中枢神经系统脱髓鞘疾病4.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,jhsh1978,*,重点及难点,重点：多发性硬化和视神经脊髓炎的临床特点。,难点：多发性硬化的临床分型和诊断标准。,多发性硬化的典型病例一、病史(1),患者，女，39岁。,主诉：反复肢体麻木、无力、视力下降3年余，四肢无力加重3天。,2005年9月无明显诱因出现左上肢麻木，约6-7天后平脐处出现皮肤疼痛及束带感，并逐渐出现左下肢麻木无力，10月4日出现小便费力，来我院，经核磁共振检查发现颅内及上颈髓内多发片状长T2信号，脑脊液蛋白增高，寡克隆区带阳性，诊为“中枢神经系统炎性脱髓鞘病”，予激素、人免疫球蛋白等治疗，后症状渐缓解。,多发性硬化的典型病例一、病史(2),2007年1月感冒后出现左眼视力下降，进行性加重至完全失明，在外院诊为“视神经炎”给予激素及人免疫球蛋白等治疗，左眼视力恢复至0.7。,2007年5月感冒后出现右下肢无力，再次入我院，确诊为“多发性硬化”，予激素、人免疫球蛋白等治疗，后右下肢无力渐好转，此后应用干扰素间断治疗。,2008年2月出现右眼视力下降，入我院予激素、人免疫球蛋白等治疗后好转。,2009年4月6日无明显诱因双侧肢体无力，以左侧为著，伴麻木感，行走困难，步态不稳，尚能持物，无头痛、头晕、饮水呛咳、吞咽困难、尿便障碍，在外口服强的松、卡马西平，注射腺苷钴胺治疗，效果差，再次入院。,多发性硬化的典型病例三、辅助检查,2005-10-05，301医院,头部MRI,：双侧丘脑、脑干片状长T2信号,2007-05-9，301医院,颈椎MRI,：上段颈髓多发异常长T2信号,2009-4-10血生化：正常。肿瘤标记物：正常,T2,DWI,FLAIR,FLAIR,FLAIR,FLAIR,MS患者MRI脑干脑室旁丘脑颞叶半卵圆中心皮质下多发病灶,MRI检查,MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块 增强后强化,MRI检查,多发性硬化的典型病例四、住院经过,入院后患者左侧肢体无力进行性加重并累及右下肢，胸部出现束带感，乳头以下痛觉减退，双髂前上嵴以下音叉振动觉消失，尿失禁、便秘,核磁共振检查提示颈段脊髓增粗，多发点片状长T2信号，病灶有明显片状强化,血AQP4抗体阴性,2009-4-16血常规：正常。血生化：正常,多发性硬化的典型病例五、治疗经过,甲泼尼龙1g、免疫球蛋白0.4g/kg连续冲击5天,营养神经、补钾、补钙、保护胃粘膜等治疗,多发性硬化的典型病例六、出院时情况,双侧肢体无力减轻，可持物行走，无抽搐、饮水呛咳、吞咽困难、尿便障碍，神志清，精神好，大小便正常,查体：意识清，言语清，左上下肢肌力4级，右上下肢肌力4+级，胸4平面以下痛温觉、音叉震动觉减弱。四肢腱反射活跃，Hoffman征、Babinski征、Chaddock征阳性,出院后继续口服强地松治疗，并渐减量，干扰素皮下注射，3次/周,多发性硬化的典型病例七、病史特点(1),1.女性患者，发病年龄10-50岁,2.病毒感染后易复发，为诱发因素,3.病程特点：时间多发，即发病-好转-再发-再次好转的多次复发-缓解过程，临床表现为反复肢体麻木、无力、视力下降等,4.病灶特点：空间多发（结合核磁共振及查体结果）中枢神经系统可先后多处受累，视神经、脑皮层下白质、脑干、小脑、颈髓、胸髓等,多发性硬化的典型病例七、病史特点(2),5.影像学特点：脑白质多发长T2信号，尤其位于皮层下、脑室旁、脑干、小脑、视神经、脊髓，急性期病灶往往呈环形、半环形、点片状或线样强化，周边有一定程度水肿，慢,性病,灶可逐渐淡化、边缘模糊、甚至消失，少数因继发轴索损害转为空洞,6.