《药物合成反应》第4章--缩合反应.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Original slide prepared for the,目的要求,1、熟悉缩合化反应的类型、掌握重要的人名反应及机理。,2、了解它们在药物合成中的应用。,课时安排,4,学时,缩合反应：,两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。,本章讨论：,具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应,其中,X,或,Y,其中一个可以是氢，表示的是能使,-,氢活化的吸电子基团，,如,-CHO,，,COR,，,-COOR,，,CN,，,-COOCOR,，,-COOH,等,。,含活泼氢的化合物：,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,1.Aldol,缩合,（羟醛缩合）,定义：含有,-H,的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成,羟基醛或,羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）,一、,-,羟烷基化,（,H,2,SO,4,HCl TsOH,）,机 理,b：,酸催化,1）自身缩合（一般用碱性催化剂）,醛自身缩合的应用,：,2-乙基己醇（异辛醇）的生产,对称酮的自身缩合,*例：丙酮的自身缩合 用,Soxhlet,抽提器进行丙酮的自身缩合。,不对称酮的自身缩合,反应主要发生在羰基,-,位取代基较少的碳原子上,例：,2）,不含活泼,-H,的醛与含活泼,-H,的醛或酮的交叉缩合,a.,与含,-H,醛酮的反应（羟甲基化,Tollens）,通式：,应用,b.,苯甲醛与含,-H,醛酮的反应(,Claisen-Schimidt)）,b.,芳醛与含有,a,-,活性氢的醛、酮之间的缩合,Claisen-Schimidt,反应,反应产物均为反式构型,一个,a,-,活性氢的反应，产品单一,有两个,a,-,活性氢的反应可得不同产物,芳二醛的缩合,3),含活泼,-H,醛或酮的分子间交叉缩合,a,与,LDA,作用定向生成动力学盐（低温强碱）,b,.,烯胺法：（想让哪位,-H,活化就让它与 反应）,2.,不饱和烃,-,羟烷基化（,Prins,普林斯）(1,3-丙二醇 缩醛）,如果用,HCl,作催化剂则生成,3.,芳醛的,-,羟烷基化（安息香缩合）,机理,（,关键：如何来制造一个碳负离子）,芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分,子缩合生成,-羟基酮,当,R,为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的,-,羟基,酮,能与苯甲醛反应生成不对称的,-,羟基酮.如：,4.,Reformatsk,y,（,雷福尔马特斯基）,反应,醛或酮与,a-,卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到,b-,羟基酸酯。,机理,应用,二、,-,卤烷基化（,Blanc,反应，氯甲基化反应）,机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应),作用与意义,二、,-,卤烷基化（,Blanc,反应，氯甲基化反应）,Blanc,氯甲基化反应可用于延长碳链,含有,a-,活泼氢,的醛、酮,与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个,a-,活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为,Mannich（,曼尼希）碱,三.,-,氨烷基化反应（,Mannich,反应）,机理,影响因素:,例:,例,抗疟疾药常洛林,第二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,芳烃的,-,羟烷基化,一、,-,羟烷基化反应,1、,Michael（,迈克尔）加成,，-,不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为,Micheal,加成,电子给体：,活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等,碳负离子接受体：,-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱,催化剂：,醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱,二、,-,羰烷基化反应,不对称酮的,Micheal,加成,Micheal,反应的应用,第三节,亚甲基化反应,Witting,试剂,S,和,P,与,C,结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为,Ylide(,叶立德,),。