NO.11-——-制药行业的高科技在哪里？.ppt

書式設定,書式設定,第 2,第 3,第 4,第 5,请大家将手机调至“振动”档！,(,包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等,),谢谢您的配合！,工 作 简 历,1998,年,至今,在本所化药室工作,经历了,“,1998,年,2002,年强仿期”,和,“,20032006,仿制药疯狂期”,具有丰富的一线工作经验，深谙行业现状！,2003,年,8,月,2004,年,2,月,赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修，其时,恰逢,该国,药品品质再评价工程如火如荼开展,，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。,回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业内瞩目与同仁共鸣。,2,009,年伊始、在国内知名药学网站,丁香园“药物制剂版”创立“溶出度研究”子版。,作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质”。学以致用、结果喜人！,作为药审中心专家，翻译了,日本橙皮书,。,已,作为专家参与到,国家仿制药一致性评价工程,中，负责起草,实施纲要,与,如何测得原研品多条特征溶出曲线指导原则,，大幕即将拉开！,本 人 体 会,工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！,思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。,研发人员的思路与方向,极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！,我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。,黎巴嫩著名诗人纪伯伦（,1883,1931,）,工 作 感 悟,十分荣幸有这样一个机会,与在座的各位同学交流、研讨！,寄望大家在这半天时间里，多思考、多提问！,对固体制剂的关注点与着眼点：,疗效才是硬道理,即生物利用度,！客观看待安全性！,对质量标准中各项指标的深入剖析,含量（均匀度）没有任何技术含量。,深入讲述制剂生产过程,仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。,一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！,对质量标准中各项指标的深入剖析,有关物质与毒副作用的关系,能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有,12%,杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。,毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！,只有溶出度,/,释放度才是,这里所指的溶出度/,释放度是指：,在多pH值溶出介质中溶出曲线,的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。,“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！,溶出度核心理念,多条溶出曲线是,口服固体制剂的“指纹图谱”！,“多条溶出,/,释放曲线的测定”,(1),可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而为彼此间临床疗效差距提供佐证，,国家评价性抽验就采用了该理念（效仿日本作法）。,(2),可用于固体制剂药物研发与质量评价。,(3),可用于生物等效性试验的前期预测。,(4),可用于各类变更的评价。,(5),可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。,不同来源的同一药品间生物利用度差异,A,药厂,/,原研制剂,疗效差,B,药厂,/,仿制制剂,疗效好,制药行业作为高科技行业的体现在哪里？,两者,为什么会有差异?,两者血药浓度为什么不一致?,仿制药研发的瓶颈在哪里？,懂研发才能会评价！,药品疗效的优劣主要表现在,一个高品质药品,（如原研制剂），,患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。,一个低品质药品,（如仿制制剂），,可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。,体外溶出度试验,体内消化道,固体制剂,固体制剂,生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！,疗 效 的 优 劣,体内生物利用度的差异,体外溶出曲线的不同,制剂的优劣,关键、核心,原料药不是药、只有制剂才是药,如何将原料制成（固体）制剂,即如何科学、有效地进行,制剂工艺,/,处方,/,辅料的筛选,主要评价：溶出度试验,溶出度试验的重要意义,消化道,Tablet,头部,到达作用部位,心脏,崩解,溶 液,溶出,进入血液循环,环境（用,pH,值表达）,蠕动强度（虽年龄增长、减弱）,人体消化道,中最为关键的两个参数,人体内消化道各器官的变化范围,消化道各器官,变化范围,胃,pH,1.2-7.6,表面张力(dyne/cm2),35-50,胃液体积(ml),5-200,十二指肠,pH,3.1-6.7,收缩压(mmHg),3-30,小肠,pH,5.2-6.0,胆汁酸(mM),0-17,液体流速(ml/min),0-2,胃酸随年龄变化统计表,（日本学者,2001,年发表的统计数据）,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年 龄,胃酸缺乏者的比例,(%),1984,1989-1994,1995-1999,从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。,优质药品，可在任何体内环境下,（即,pH,值的宽范围内）,都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。,劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。,如果某制剂，仅在,pH 1.2,条件下体外溶出较好，在,pH 6.8,条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。