脑脊液特点：急性期提示蛋白-细胞分离，免疫球蛋白增加，寡克隆区带阳性,7.VEP特点：可见传导速度明显减低而波幅无明显变化,8.血AQP4抗体阴性。除外其他疾病可能,9.治疗特点：对皮质类固醇及人免疫球蛋白治疗有效,多发性硬化的典型病例八、诊断,诊断：临床确诊的多发性硬化,病程分型为：复发-缓解型多发性硬化,脱髓鞘疾病？,是以脑、脊髓白质神经纤维髓鞘脱失、破坏为主要病理特征而轴突和神经细胞、轴突及支持组织受损相对较轻的神经系统疾病。,髓鞘？,髓鞘：包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜。,周围神经髓鞘：来源于雪旺细胞；,中枢神经髓鞘：来源于少突胶质细胞。,髓鞘组成差异及生理功能,细胞组成,比例,蛋白成分,中枢神经系统CNS,少突胶质细胞,一个少突胶质细胞多个轴突,髓鞘蛋白脂质蛋白、髓鞘碱性蛋白,周围神经系统PNS,雪旺细胞,一个轴突一个雪旺细胞,P0、P1、P2蛋白,保护轴索,传导冲动,绝缘作用,髓鞘的生理功能,髓鞘神经纤维分布,分布于大脑、小脑、脑干、脊髓、视神经的白质。,病理特点,神经纤维髓鞘破坏,病灶呈多发性播散性；,分布于CNS白质,沿小静脉周围炎症细胞浸润；,神经细胞、轴突及支持组织保持相对完整，无华勒变性或继发传导束变性。,神经脱髓鞘示意图,脱髓鞘疾病分类,髓鞘破坏型,形成正常，发病后被破坏，多属于自身免疫性损害。,多发性硬化,视神经脊髓炎,急性播散性脑脊髓炎,同心圆性硬化,弥散性硬化等,髓鞘形成障碍型,一类以髓鞘脱失改变为特征的代谢性遗传病。,异染性脑白质营养不良,类球状细胞型脑白质营养不良,嗜苏丹脑白质营养不良,肾上腺脑白质营养不良等,第一节 多发性硬化,Multiple Sclerosis，MS,一、概念,MS是以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变为特点，遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病。,M,ultiple,S,clerosis(,MS,),“,sclerosis,”,comes from the Greek word“skleros”,meaning hard.In multiple sclerosis,hard areas called“plaques”.,“,Multiple,”refers to the many different areas of the nervous system that may have damaged myelin.,病情特点,空间上的多发性,：即散发于CNS的多个病灶；,时间上的多发性,：即病程中的缓解复发,。,病理改变,CNS,的,慢性炎性疾病,；,髓鞘因,免疫系统功能异常,遭受攻击；,髓鞘,绝缘性受损,；,髓鞘绝缘性缺失,降低了神经传导速度,；,依据不同的受累神经，患者出现,多种神经功能障碍,。,二、病因及发病机制,感染因素：可能是CNS病毒感染引起的自身免疫病，,分子模拟,学说；,遗传因素：有明显家族性倾向，其遗传易感性可能是多基因产物作用的结果；,环境因素：发病率随纬度而增加，与贫穷并无联系。,1、感染因素,流行病学：MS与儿童期病毒感染有关，如嗜神经病毒（麻疹病毒），但MS脑组织未分离出病毒；,用髓鞘碱性蛋白（MBP）免疫Lewis 大鼠，造成MS实验动物模型-实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE）；,将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠，也可引起EAE。