持维持 ）相关报告相关报告 【兴证医药】医药生物行业 2023年中期策略：复苏、创新，把握行业结构性机会 2023-06-28 emailAuthor投资要点投资要点 summary阿尔茨海默病阿尔茨海默病的药物研发的药物研发已已有单抗药物成功上市，有单抗药物成功上市，血液测试亦将写入指南，血液测试亦将写入指南，AD 领域终实现治疗和诊断领域的双突破领域终实现治疗和诊断领域的双突破。Lecanemab 已于近期获得 FDA 的完全批准，未来随着美国医疗保险和医疗补助服务中心的医保覆盖也将实现进一步的销售放量。与此同时，礼来的 Donanemab 也显示出可比的治疗效果，且对亚组有更优的治疗效果，包括疾病早期或 75 岁以下 Tau 蛋白中低表达的人群。此外，还有几款产品展现出不错的临床表现，包括口服小分子 ALZ-801、注射用单抗 TB006、抗 A寡聚体（AOs）单抗 ACU193 和口服小分子-1 受体激活剂 ANAVEX2-73，另外司美格鲁肽也可能有治疗 AD 患者的潜力；阿尔茨海默病协会国际会议公布了一项最新的 AD 诊断指南草案，提出将血液生物标志物应用于 AD 的诊断。国内国内阿尔茨海默病阿尔茨海默病患者需求旺盛，现有传统治疗药物尚无法满足用药需求。患者需求旺盛，现有传统治疗药物尚无法满足用药需求。国内已有至少 983 万 AD 患者和 3877 万 MCI 患者，随着人口老龄化的发展，国内 AD 和 MCI 患者数量也将维持增长态势。目前的治疗方案仍然以多奈哌齐和美金刚等传统药物为主，缺乏有效的药物治疗方案，仅有 5%左右的患者在用药后明显好转。随着 Lecanemab、Donanemab 及其他创新药物的审批进展，国内的 AD 创新药物的渗透率有明显提升，市场容量将进一步提高。健康中国行动推动健康中国行动推动阿尔茨海默病阿尔茨海默病的的早发现早治疗早发现早治疗，助力助力国内诊断和治疗相关国内诊断和治疗相关行业发展。行业发展。同时为贯彻落实健康中国行动提出的“到 2022 和 2030 年，65 岁及以上人群老年期痴呆患病率增速下降”的目标要求，增强全社会的老年期痴呆预防意识，推动预防关口前移，政府部门加大对于老年痴呆病症的宣传，强调预防的重要性。因此，政策推动叠加药物的审批进展，将开启国内 AD 治疗和诊断的新篇章。建议关注国内相关布局公司建议关注国内相关布局公司：AD 药物的研发成功率低，因此在阿尔茨海默病领域有技术经验积累或将为公司相关产品的开发奠定扎实的基础。在国内行业上游领域建议关注药明生物，目前已有相关药物的合作基础，如 TB006；在 AD 治疗领域建议关注的恒瑞医药、先声药业、康弘药业、天士力、东阳光等，其中恒瑞医药的 SHR-1707 以 260mg/kg 的剂量单次静脉注射给年轻健康受试者和老年受试者时体现了良好的安全性、耐受性。先声药业获得Vivoryon 授权的口服小分子 Varoglutamstat 已推进至临床 II 期。康弘药业的五加益智颗粒与化药多奈哌齐头对头治疗 AD 的 II 期临床试验也将有数据读出；AD 诊断领域建议关注的相关企业包括东诚药业、金域医学等，其中东诚药业的 18F-APN-1607 已处于临床 III 期阶段，金域医学也推出了外周血 p-Tau181 检测项目，可用于 AD 高危人群早期筛查。风险提示：行业政策变动超预期，市场竞争加剧风险，药品研发失败的风险title阿尔茨海默病阿尔茨海默病深度报告：深度报告：诊疗诊疗终现终现双突破，蓝海市场双突破，蓝海市场正正起航起航 createTime12023 年年 7 月月 31 日日 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -2-行业深度研究报告行业深度研究报告 目目 录录 1.病理学和流行病学.-4-1.1.病理学.-5-1.1.1.淀粉样蛋白级联假说.-5-1.1.2.Tau 蛋白假说.-6-1.1.3.其他假说.-7-1.2.流行病学.-8-1.2.1.痴呆患者数量预测.-8-1.2.2.与痴呆相关的 12 个风险因素.-10-1.2.3.中国痴呆患者特征.-10-2.诊断与治疗.-12-2.1.诊断方案.-12-2.1.1.诊断标准.-12-2.1.2.诊断技术对比.-13-2.1.3.AD 早诊试剂盒.-14-2.1.4.PET 成像.-16-2.1.5.AI 也可构成临床决策辅助的基础.-17-2.2.治疗方案.-17-2.2.1.药物干预.-18-2.2.2.