,溶出度试验装置,/,转速与消化道蠕动的关系,一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下,（通常认为桨板法,/50,转最接近中老人人群），,应在,pH,值的宽范围内,（即多种溶出介质中）,尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！,溶出度试验中的“,转速,”与生物利用度的相关性,桨板法 100转,桨板法 50转,0,500,1000,1500,0,2,4,6,8,10,Time(h),Conc(ng/ml),0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time(h),%,dissolved,A,药厂产品,B,药厂产品,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time(h),%,dissolved,身体机能良好者体内,0,200,400,600,800,0,2,4,6,8,10,Time(h),Conc.(ng/ml),身体机能虚弱者体内,相 关,不相关,相 关,100,转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time(min),%,dissolved,A,B,50,转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time(min),%,dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time(h),Concentration(ug/ml),Capsule A,Capsule B,具体实例：,两,吲哚美辛胶囊,溶出度,与生物利用度的相关性,不相关,相 关,在身体机能虚弱者体内,0,2,4,6,100,0,2,4,6,中年妇女,0.6,A,药厂产品,B,药厂产品,0,50,0,2,4,6,0.2,0.4,0,0,2,4,6,Time(h),老年患者,0,2,4,6,0,2,4,6,年轻小伙,不同制剂的溶出度试验曲线与,不同患者体内生物利用度的关系,引申至转速比较,溶出度,试 验,不同患者体内生物利用度,桨板法、50转,桨板法、75转,桨板法、100转,彼此间就不相关了！,由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多,pH,值溶出曲线的测定。,机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松,（如桨板法,/100,转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），,则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！,(1),体外药学一致,（主要指多条溶出曲线一致）,(2),体内生物利用度一致,（即,BE,试验成功）,(3),临床疗效一致,（获得广大医生和患者的普遍认可）,体外药学一致,临床疗效一致,体内,BA,一致,仿制药质量评价的层次性,体内外相关性理解,(),：,体外一致 体内多数一致、,BE,试验成功率高！,何谓“体外一致”？,如何提高,BE,试验成功率？,不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！,第 一 层 理 解：,均能够具有相似,的溶出曲线,生物等效,大多数药物,极少数药物,生物不等效,体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下,（低转速）,生物等效性试验,这样就大大提高了生物等效性,(BE),试验的成功率！,但并不能替代,BE,试验。,生物利用度,体外多条溶出曲线,处方,/,辅料,/,制剂工艺,原研药,生物利用度,体外多条溶出曲线,处方,/,辅料,/,制剂工艺,仿制药,相同,相同,不同,90%,企业界的使命,仿制药研发的必由之路,“,殊途同归”,日本规定：,如不一致、,BE,试验受试者必须酌情进行针对性选取！,故日本,橙皮书,中，在已结束的,586,个品种中、约有,10,个品种为两套溶出曲线。,体外溶出曲线比对研究的人性化规定,使用该药品的患,者是特定人群吗?,溶 出 度 试 验,是,普通受试者,是,胃酸缺乏受试者,否,体 内 研 究,针对性受试者,否,是,在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?,否,在中性介质条件下,溶出曲线一致吗？,仿制药研发的“瓶颈”,即工艺放大,!,具体到：,首先测定原研品的多条溶出曲线,仿制药研发进程：,小试,中试,放大 以上每一步骤样品的多条曲线均应与原研品一致，直至放大生产到一定规模、连续三批（每批,10,万片或今后最大生产规模的,1/10,），即宣告“仿制成功”！,pH=1.0,pH=4.0,pH=7.0,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time(min),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,2,4,6,Time(h),A,B,溶出曲线,体内血药浓度,A,B,A,B,日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如,BE,试验需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。,世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。,我国新药审评中心,2010,年,9,月发布了“关于仿制药,通用技术文件,（简称,:CTD,）申报资料提交要求征求意见的通知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！（对不起！正是,）,各国对仿制药申报要求,大量研发案例表明：未能做到多条溶出曲线一致，就冒然进行生物等效性试验导致失败的案例，可谓比比皆是！,就目前的科技手段而言，这是口服固体制剂仿制药研发的必由之路！,制剂人员的工作就是不断调整自制品的多条溶出曲线，使其尽可能与原研品一致。因为只有这种“微观上的一致性”才能证明“内在品质的一致性”！,请不要怀疑：体外多条溶出曲线一致性的重要性,!,仿制药药学研究主要信息汇总表,中写到：,需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：,(1),口服固体制剂溶出度：,样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用,f,2,相似因子比较方式。