,分子模拟学说：,感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白和少突胶质细胞存在共同抗原；,病毒氨基酸序列与髓鞘组分多肽氨基酸序列相同或极相近；,T细胞激活和生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段发生交叉反应脱髓鞘病变。,2、遗传因素,MS有明显家族倾向；,两同胞可同时罹患；,约15%的MS患者有一患病亲属；,患者一级亲属患病风险较一般人群大1215倍；,MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用，决定MS发病风险。,3、环境因素,MS发病率随纬度增高而呈增加趋势；,MS在高社会经济地位群体较常见提示与贫穷无关；,发病率：北欧北美澳洲温带约100:10万（1:1000），亚洲及非洲约5:10万；,中国预测为2:10万,面对较大的人口基数,MS仍是严峻问题。,三、流行病学,四、病理,脑和脊髓冠状切面：粉灰色分散的形态各异脱髓鞘病灶，直径120mm，半卵圆中心和脑室周围，侧脑室前角最多见；,早期：缺乏炎性细胞反应，病灶色淡边界不清，称影斑（shadow plaque）；,我国急性病例多见软化坏死灶，呈海绵状空洞，与欧美典型硬化斑不同。,局灶性、散在髓鞘脱失；淋巴细胞等炎细胞浸润，反应性少突胶质细胞增生；轴突相对完好。,髓鞘脱失,胶质细胞增生,淋巴细胞套,五、临床表现,急性、亚急性或慢性起病；,我国急性或亚急性起病居多；,临床表现复杂。,1.首发症状,1个或多个肢体局部无力、麻木、刺痛感,单眼突发视力丧失、视物模糊，复视,膀胱功能障碍（尿急或不畅）,急性或逐渐进展的痉挛性轻截瘫和感觉缺失,持续数天或数周后消失，缓解期数月或数年,2、复发,感染可引起复发,女性分娩后3个月易复发,体温升高能使稳定的病情暂时恶化,复发次数可多达10余次或更多，多次复发后无力、僵硬、感觉障碍、肢体不稳、视觉损害和尿失禁可愈来愈重,3、常见症状体征,MS患者的体征多于症状，患者主诉一侧下肢无力、走路不稳和麻木感，检查时却可能发现双侧锥束征或 Babinski征,眼球震颤与核间性眼肌麻痹并存提示为脑干病灶，是高度提示MS的两个体征,(1)常见不对称痉挛性轻截瘫，下肢无力和沉重感,(2)视力障碍自一侧，再侵犯另侧，或两眼先后受累，发病较急，常缓解-复发，数周后可恢复,(3)眼震多水平或水平+旋转，复视约占1/3,病变侵犯内侧纵束核间性眼肌麻痹,脑桥旁正中网状结构(PPRF)一个半综合征,少见：中枢性和周围性面瘫耳聋耳鸣眩晕构音障碍吞咽困难,(4)半数患者感觉障碍,包括深感觉障碍&Romberg征,(5)半数病例共济失调，,Charcot三主征,（眼震、意向震颤、吟诗样语言），仅见于部分晚期患者；,(6)神经电生理证实，MS可合并周围神经损害，如多发性神经病或多发性单神经病,(7)可出现欣快、兴奋，抑郁、易怒，淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、重复语言、猜疑和迫害妄想等,极罕见的症状，可作为除外标准：,失语症；,偏盲；,锥体外系运动障碍；,严重肌萎缩及肌束颤动。,4、MS的发作症状,Lhermitte征,：颈部过度前屈,异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱放散,大腿或足（颈髓受累征象）,球后视神经炎和横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表现,常见单肢痛性痉挛发作、眼前闪光、强直性发作、阵发性瘙痒、广泛面肌痉挛、构音障碍和共济失调等，但极少以首发症状出现,年轻患者典型三叉神经痛，双侧应高度怀疑,5、MS特征性症状和体征,不对称性痉挛性轻截瘫,视力下降：视神经可与脊髓先后或同时受累,眼肌麻痹：特别是核间性眼肌麻痹,眼球震颤,感觉障碍：不对称性或杂乱性,束带感，Lhermitte征，痛性肌痉挛,共济失调,Charcot三联征,六、临床分型,病程分型,临床表现,复发-缓解(R-R)型MS,临床最常见，约占85%，疾病早期出现多次复发和缓解，可急性发病或病情恶化，之后可以恢复，两次复发间病情稳定。