非药物干预.-30-3.中国诊疗现状.-31-4.投资建议.-33-5.风险提示.-34-图目录图目录 图 1、AD 相关病理机制概览.-5-图 2、A 淀粉样蛋白级联假说.-6-图 3、Tau 蛋白假说.-7-图 4、2019 至 2050 年全球痴呆患者数量预测（例）.-8-图 5、中国 60 岁以上各分型痴呆患者数量（百万例）,2015-2018 年横断面研究-9-图 6、国内 60 岁以上 AD 患者数量预测（万例）.-9-图 7、国内 60 岁以上 MCI 患者数量预测（万例）.-9-图 8、痴呆和轻度认知障碍在农村与城市中不同年龄的占比.-11-图 9、1990-2019 年中国经年龄调整的前十大疾病死亡率排名变化.-11-图 10、AD 诊断行业上游.-14-图 11、1998-2017 年 AD 研发成功与失败案例总计（例）.-18-图 12、1998-2017 年 AD 研发失败阶段占比.-18-图 13、全球在研药物临床阶段和对应机制分析.-19-图 14、淀粉样蛋白-相关病理免疫调节的潜在机制.-20-图 15、Aducanumab 临床试验结果.-21-图 16、Lecanemab 的 III 期临床试验（Clarity AD）.-22-图 17、Donanemab 的 III 期临床试验（TRAILBLAZER-ALZ 2）.-23-图 18、Galectin-3 抑制剂机制介绍.-25-图 19、TB006 的 Ib/II 期临床试验结果.-25-请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -3-行业深度研究报告行业深度研究报告 图 20、ALZ-801 作用于 AD 中所有抗淀粉样蛋白药物的上游.-26-图 21、脑刺激装置示意图.-31-图 22、国内公立医院抗痴呆药物市场情况（单位：亿元）.-32-图 23、国内公立医院抗痴呆药物市场情况（剔除促智类，无甘露特钠）（单位：亿元）.-32-表目录表目录 表 1、痴呆分型及比例.-4-表 2、AD 与 VD 的鉴别诊断.-4-表 3、其他假说.-7-表 4、AD 诊断标准发展历程，1984-2023 年.-12-表 5、AD 的临床诊断技术对比.-13-表 6、国内已获批阿尔茨海默病检测试剂盒（不完全列举）.-15-表 7、全球用于 AD 患者影像识别的 PET 成像剂的临床研发进展.-16-表 8、Lecanemab 和 Donanemab 的 III 期临床试验对比.-24-表 9、国内处于临床阶段的 AD 治疗产品汇总.-29-表 10、重点省市公立医院终端抗痴呆药 TOP10 厂商.-32-请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -4-行业深度研究报告行业深度研究报告 报告正文报告正文 1.病理学和流行病学病理学和流行病学 痴呆（dementia）是由于脑功能障碍而产生的获得性和持续性智能障碍综合征，变性病性痴呆是指大脑出现退行性病变的痴呆类型。阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）属于变性病性痴呆，患者数量约占痴呆的 6070%。AD 的显著特征是-淀粉样蛋白和Tau蛋白在大脑中积聚到阻碍正常认知功能，通常表现为记忆、抽象思维、判断、行为和情绪的变化，并最终干扰对身体的物理控制。表表 1、痴呆痴呆分分型及比例型及比例 分型分型 占比占比 变性病性痴呆 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 6070%路易体痴呆病(DLB)5-10 额颞叶痴呆(FTD)5-10 帕金森病痴呆(PDD)3.6%非变性病性痴呆 血管性痴呆(VD)1520 正常压力性脑积水及继发于其他疾病(如感染、肿瘤、中毒和代谢性疾病等)的痴呆 5.06.4 资料来源：世界卫生组织，非阿尔茨海默病痴呆的流行病学现状及临床诊断，兴业证券经济与金融研究院整理 阿尔茨海默病和血管性痴呆的早期症状鉴别比较容易，到晚期鉴别比较困难。二者发病机制不同，AD 由神经系统病变导致，而 VD 与血管疾病引起，此外两类患者在发病速度、流行病学、发展进程、高风险因素、症状和治疗方面仍有所差异。