肿瘤医学遗传学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,提纲,（一）、相关背景介绍,（二）、细胞癌基因,（三）、病毒与癌基因,（四）、肿瘤抑制基因,（五）、,DNA,修复基因,（六）、白血病与造血干细胞移植,（七）、癌症（肿瘤）干细胞假说,（八）、家族性肿瘤,（九）、致癌因素,（十）、癌症的预防,2,（一）、相关背景介绍,3,什么是肿瘤,?,肿瘤,是人体中正在发育的或成熟的正常细胞，在某些不良因素的长期作用下，,某部的细胞群，出现的过度增生或异常分化而生成的新生物，在局部形成肿块,。它与正常的组织和细胞不同，不按正常细胞的新陈代谢规律生长，而变得不受约束和控制，导致了细胞呈现,异常的形态、功能和代谢,，以致可以破坏正常的组织器官的结构并影响其功能。,仅有细胞数目增多，被认为是一种良性的、易于控制的生长，称,良性肿瘤,；与良性肿瘤不同，,恶性肿瘤,细胞还能向周围组织浸润蔓延，甚至扩散转移到其他器官组织，继续成倍增生，造成对人体或生命极大的威胁，称为癌。,6,肿瘤的特性（三）,功能,生理性反应（有利）,病理性反应（有害）,免疫防御,清除病原微生物,及其他抗原,超敏反应（过度）,免疫性缺陷（不足）,免疫自稳,清除损伤或衰老,的细胞，免疫网络,调节免疫应答,自身免疫病,免疫监视,清除突变或,畸变的恶性细胞,肿瘤发生，,持续病毒感染,逃避宿主的免疫监视,7,肿瘤的侵袭与转移,1,、肿瘤侵袭,(tumor invasion),是指恶性肿瘤细胞从起源部位沿组织间隙向周围组织浸润的过程。,2,、肿瘤转移（,tumor metastasis,）,是恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，至靶组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续而组织学类型相同的肿瘤的过程。前者称为原发瘤，后者称为转移瘤或继发瘤。,8,肿瘤血管生成,缺乏新的毛细血管时，肿瘤只能长到直径约,1mm,，如要进一步扩大则要求肿瘤细胞合成生成血管生成因子，释放到周围血管，刺激其在肿瘤中形成新的血管。,9,关键词,癌基因,(oncogene),病毒癌基因,V-oncogene,细胞癌基因,C-oncogene,抑癌基因,(antioncogene/tumor suppressor genes),DNA,修复基因,（,DNA repair gene,）,肿瘤转移和转移抑制基因,（,metastasis gene/metastasis suppressor gene,）,10,肿瘤发病机制概述,目前研究的结果已表明肿瘤是细胞中多种基因突变累积的结果，这些基因突变主要发生在,3,类细胞基因，即癌基因,（,oncogene,）,、抑癌基因,（,tumor suppressor gene,）,和,DNA,修复基因,（,DNA repair gene,）,。其中绝大多数肿瘤的基因都是体细胞变异，包括点突变、扩增、重排、缺失或甲基化状态的改变。,11,（二）、细胞癌基因,12,癌基因定义,癌基因是一类存在于正常细胞，对维持细胞正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的基因。,癌基因具有致癌潜能。由点突变、癌基因扩增、染色体易位、病毒诱导等激活，结果产生新的表达产物（蛋白）、或过量的表达产物（蛋白），使正常细胞转化为癌细胞。,13,癌基因发现历史,1910,年,Rous,发现鸡肉瘤病毒（,RSV,）能使鸡胚成纤维细胞转化，也能使鸡诱发肿瘤。但当时这一发现并没有受到重视，直到数十年后才为人们所重视，,Rous,因此而获得,1966,年诺贝尔奖。,1976,年，,Bishop,从,Rous,病毒中分离出癌基因,src,并在动物正常细胞中发现有同源序列。以后许多病毒癌基因都在细胞中发现了它的同源序列，这些序列被称为细胞癌基因（,C-,oncogene,，,简写,C-onc,）。,1982,年从人膀胱癌细胞中分离出了细胞癌基因,ras,基因。是第一个,C-onc,。,14,15,癌基因,abl,bcl,erb,fos,myc,ras,sis,src,等,100,多种。,16,癌基因致癌机制,A,、点突变,原癌基因,ras,编码,189,个氨基酸的蛋白是一个细胞信号传导中起着开关作用的蛋白，当,ras gene,突变时，,ras,蛋白一直处于开的状态，细胞生长。,ras,proto-oncogene,（原癌基因）,1 12 61 189,gly gln,arg (G C),k-ras oncogene,17,B,、染色体易位,染色体易位产生融合基因，或启动了原癌基因，使得细胞发生转化。,T(9;22)(q34.1;q11.21),Ph,染色体,慢性粒细胞白血病,CML,chr 22 chr 9,5 bcr 3 5 c-abl 3,5 bcr/c-abl 3,具有致癌作用的融合蛋白影响了造血干细胞的分化。