,继发进展(SP)型MS,R-R型患者经过一段时间可转为此型，患病25年后80%的患者转为此型，病情进行性加重不再缓解，伴或不伴急性复发。,原发进展(PP)型MS,约占10%，起病年龄偏大(4060岁)，发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展，发病后神经功能障碍逐渐进展，出现小脑或脑干症状，MRI显示造影剂钆增强病灶较继发进展型少，CSF炎性改变较少。,进展复发(PR)型MS,临床罕见，在原发进展型病程基础上同时伴急性复发。,良性型MS,约占10%，病程呈现自发缓解。,RR,复发-缓解型,SP,继发-进展型,PP,原发-进展型,七、辅助检查,CSF,单个核细胞轻度增多,&,正常，一般,50106/L,此值应考虑其他疾病而非,MS,约,40%MS,病例,CSF-Pr,轻度增高,可为,MS,临床诊断提供重要证据,为其他方法无法取代,1.脑脊液(CSF)检查,(2)IgG鞘内合成检测,MS,的,CSF-,IgG,增高主要为,CNS,内合成,CSF-IgG指数,(IgG鞘内合成定量指标),CSF-,IgG/S-IgG/CSF-Alb,(,白蛋白,)/S-Alb,IgG,指数,0.7,提示鞘内合成,约,70%MS,患者,(+),CNS 24,小时,IgG,合成率意义与,IgG,指数相似,1.脑脊液(CSF)检查,辅助检查,休息一会儿,CSF-IgG寡克隆带(OB),阳性率达95%,(2)IgG鞘内合成检测,CSF-OB,并非,MS,特有,Lyme,病,神经梅毒,SSPEHIV,感染,&,多种结缔组,织病,CSF,也可检出,1.脑脊液(CSF)检查,辅助检查,同时检测,CSF&S,CSF-OB(+),S-OB(,),才支持,MS,诊断,(2)IgG鞘内合成检测,1.脑脊液(CSF)检查,辅助检查,视觉诱发电位,(VEP),脑干听觉诱发电位,(BAEP),体感诱发电位,(SEP),50%90%,的,MS,患者可有一,&,多项异常,MS,脱髓鞘病变使,神经传导速度减慢,潜伏期延长,波幅降低,2.诱发电位,辅助检查,大小不一类圆形,T1WI,低信号,T2WI,高信号,多位于侧脑室体部,前角,&,后角周围,半卵圆中心,胼胝体,或为融合斑,可有强化,3.MRI检查,图10-1,MS患者MRI显示脑,室周围白质多发斑块并强化,辅助检查,图10-1,MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块 增强后强化,3.MRI检查,辅助检查,T2,DWI,FLAIR,FLAIR,FLAIR,FLAIR,MS患者MRI脑干脑室旁丘脑颞叶半卵圆中心皮质下多发病灶,辅助检查,3.MRI检查,八、诊断及鉴别诊断,1、CNS多发病灶,2、复发缓解的病程,3、排除其它疾病,在排除其它可能后，具有1，2二个特点的病例，属于临床确诊；具有1个特点的病例，属于临床近于确诊。,实验室检查特别是诱发电位及影像检查检查有助于发现潜在的病灶，帮助临床诊断。,CSF的IgG合成率、OB和MBP也可做为实验室参考指标。