表表 2、AD 与与 VD 的鉴别诊断的鉴别诊断 区分项 AD VD 概述 由神经系统病变导致，如 A 蛋白的生成与清除失衡引起神经元变性 由血管疾病引起，如血管阻塞/破裂，脑缺血/出血引起大脑氧供不足 发病速度 缓慢，从发病至死亡，持续加重 迅速，在数天内发病 流行病学 女性相对多见 男性相对多见 疾病病程 进展性，持续进行性发展 波动性进展 高风险因素 基因、低教育程度、饮食、吸烟、女性激素水平降低、高血糖 中风、肥胖、糖尿病、高血压、动脉硬化、吸烟 症状 症状随时间逐渐加重；记忆力随病程加深逐渐减退；人格崩坏，焦虑，暴躁易怒；其他症状：语言和运动功能障碍，注意力症状通常不跟随时间加重；人格相对保留；头痛、眩晕、肢体麻木等自觉症状；难以集中注意力或做决定；请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -5-行业深度研究报告行业深度研究报告 与执行能力下降，谵妄，激越/攻击性；抑郁、情感淡漠 幻觉；抑郁、情感淡漠 CT/MRI 脑萎缩 脑梗死灶或出血灶 PET/SPECT 颞、顶叶对称性血流低下 局限性、非对称性血流低下 药物治疗 改善认知功能：胆碱酯酶抑制剂、NMDA 受体拮抗剂；控制精神症状：抗抑郁药物、抗精神药物 改善认知：胆碱酯酶抑制剂；高血压药物：ACEIs 等；糖尿病药物：胰岛素等；降低未来中风风险：阿司匹林、氯吡格雷 资料来源：黄手环行动，兴业证券经济与金融研究院整理 1.1.1.1.病理病理学学 阿尔茨海默病涉及多种病理生理变化，发病机制多元化且尚无定论，包括淀粉样蛋白级联假说、Tau 蛋白假说等。图图 1 1、ADAD 相关病理机制概览相关病理机制概览 资料来源：Curr Neuropharmacol,2020,18(11):1106-1125，兴业证券经济与金融研究院整理 1.1.1.1.1.1.淀粉样蛋白级联假说淀粉样蛋白级联假说 淀粉样蛋白级联假说是 AD 最流行的假说。随着年龄的增长或和分泌酶的功能异常，导致 APP（淀粉样蛋白前体蛋白）产生过多 A到神经元胞外沉积（经历 A42 单体-A42 寡聚体-A斑块形成-A神经元胞外沉积），诱发线粒体损伤，破坏系统稳态并导致突触功能障碍，部分研究表明 A神经毒性是由可溶性淀粉样蛋白低聚物而非不溶性聚集体介导的。淀粉样蛋白级联假说强调 A 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -6-行业深度研究报告行业深度研究报告 寡聚体及淀粉样斑块的形成对神经变性的作用，目前争议主要在于具体致病因素的认定，也有学者认为可溶性 A的消耗或为致病因素。图图 2、A淀粉样蛋白级联假说淀粉样蛋白级联假说 资料来源：The beneficial effects of wine polyphenols on Alzheimers disease，兴业证券经济与金融研究院整理 淀粉样蛋白级联假说的争议来源于一项发表在 Neurology 的研究，结果表明出现细微认知困难的人群大脑中淀粉样蛋白的沉积速度更快，但斑块浓度无差异；在淀粉样蛋白大量沉淀之前，细微认知困难人群的神经退行性病变就已经开始。EClinicalMedicine 上的一篇研究表明认知障碍可能是由于可溶性淀粉样蛋白肽的减少而不是淀粉样蛋白斑块积累，认为 AD 的未来治疗方法可以着眼于把这些脑可溶蛋白补充到正常水平。2022 年 Sylvain Lesn 被 Science 认定为学术不端，他认为寡聚体 A*56（56 kDa）或为致病因素，但有几个实验室试图找到 A*56 都失败了。事实上这种低聚物不稳定，会自发地转化为其他低聚物类型。即使经过纯化工作，样品中也可以存在多种类型，因此很难说任何认知影响都是由于 A*56 单独引起的（假设它存在)。但 A在 AD 的发病机制中的作用已经被众多基因、生物标志物和病理研究所证实，所以并不意味着整个 A致病假说被推翻，而仅意味着 A*56 细分领域的完全崩塌。1.1.2.1.1.2.TauTau 蛋白假说蛋白假说 Tau 蛋白是一种微管相关蛋白。在正常情况下，Tau 蛋白主要集中于神经元轴突中。由于正常情况下可溶性的 Tau 蛋白可与微管蛋白结合促进微管的稳定，而在 AD 患者脑中，高度磷酸化的 Tau 蛋白会由可溶转变为不可溶同时高度聚集。这不但会使其自身微管结构损失，丧失其正常的功能作用，而且会导致突触蛋白失去功能和神经退行性病变引起神经纤维缠结（NFTs），Tau 蛋白的磷酸化与 AD 患者病程中的认知功能缺失密切相关。