由磷形成的,Ylide,称为磷,Ylide,，,又称为,Wittig,试剂，其结构可表示如下：,一,.,羰基烯化反应：（,Witting,反应,）,制备,RX：,RBr,溶剂：,Et,2,O,苯,DMF DMSO,碱,：,NaNH,2,RONa n-BuLi,Witting,反应机理,影响因素：,1,、,Wittig,试剂的活性和稳定性,1,）碳上基团的影响,*供电子基使活性增大，需无水条件。,*吸电子基使活性降低，不需无水条件。,2,）磷上基团的影响,供电基使磷上正电荷得以分散，减少,d-p,p,共轭，活性增大。,2,、醛、酮的活性,1,）反应活性：醛,酮,酯,2,）利用羰基活性差异，选择性地进行,Wittig,反应,3,、反应条件,应用：,1,、环外双键化合物的合成,2,、维生素,A,的合成,二、羰基,a,-,位亚甲基化,1.,活性亚甲基化合物的亚甲基化,(Knoevenagel,反应,),在胺,(,氨,),或其羧酸盐催化下,活性亚甲基化合物,与醛酮缩合得,a,b,-,不饱和化合物。,反应机理：,有两种解释,1,）形成亚胺过渡态的机理,(,伯、仲胺催化,),*酮与丙二酸二乙酯在哌啶、羧酸存在下缩合,2,）类似醛醇缩合机理,(,极性溶剂中进行,),影响因素：,1,）醛酮的立体位阻 *位阻大，收率较低,*脂环酮立体位阻较小，收率较高,2,）活性亚甲基化合物的活性,*丙二酸酯只能用于醛或较活泼的脂环酮,a.,酸性很强-活泼,例,：,b.,活性稍弱于,a,例：,c.,用醇钠强碱作催化剂,例：,注：,丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧-是合成,，,-不饱和酸的较好方法之一,例：,Knoevenagel-Doebner,反应,1,）吡啶或吡啶,-,哌啶催化下,丙二酸与醛缩合得,b,-,取代丙烯酸。,反应用吡啶和哌啶催化，防止了双键的位移。,2,）反应实例,2.Perkin,反应,弱碱,(,相应脂肪酸碱金属盐,),催化下,芳香醛和脂肪酸酐缩合，得,b,-,芳基丙烯酸类化合物。,反应机理,反应温度过高，会发生脱羧副反应,影响反应的因素,1,）反应温度：反应需高温,(150,200,),。,2,）催化剂：无水羧酸钾盐。,3,）芳环上有吸电基有利反应，供电基收率降低，甚至不反应。,Perkin,反应和,Knoevenagel-Koebner,反应的对比,1,）,Perkin,反应收率不如,Knoevenagel-Koebner,反应。,2,）芳环上有吸电基，两反应收率接近，此时用,Perkin,反应为好。,应用,1,）低分子量酸酐可直接反应,2,）高级酸酐,可用醋酐代替制成混合酸酐,再进行缩合,第四节,、-,环氧烷基化（,Darzens,反应）,、-,环氧烷基化（,Darzens,达参反应）,机理:,例:,一、,Diels-Alder,反应,1,、共轭二烯与烯、炔烃环化加成，得环己烯衍生物的反应。,2,、,Diels-Alder,反应是六电子参与的,4+2,环加成协同反应。,第四节 环加成反应,1,、亲二烯：,亲二烯上有吸电子基时，有利于反应。,2,、共轭二烯：,共轭二烯中供电基有利于反应的进行。,一）定义,二）反应物活性,某些取代丁二烯与顺丁烯二酸酐加成的反应速度常数,3,、共轭二烯的构象,三）反应机理,1,、丁二烯与乙烯反应的分子轨道能级相关图,2,、丁二烯与乙烯反应的分子轨道能级相关图,3,、反应机理,四）立体化学,1,、顺式原理：,顺反异构烯烃与二烯反应，保持烯烃原有构型。,2,、对于带有取代基的二烯，加成产物为顺式的,3,、内向加成规则,1,）当二烯是环状化合物,亲二烯有取代基时,有两种加成可能,2,）当,a,是,CHO,、,COOH,、,CN,或其它不饱和基团，以及两分子环戊二烯发生分子间反应时，得内向构型产物。,3,）内向加成规则的解释,4,、动力学控制与热力学稳定性：,*环戊二烯与直链顺,-1,2-,二取代烯烃加成,部分符合内向加成规则,五）应用,1,、,Diels-Alder,反应很容易进行，且收率高。,2,、有时,Lewis,酸可加快反应、降低反应温度及得较好立体选择性,3,、含杂原子不饱和化合物或杂环化合物也能进行,Diels-Alder,反应,4,、天然产物的全合成,(,斑蟊素全合成,),Baybay,