,(2),有关物质：,样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。,国家新药审评中心,2011,年,4,月,12,日最新发布,体外都不一致 体内多数不一致、,BE,试验成功率很低！,日本药品品质再评价工程,就是充分利用了该点。,再评价时，由于无法再进行大量“,BE,试验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。,给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！,第 二 层 理 解：,pH 7,溶出度,pH 1,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,.,.,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time(min),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time(h),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正常患者,预测体内血药浓度,实测体内血药浓度,胃酸缺乏患者,不同厂家生产的,甲硝唑片,体外溶出度与体内学药浓度的相关性,A,药厂产品,B,药厂产品,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time(h),0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time(h),年 轻 人,老 年 人,pH 1.2,两不同药厂生产的,地西泮片,体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性,0,20,40,60,80,0,10,%,dissolved,pH 4.6,0,20,40,60,Time(min),A,B,胃酸缺乏者,胃酸正常者,0,50,100,150,200,250,300,350,0,2,4,6,Time(min),Concentration(ng/ml),0,2,4,6,Time(min),Time(min),A,B,我国从,2008,年起开始实施,“国家评价性抽验”,背景,按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效差异显著。力争通过“探索性研究”，找到某种体外检测指标上的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！,结果,难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂，体外多条溶出曲线与原研品皆一致的几乎没有，相当一部分品种多条溶出曲线皆相差甚远！建立起体内外相关性！也可作为质量评价指标,!,以下五类制剂值得商榷,难溶性药物制剂,缓控释制剂,肠溶制剂,pH,值依赖型制剂,治疗窗狭窄药物制剂,2009,年国家评价性抽验结果启示,(,一,),原研品,3,个批号,完美制剂的完美表达！,2009,年国家评价性抽验结果启示,(,一,),国内五家企业产品,4,条溶出曲线！,2009,年国家评价性抽验结果启示,(,一,),国内另六家企业产品,4,条溶出曲线！,市场抽验合格率“居高不下”,因为目前的质量标准拟定得太宽泛,在某些关键指标上的拟定甚至有时是为了让产品合格；未能抓住品质关键，合格率自然很高。,开个玩笑：有些质量标准、想不合格都难！,卡马西平片的四条溶出曲线,桨板法、75转、在四种介质中,，,5分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得过60%和不得少于70%,中国药典（,2010,年版）：桨板法、150转、0.1,mol/L,盐酸1000,ml、60min、65,限度,完美制剂的完美表达！,尼群地平片的四条溶出曲线,桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15的吐温-80）,，4,5分钟，限度均为70%,中国药典（,2010,年版）：桨板法、100转、0.1,mol/L,盐酸溶液乙醇(70:30)900,ml,，60分钟，60%限度,标准就是生产力,在目前国内制药行业现状下，唯有制订出高标准、严要求的质量标准和科学严谨的评价体系，才能撬动企业进行深入细致的研发与良好规范的生产；,因为只有当产品按要求检验不合格时，,企业才知晓差距在何处、努力的方向在何处,!,GMP,的实施与药品品质间关系,各企业纷纷投入巨资进行了硬件改造与升级换代，可药品品质却依旧差强人意。,这其中的缘由何在？,请允许本人作个比喻：“做药好比做馒头”、“,GMP,好比厨房和制作馒头的工艺”。我国的现状是：“用五星级厨房生产出死面疙瘩”；应是“用三星级厨房生产出五星级馒头,”,。因此可以说：,我国的,GMP,与药品品质没有必然联系，,只有认知到这一点，我们才能理性客观地知晓努力的方向与奋斗的目标，才能将有限的人力、物力和财力用在实处,!,（从“全局产业链”的高度分析,）,体内一致、即,BE,试验成功 并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。,因,BE,试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是,BE,试验的局限性所在！而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。,越来越多的文献报道，通过,BE,试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距。,第 三 层 理 解：,只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！,以上这一观点弥补了“生物等效性试验的局限与不足”！,对溶出度试验严格要求的意义,体内不一致、即,BE,试验失败,则肯定会在体外某个溶出度条件下两者呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度与程度了（,已有愈来愈多的案例证明）,第 四 层 理 解：,只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层次、多角度，多方面，就可使仿制药的内在品质无限趋近于原研药，从而实现仿制药的品质提升,，做到简便易行、科学合理、便于重现、难以造假！,对于口服固体制剂而言,多条溶出曲线,期待着与您的进一步交流！,xiemufeng,（,谢 沐 风）,