-分泌酶启动毒性途径，导致 C99 生成 C99 被-分泌酶非精确切割，产生大小不一的 A 片段（主要是 A40A40、A42A42）和 AICD 片段 可溶性异常沉积的 A42 比 A40 更易于聚集和形成斑块，神经毒性更强 同时，小胶质细胞和星形胶质细胞被激活并诱导相关炎症反应和氧化 可溶性 A 寡聚物比纤维状毒性更高，引起对突触膜的氧化损伤外还能诱导 tau 蛋白过度磷酸化 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -7-行业深度研究报告行业深度研究报告 图图 3、Tau 蛋白假说蛋白假说 资料来源：the breakdown of clumped tau proteins to cure Alzheimers disease，兴业证券经济与金融研究院整理 P-tau181 已经被认为是 NFT 的标志物，用于支持临床 AD 的诊断和轻度认知障碍的预测，包括 P-tau181、P-tau217 和 P-tau231 在内的很多磷酸化的 P-tau 都显示它们有具有成为 AD 诊断标志物的潜能。1.1.3.1.1.3.其他假说其他假说 其他机制还包括基因突变假说、胆碱能损伤假说、氧化应激假说、神经炎症假说、雌激素缺乏假说、传染病假说、肠道微生物群破坏假说和自噬缺陷假说等，诸如此类的机制也为 AD 的干预提供了新颖的治疗方案。表表 3、其他假说其他假说 假说假说 内容内容 基因突变假说 淀粉样蛋白前体 APP、早老素 1 和早老素 2 基因与家族性 AD 相关。此外，APOE 基因与散发性 AD 关系密切。胆碱能损伤假说 认为 AD 的产生是由于 AD 患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤。该假说认为乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱转移酶的活性下降是乙酰胆碱浓度下降、胆碱能活性下降的主要原因。但由于这些与胆碱能假说相关的抗 AD 药物的疗效并不显著，所以该假说仍存在较大争议。氧化应激假说 线粒体功能障碍和氧化应激长期以来一直与 AD 早期的发病机制有关。细胞色素 c 氧化酶水平降低可导致线粒体功能障碍。此外，氧化应激引起的糖原合酶激酶的过度激发可以改变线粒体的通透性，这可能导致活性氧（ROS）的过度生产。金属离子特别是锌和铜可以结合到A斑块并产生 ROS。这样产生的 ROS 带来 A肽本身的氧化变化，使其难以去除，并且还导致细胞膜的脂质和蛋白质氧化，使其具有渗透性，因此易于变性。神经炎症假说 认为 AD 的开始主要是小胶质细胞对“损伤信号”或 Tau 寡聚物反应的结果。这些引起神经炎症反应，随着核因子 Kappa（NFkB）的释放，促炎细胞因子的过度产生以及随之而来的神经元受体的激活，诱导异常的级联信号传导。从神经退化神经元释放的 Tau 寡聚物和聚合物可以重新激活小胶质细胞，从而促进与导致神经元变性的改变分子信号的连续级联相关的正反馈机制。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -8-行业深度研究报告行业深度研究报告 雌激素缺乏假说 据研究显示，雌激素可以直接促进脑内损伤神经细胞的修复，并且可以通过促进星形胶质细胞发育进而支持神经元功能。另外，雌激素也有促进乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺等神经递质合成的作用。同时，雌激素还可以通过改善脑部供血、直接营养神经、抑制 APOE 基因而促使淀粉样蛋白清除等途径发挥作用。传染病假说 被螺旋体和其他病原体如衣原体和 HSV-1 感染的神经元有更多的 A沉积和 NFTs。因此，持续未经治疗的感染可能是 AD 的原因之一。肠道微生物群破坏假说 脑肠通过脑肠代谢轴进行双向交流。肠道菌群紊乱导致次生细胞毒性胆汁酸(主要是脱氧胆酸)的产生增加，它可以穿过血脑屏障并沉积在大脑中，导致细胞凋亡、活性氧的产生、炎症和神经退行性变。另外，肠道菌群失调会导致全身炎症、神经炎症和胰岛素抵抗，这些都可能与 AD 的发病机制有关。自噬缺陷假说“自噬液泡”被称为细胞的内务系统或废物管理系统，包括吞噬老化的蛋白质或细胞成分。早老素 1 蛋白、氧化应激、Tau 神经纤维缠结等多种 AD 生长因子可引起自噬液泡功能障碍，从而参与 AD 的发病机制。资料来源：老年人认知障碍的预防与康复，Curr Neuropharmacol,2020,18(11):1106-1125，兴业证券经济与金融研究院整理 1.2.1.2.