,Poser（1983）的MS诊断标准,诊断分类,诊断标准(符合其中1条),1临床确诊MS,(clinical definite MS,CDMS,),病程中两次发作和两个分离病灶临床证据 病程中两次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据,2实验室检查支持确诊,MS(laboratory-supported definite MS,LSDMS),病程中两次发作,一个临床或亚临床病变证据,CSF OB/IgG 病程中一次发作,两个分离病灶临床证据,CSF OB/IgG 病程中一次发作,一处病变临床证据和另一病变亚临床证据,CSF OB/IgG,3临床可能MS,(clinical,probable,MS,CPMS),病程中两次发作,一处病变的临床证据 病程中一次发作,两个不同部位病变临床证据 病程中一次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据,4实验室检查支持可能MS,(laboratory-supported,probable MS,LSPMS),病程中两次发作,CSF OB/IgG，两次发作须累及CNS不同部位,须间隔至少一个月,每次发作须持续24小时,The Diagnosis of MS (Poser，1983),The Diagnosis of MS (Mcdonald，2001),McDonald和Poser诊断标准的不同,脑动脉炎,系统性红斑狼疮,Sjgren,综合征,神经白塞病等,可通过病史,MRI&DSA,鉴别,诊断及鉴别诊断,(1)复发性疾病,颇似亚急性进展的,脑干脱髓鞘病变,MRI,可鉴别,进展缓慢的脑干胶质瘤,CT,T1强,T1,T2,诊断及鉴别诊断,(2)脑干胶质瘤,脊髓病,&,脑病,MRI,多发白质病变,流行病史可资鉴别,Lyme病的MRI,T2,T2,诊断及鉴别诊断,(3)神经莱姆病,脊髓压迫症,进行性痉挛性截瘫,伴后索损害,与脊髓型,MS,鉴别,脊髓,MRI,可确诊,诊断及鉴别诊断,(4)颈椎病,部分小脑,&,下位脑干嵌入颈椎管,锥体束,&,小脑功能缺损,T1,T1,诊断及鉴别诊断,(5)Arnold-Chiari畸形,35-45,岁多发,女性稍多,痉挛性截瘫颇似,MS,脊髓型,CSF-MNC,可，可出现,OB,VEPBAEPSEP,异常,S&CSF,中,HTLV-,抗体,(,放免法,&ELISA),诊断及鉴别诊断,(6)热带痉挛性截瘫(TSP),CNS,多灶复发病损,类固醇治疗反应好,MRI,脑室旁病损,类似,MS,斑块,但,CSF,无,OB,病情不缓解,T1,T2,T2,T1强,诊断及鉴别诊断,(7)大脑淋巴瘤,九、治疗,1.药物治疗,目的,抑制炎性脱髓鞘病变进展,防止急性期病变恶化&缓解期复发,晚期对症&支持疗法,减轻神经功能障碍带来痛苦,复发-缓解(R-R)型MS,(1)皮质类固醇,甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法：成人中重症复发病例,1g/d+5%葡萄糖500ml,i.v 滴注,35d一疗程,泼尼松1mg/(kg.d)p.o,4-6周逐渐减量；,泼尼松 80mg/dp.o,1w;60mg/d,40mg/d,各5d,每5d减10mg,1疗程46w(发作较轻病人),抗炎,&,免疫调节作用,MS,急性发作,&,复发,加速急性复发恢复,缩短复发期病程,不能预防复发,可出现严重副作用,IFN-b1b,可引起注射部位红肿,触痛,偶引起局部坏死,血清转氨酶轻度,白细胞减少,&,贫血,妊娠应立即停药,IFN-b1a&IFN-b1b,通常需持续用药,2,年以上,用药,3,年疗效下降,IFN-b1a,可引起注射部位红肿,疼痛,肝功能损害,严重过敏反应如呼吸困难,常见副作用,:,流感样症状,持续,2448h,23mon,后通常不再发生,(2),b,-,干扰素疗法,IFN-b1a对维持病情稳定有效,(3)醋酸格拉太咪尔(Glatiramer