流行病学流行病学 1.2.1.1.2.1.痴呆患者数量预测痴呆患者数量预测 2019 年全球痴呆患者数量达到 5500 万人。假设在未来几十年特定年龄的患病率没有变化，并应用联合国人口预测，预计到 2030 年将有大约 7800 万人患有痴呆症，CAGR（2019 至 2030）为 3.2%；到 2050 年该数值将攀升至 1.39 亿人次，CAGR（2030-2050）为 2.9%。图图 4、2019 至至 2050 年全球痴呆患者数量年全球痴呆患者数量预测预测（例例）资料来源：Global status report on the public health response to dementia(WHO)，兴业证券经济与金融研究院整理 根据 2020 年第七次全国人口普查，国内 60 岁及以上人口和 65 岁以上人口共 264 018 766 人及 190 635 280 人，分别占人口的 18.70%和 13.50%。与 2010 年相比，中国老龄化人口增长更快，与老龄化相关的疾病的发病率和死亡率明显更高。与此同时，阿尔茨海默病发病率持续上升，其社会和经济负担正在放大，给中国城乡居民带来重大的医疗和社会问题。根据一项 2015 至 2018 年的全国横断面研究，中国有 1507 万 60 岁以上的患者患有痴呆，其中 AD 患者 983 万人，血管痴呆 392 万人，其他形式痴呆患者 132 万人。此外，60 岁以上人群中轻度认知障碍（MCI）的患病率为 15.5%，患病人数达到 3877 万人。一项全国性研究显示，2015 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -9-行业深度研究报告行业深度研究报告 年中国 AD 患者年度治疗费用为 1677.4 亿美元，预计到 2050 年将增加至 1.8 万亿美元。然而国内的 AD 诊断和治疗率仍然很低，医学专家少，公众意识较低。因此，在政府的领导下，加强 AD 的预防和治疗迫在眉睫。图图 5、中国、中国 60 岁以上岁以上各各分型痴呆患者数量（分型痴呆患者数量（百万百万例例）,2015-2018 年横断面研究年横断面研究 资料来源：Lancet Public Health,2020,5(12):e661-e671，兴业证券经济与金融研究院整理 王英全等人将近年(2015-2018)全国不同年龄组阿尔茨海默病合并患病率与未来人口相结合，预测我国 2050 年老年人阿尔茨海默病患病情况，预计到 2050 年国内60 岁以上 AD 患者数量将达到 3003 万人。结合该计算结果的增速情况，本文预测了国内 60 岁以上 MCI 的患者数量，预计到 2050 年将达到 8029 万人，CAGR为 2.5%。图图 6、国内、国内 60 岁以上岁以上 AD 患者数量预测患者数量预测（万（万例例）图图 7、国内国内 60 岁以上岁以上 MCI 患者数量预测患者数量预测（万（万例例）资料来源：2020-2050 年中国阿尔茨海默病患病情况预测研究，头豹研究院，兴业证券经济与金融研究院整理 资料来源：兴业证券经济与金融研究院整理。注：以 3877 万人为 2020 年的起始值，2030、2040、2050 年的增速参考左图 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -10-行业深度研究报告行业深度研究报告 1.2.2.1.2.2.与痴呆相关与痴呆相关的的 1 12 2 个风险因素个风险因素 1）其中三个是不可改变的，包括年龄增长，女性性别和父母家族史。衰老伴随着大脑的变化，包括全身萎缩，尤其是海马体，淀粉样蛋白的产生和降解不平衡，炎症的激活以及与记忆相关的区域中神经元的虚弱。女性患病率增加可能是由于绝经后雌激素和相关激素的减少，以及大脑结构的差异。父母痴呆史可能会增加该疾病的遗传易感性。2）九个风险因素可以改变，包括生活在农村环境、受教育年限较少和独居。农村地区的教育时间比城市地区短，这可能解释了痴呆患病率的差异，支持了更长的教育可能会增加大脑认知储备的观点；较差的医疗支持、不健康的饮食和农村地区较高的合并症率也可能是造成差异的原因；婚姻状况也与痴呆有关。终止婚姻或失去配偶可能会导致孤独和沟通或互助减少，这是损害老年人认知的因素；吸烟、高血压、高脂血症、心脑血管疾病等危险因素和合并症与痴呆密切相关；脑卒中可直接诱发血管痴呆，也可引发阿尔茨海默病致病机制，促进疾病发作。控制这些可改变的风险因素将允许更好地控制痴呆。1.2.3.1.2.3.中国痴呆患者特征中国痴呆患者特征 1）中国痴呆患者中女性患病率中国痴呆患者中女性患病率是男性的是男性的 1.8 倍倍。中国阿尔茨海默病报告 2022显示，中国男性患病率为 669.3/10 万，而女性为 1188.9/10 万，这与女性的激素水平变化和基因差异相关。高龄后，性别（女性）是迟发性阿尔茨海默病（AD）的主要危险因素。虽然 AD 并非女性所独有，但女性约占 AD 痴呆患者的三分之二，绝经后妇女占比超60%。有研究通过对40-65岁男性和女性患者进行对比后发现，女性组表现出更高的 PiB 淀粉样蛋白沉积，更低的 FDG 葡萄糖代谢和更低的MRI 灰质和白质体积（p 0.05），结果与年龄无关，并且在使用年龄匹配组时仍然显著。绝经状态是与观察到的大脑生物标志物差异最一致和最密切相关的预测因子，其次是激素治疗、子宫切除术状态和甲状腺疾病。早在 2021 年，首都医科大学宣武医院卢洁教授团队研究发现，女性携带一个特定载脂蛋白（APOE4）等位基因即可导致脑内特定蛋白（tau 蛋白）聚集增加，从而更容易患病；而男性携带两个特定等位基因时脑内特定蛋白聚集才会明显增加。2）中国的痴呆患者中农村患病率显著多于城市。中国的痴呆患者中农村患病率显著多于城市。我国痴呆及轻度认知障碍的患病率均表现为农村地区相对较高，这可能与农村的受教育程度相对低、医疗水平相对落后和合并症率高有关。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -11-行业深度研究报告行业深度研究报告 图图 8、痴呆、痴呆和轻度认知障碍在农村与城市中不同年龄的占比和轻度认知障碍在农村与城市中不同年龄的占比 资料来源：Lancet Public Health,2020,5(12):e661-e671，兴业证券经济与金融研究院整理 3）AD 已跃升为中国第已跃升为中国第 5 大死亡原因。大死亡原因。中国阿尔茨海默病报告 2022显示，2019年我国AD及其他痴呆患者年龄标化的患病率达788.3/10万（全球为682.5/10万），因此导致的死亡人数约 32 万（全球为 162 万人），年龄标化的死亡率为23.3/10 万（全球为 22.9/10 万人），均高于全球平均水平，呈现高患病率和高死亡率的“两高”特点。同时，报告也指出，我国因 AD 导致死亡的顺位从 1990 年时的第10 位上升至 2019年的第5 位，AD 导致的疾病负担伤残调整寿命年从1990年的第 27 位上升至 2019 年的第 15 位。以上结果均提示，1990 年2019 年我国AD 及其他痴呆的患病率和死亡率高，相关疾病负担亦高，并呈现明显上升趋势。图图 9、1990-2019 年中国经年龄调整的前十大疾病死亡率排名变化年中国经年龄调整的前十大疾病死亡率排名变化 资料来源：Gen Psychiatr,2022,35(1):e100751，兴业证券经济与金融研究院整理 1 慢性阻塞性肺病 2 中风 3 缺血性心脏病 4 下呼吸道感染 5 高血压性心脏病 6 胃癌 7 肺癌 8 肝癌 9 新生儿疾病 10 阿尔茨海默病 1990 年 1 中风 2 缺血性心脏病 3 慢性阻塞性肺病 4 肺癌 5 阿尔茨海默病 6 胃癌 7 高血压性心脏病 8 道路伤害 9 结直肠癌 10 下呼吸道感染 传染性其他 受伤 2019 年 痴呆 轻度认知障碍 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -12-行业深度研究报告行业深度研究报告 2.诊断与治疗诊断与治疗 2.1.2.1.诊断方案诊断方案 在出现典型症状前 20 多年，患者的脑组织就可能发生一系列的病理生理改变，在此过程中出现的轻度认知障碍（MCI），即 AD 源性 MCI。AD 患者从轻度到重度进展平均需要 8-10 年，而从轻度认知障碍发展为轻度痴呆，平均只要 2-6 年的时间。把握这一治疗的黄金窗口期，及时诊断干预，可极大延缓疾病进展。老年人AD 早筛，可通过 AD-8 量表、声纹检测、血液检测的方法，结合 AI 人工智能整合多组学数据，筛查出早期患者，并为患者制定后续治疗康复计划，对每位患者进行全治疗周期管理。2.1.1.2.1.1.诊断标准诊断标准 AD 的早发现、早干预有助于改善认知和减缓病程的早发现、早干预有助于改善认知和减缓病程。AD 检测时机分为临床前 AD阶段（PCAD；Pre-MCI）和 MCI 阶段（轻度认知障碍）/痴呆阶段。