acetate),是人工合成的亲,&,力,天然,MBP,的无毒类似物,可作为,IFN-b,治疗,RR-MS,的替代疗法,20mg/,次,/d,皮下注射,注射部位可产生红斑,约,15%,病人注射后出现,暂时性面红,呼吸困难,胸闷,心悸,&,焦虑等,Glatiramer acetate&IFN-,b,作为MS复发期首选治疗,2-3mg/(kgd)p.o,可降低,MS,复发率,不影响残疾的进展,(4)硫唑嘌呤(azathioprine),0.4g/(kgd)3-5d,降低,RRMS,复发率疗效肯定,宜复发早期应用,根据病情加强治疗,1,次,/,mon,0.4g/(kgd),连续,3-6mon,(5)大剂量免疫球蛋白静脉输注(IVIg),继发进展(SP)型MS,治疗方法尚不成熟,皮质类固醇无效,可显著减轻病情恶化,继发进展型疗效尤佳,临床中等疗效时毒性很小,可抑制细胞,&,体液免疫,具有抗炎作用,慢性进展型,+,中,-,重度残疾,MS,患者,MTX 7.5mg/w,po,治疗,2,年,(1)氨甲蝶呤(methotrexate,MTX),环磷酰胺,宜用于,MTX,治疗无效的快速进展型,MS,(2)抗肿瘤药,硫唑嘌呤,(,azathioprine,),环磷酰胺,(,cyclophosphamide,),可拉屈滨,(,cladribine,),米托蒽醌,(,mitoxantrone,),有助于终止,SP,型,MS,进展,剂量,2.5mg/(kgd),之内,5mg/(kgd),易发生肾中毒,需监测血清肌酐水平,(5,106/L,约,1/3,单相,&,复发型,MNC5010,6,/L,复发型较单相病程,CSF-Pr,明显,1.CSF检查,辅助检查,2.,脊髓MRI,检查,T2,T2,T2,T1,T1,强,88%,复发型脊髓纵向融合,病变,3,个脊柱节段,通常,610,个节段,常见脊髓肿胀,&,钆增强,辅助检查,急性横贯性或播散性脊髓炎,双侧同时,相继发生,ON,MRI,显示视神经,&,脊髓病灶,VEP,异常,CSF-,IgG,指数,寡克隆带,(+),等,1.诊断,诊断&鉴别诊断,球后,ON,早期眼症状易与单纯球后,ON,混淆,ON,多损害单眼,NMO,常两眼先后受累,有脊髓病损或缓解,-,复发,2.鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,CSF-MNC,CSF嗜中性粒C,寡克隆带,脊髓纵向融合病变,NMO,50106/L,常见,不常见,3个脊椎节段,常见脊髓肿胀&钆强化,MS,15106/L,罕见,90%,1个脊椎节段,RRMS型MS头部MRI,常有典型病灶,(2)MS可表现NMO临床模式,CSF&MRI有鉴别意义,2.鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(3)亚急性坏死性脑脊髓病,(Leigh病),1.多为患儿发病,2.视力下降,视神经萎缩,3.可有眼外肌瘫痪,4.智力&运动发育迟滞,5.共济运动失调,6.阵发性中枢性过度换气,7.深反射可减低或亢进,T1,FLAIR,T2,FLAIR,Leigh病MRI影像,诊断&鉴别诊断,2.鉴别诊断,1.甲基泼尼松龙大剂量冲击疗法,5001000mg/d,i.v,滴注,35d,改为大剂量泼尼松口服,注意,:,单独口服泼尼松可增加,ON,发作风险,2.,血浆置换,:,约半数皮质类固醇无效的病人可改善症状,治疗,NMO,临床表现较,MS,严重,可因一连串发作而加剧,复发型,NMO,预后差,多数患者呈阶梯式进展,发生全盲,截瘫等严重残疾,1/3,的患者死于呼吸衰竭,预后,Thanks,