临床前 AD 阶段（PCAD；Pre-MCI）可能长达 15-20 年，无任何症状出现，可检测到 AD 病理的生物标志物（比如 A42 和 Tau 蛋白，仅病理性生物标志物）。MCI 阶段（轻度认知障碍）或痴呆阶段可检测到神经心理及病理性生物标志物。患者在 MCI 阶段，早发现、早干预，有助于改善认知功能并减缓 MCI 向认知障碍的真正转变。轻度认知障碍前期生物标记物的研究进展和人工智能在 AD 诊断中的应用，逐步成为国内外学术界关注的热点。血液标志物检测或将进入血液标志物检测或将进入 AD 诊断指南诊断指南，但生物标志物的参考值仍未确定，但生物标志物的参考值仍未确定：国际临床医生和研究人员委员会在 2023 年 7 月 16 日发布了新修订的阿尔茨海默病诊断指南草案（NIA-AA Revised Clinical Guidelines for Alzheimers），其中包括在临床设置中使用基于血液生物标志物检测的建议。瑞典在三月份的 ADPD 会议上发表的研究表明，生物标志物比初级保健医生的分析更可靠。本次新修订中，指南撰写组未指定生物标志物的参考值，确切标准应等待日后学界研究明确，这对诊断准确性的挑战非常大，因此修订版 NIA-AA 指南给出了 3 条防止误诊的保护性措施。1)只有经过严格验证的生物标志物（血、脑脊液或 PET）才可应用于临床诊断；2)建议对所有生物标志物阈值附近的结果行保守解释 3)生物标志物不应单独使用，一切应该以临床为导向 表表 4、AD 诊断标准发展历程，诊断标准发展历程，1984-2023 年年 时间时间 标准标准 介绍介绍 1984 年 NINCDS-ADRDA 标准 是第一个国际公认的 AD 诊断标准，该诊断标准主要为排除性诊断，缺乏诊断主动性。患者生前只能诊断为很可能的 AD，只有等到患者死后尸体解剖得到病理学依据时才能诊断为确定病症。1993 年 ICD-10AD 标准 基于临床症状作出的诊断，以排除性诊断为主，相对简单，使得临床医生在工作中便于操作。但该诊断标准同样比较粗糙，缺乏与其他痴呆的鉴别，缺乏生物标记物等支持诊断依据，诊 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -13-行业深度研究报告行业深度研究报告 断特异性很差。1994 年 DSM-IV-TR 标准 符合痴呆标准。痴呆的发生和发展符合 AD 的特征：潜隐性起病、进行性恶化。需排除其他原因导致的痴呆。要求记忆或认知损害影响日常生活。2007-2010 年 IWG 标准 2007 年，最大创新是将生物标志物生物标志物纳入到核心诊断标准。2010 年，明确了 AD 仅指临床发展过程，包括痴呆前阶段和痴呆期，并通过临床特征加生物标记物诊断。2011-2018 年 NIA-AA 指南 2011 年，分为了 3 个临床阶段：AD 的临床前阶段、AD 所致 MCI 阶段和 AD 痴呆阶段，将将AD 临床前无症状阶段也纳入了临床前无症状阶段也纳入了 AD，使得 AD 诊断前移，这是 AD 诊断史上的一次飞跃。2018 年，将生物标志物分为 A 组、组、T 组与组与 N 组组，用于观察和干预性研究。2014 年 IWG2 诊断标准 体内 AD 病理改变的证据：脑脊液中 A1-42 水平下降及 tTau 或 p-Tau 蛋白水平的上升，特异性检测淀粉样斑块的 PET 成像显示示踪剂滞留增加，存在 AD 常染色体显性突变，即PSEN1、PSEN2、APP 突变。该诊断标准的变化使得使得 AD 患者早期治疗患者早期治疗成为可能。2022 年 A-T-N-X 诊断框架（此处为概念而非标准）在 A-T-N 诊断框架的基础上增添一个“X”。“X”由异构的复杂系统组成，涉及到不作为AD 主要发病机制（如神经免疫失调、突触功能障碍和血脑屏障改变等）的生物标记物。其将“X”分为“中枢 X（Xc）”和“外周 X（Xp）”两个部分。“Xc”指与突触损伤、神经胶质细胞、神经炎症和免疫等相关的生物标记物；“外周 Xp”指与系统免疫、炎症和新陈代谢等相关的生物标记物。2023 年 修订版 NIA-AA指南（提案草案）基于血液的生物标志物检测将能够提供患者更早的准确诊断。在 A、T、N 的基础上增添了 3种新的生物标志物分类：用于描述炎症/免疫机制的 I，以及基于病理学的非 AD 概念，即血管性脑损伤(vascular brain injury,V)和突触核蛋白病(synuclein pathy,S)。资料来源：Nature，头豹研究院，NIA-AA，兴业证券经济与金融研究院整理 2.1.2.2.1.2.诊断诊断技术技术对比对比 目前，AD 可以通过侵入性腰椎穿刺获取脑脊液样本或通过昂贵的 PET 扫描诊断。未来随着产品的增加、生物标志物的阈值认定和指南的进一步修订，血液学诊断试剂盒将大有可为，也将推动 AD 病理的早期检测，缩短诊疗时间，成为 AD 转诊路径中重要的工具。表表 5、AD 的临床诊断技术对比的临床诊断技术对比 对比项对比项 灵敏性灵敏性 特异性特异性 检测侵入性检测侵入性 早期诊早期诊断效果断效果 临床推广临床推广效果效果 设备要求设备要求 价格价格 技术成熟度技术成熟度 神经影像学检查 高 低 低 差 接受度高 高（PET/MRI/CT）高 PET 单次约 1 万元 MRI 单次约 1500 元 CT 单次约 300 元 相对成熟 脑脊液 CSF检查 高 高 高（腰椎穿刺）中 接受度高 中 中（1000-3000 元）相对成熟 外周血抗体检查 低 中 低 高 接受度低 高（质谱仪）-初期 外泌体检查 高 高 低 高 接受度低 低（QPCR）-初期 资料来源：头豹研究院，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -14-行业深度研究报告行业深度研究报告 AD 诊断行业上游包括设备、耗材供应商。诊断行业上游包括设备、耗材供应商。主要涵盖医学影像设备、检验分析设备和试剂耗材，进口产品竞争优势明显。图图 10、AD 诊断行业上游诊断行业上游 资料来源：企业官网，头豹研究院，兴业证券经济与金融研究院整理 2.1.3.2.1.3.A AD D 早诊试剂盒早诊试剂盒 1）2023 年年 7 月月 6 日，日，基因检测公司基因检测公司 Quanterix 宣布推出宣布推出 LucentAD 生物标志物生物标志物血液检测试剂盒血液检测试剂盒。医疗保健提供者可以订购 LucentAD 测试，但该产品尚未获得美国 FDA 的批准。LucentAD 利用 Simoa p-Tau 181 测定法（单分子免疫阵列技术，singlemolecule array，又称 Simoa 技术），该检测已在大型纵向和横断面队列中进行了广泛研究，通过与淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（AD 诊断的金标准）进行比较，其对 AD 淀粉样蛋白病理学的高度特异性已得到充分确立。p-Tau 181是血液中低丰度的蛋白质，需要高分析灵敏度才能进行可靠的测量。该测试最近也被证明与抗淀粉样蛋白药物治疗的患者大脑中淀粉样蛋白负荷的减少有关，如lecanemab（Leqembi）Clarity AD 药物试验所示。2021 年 10 月 11 日 Quanterix 公司宣布 Simoa 磷酸化 Tau 181（pTau-181）血检技术获得美国 FDA 突破性器械认定，此方法可用于 50 岁及以上具有认知障碍的患者的 AD 诊断辅助。2）2022 年年 5 月月 4 日日 FDA 批准了首款阿尔茨海默病早期诊断试剂盒批准了首款阿尔茨海默病早期诊断试剂盒，该试剂盒是，该试剂盒是由由 FUJIREBIO 生产的生产的 Lumipulse G-Amyloid Ratio（1-42/1-40）。）。Lumipulse技术已被批准用于 55 岁及以上有认知障碍的成年患者，目前也正在用于评估导致阿尔茨海默病和其他认知衰退的原因。Lumipulse G-淀粉样蛋白比值（1-42/1-40）阳性检测结果与淀粉样蛋白斑块的存在一致，类似于 PET 扫描中所看到的情况。阴性结果与阴性淀粉样蛋白 PET 扫描结果一致。但是在患有其他类型的神经系统疾病的患者以及认知健康的老年人中也有可能看到阳性测试结果，因此暂时不作为筛查或独立的诊断测定依据，还需要与其他临床评估结合使用。3)目前国内至少有 18 款检测试剂盒经省级药品监督管理局批准，其中有多款于2021 年获批，但暂无获得国家药监局批准的 AD 早筛试剂盒。金域医学也推出了 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -15-行业深度研究报告行业深度研究报告 外周血 p-Tau181 检测项目，依托超灵敏单分子免疫 Simoa 平台，可用于阿尔茨海默病高危人群早期筛查。表表 6、国、国内内已获批已获批阿尔茨海默病阿尔茨海默病检测试剂盒检测试剂盒（不完全列举）（不完全列举）企业名称企业名