导致白血病。,癌基因致癌机制,18,19,Burkitt,淋巴瘤,(BL),8q24;14q32,t(8;14)(q24;q32),c-myc,，正常位于,8,号染色体，当易到,14,号染色体免疫球蛋白基因附近时，强的免疫球蛋白基因启动子促进,c-myc,正常基因过表达，导致,Burkitt,淋巴瘤。称基因重排。,癌基因致癌机制,20,21,急性早幼粒细胞白血病,(APL),占急性非淋巴白血病,(ANLL),的,15,t(15;17)(q21;q12-21),15,号染色体,q21,位置有,bcr,癌基因，,17,号染色体,q12,位置有维甲酸受体基因,ara,，形成,bcr/ara,融合基因，产生融合蛋白，阻断造血干细胞分化，导致白血病。,癌基因致癌机制,22,C,、基因扩增,N,myc，c-onc,在细胞中,copy,少正常细胞,大量扩增,copy,癌细胞。,癌基因致癌机制,23,D,、,DNA,甲基化,限制修饰系统：甲基化酶的作用细胞核酸内切酶对外源,DNA,切割，而本身,DNA,甲基化得以保护。,GATC,序列的,A,甲基化。,CCGG,序列的,C,甲基化。,CCGC,序列的,C,甲基化。,DNA,的,CpG,岛的甲基化，干扰了转录因子与启动子识别位点的结合，降低了基因的表达。,癌基因去甲基化，引起高表达致癌。抑癌基因高甲基化，引起低表达致癌。,癌基因致癌机制,24,（三）、病毒与癌基因,25,病毒癌基因与原癌基因,原癌基因就是病毒癌基因在正常细胞内的同源基因。,也叫做正常细胞癌基因。,每个癌基因都编码一个细胞生长分化相关的蛋白。,下图是病毒癌基因与正常细胞癌基因的同源比较。,病毒癌基因和细胞原癌基因之间高度同源，往往只有若干个氨基酸不同，这个现象可以提示病毒癌基因可能来自细胞内正常的原癌基因。,26,27,（四）、肿瘤抑制基因,(tumor suppressor gene),28,定义,肿瘤抑制基因又称抑癌基因,(anti-oncogene),对正常细胞的增殖起限制作用。肿瘤抑制基因的两次失活，导致肿瘤发生。,29,视网膜母细胞瘤和,knudson,假说,20,世纪,70,年代初期，,Alfred Knudson,为解释遗传性视网膜母细胞瘤首次提出了肿瘤抑制基因模型。,30,视网膜母细胞瘤是一种视网膜细胞的肿瘤，它发生于儿童出生后和大约,4,岁之间。,大约半数的视网膜母细胞瘤病例是散发的，而且通常只是单侧眼睛发生一个肿瘤。另外,1/2,病例以常染色体显性方式遗传，通常累及双眼，发病年龄较小，且常在每只眼睛中发生一个以上的肿瘤。值得注意的是，家族性视网膜母细胞瘤患者以后患其他恶性肿瘤的几率增加，尤其是一种骨的恶性肿瘤,骨肉瘤。,视网膜母细胞瘤和,knudson,假说,31,家族性视网膜母细胞瘤患者一定携带视网膜母细胞瘤基因突变，因为这是通过生殖系由受累的双亲之一遗传而来。那些发展为肿瘤的细胞一定获得至少一个额外的遗传异常，从而导致它们的克隆增长。,视网膜母细胞瘤和,knudson,假说,32,1971,年，,Knudson,提出性视网膜母细胞瘤发生的“二次打击”模型。他指出，在家族性视网膜母细胞瘤中的生殖系事件，是一个常染色体肿瘤抑制基因的一个等位基因失活。因为另一个等位基因仍然保持活性，其蛋白产物的量只减少,50%,，预期可以忽略这种效应。他又指出在视网膜母细胞瘤中体细胞二次打击使另一个等位基因丧失。在发生这种事件的细胞中，这种肿瘤抑制蛋白的产生将完全消失，其结果将是生长失控。,视网膜母细胞瘤和,knudson,假说,33,这一模型得出一个自相矛盾的结论：虽然发生视网膜母细胞瘤的遗传倾向是显性的，但在特异细胞中肿瘤发生的真实机制是隐性的，因为只有视网膜母细胞瘤基因的两个拷贝都失活时才能发生肿瘤。因此，肿瘤抑制基因有时也称作隐性肿瘤基因。,散发病例是由于在单一视网膜细胞中两个等位基因都发生体细胞的失活，而不存在生殖系突变。,视网膜母细胞瘤和,knudson,假说,34,视网膜母细胞瘤基因,Rb,于,1986,年克隆，是首次成功应用定位克隆方法的实例之一，首先发现的肿瘤抑制基因。,视网膜母细胞瘤和,knudson,假说,35,癌基因与抑癌基因比较,特点,oncogene anti-oncogene,基因属性,cell,增殖基因,组织分化基因,致癌方式,激活，异常表达,基因丢失或失活,诱发机理,突变或易位,突变或缺失,致癌机理,显性,隐性,36,人类抑癌基因,名称,定位 肿瘤,Rb 13q14.1,视网膜母细胞瘤,肺癌,膀胱癌,p53 17p13.1,肺癌，乳腺癌，肝癌,p21 6p21.2,乳腺癌，肺癌，前列腺癌,p16 9p21,肝癌，肺癌，乳腺癌,NF,1 17q11.21,神经纤维瘤,DCC 18q21,结肠癌,MCC 5q21,结肠癌,nm23 17q21.3,癌转移,37,（五）、,DNA,修复基因（,DNA repair gene,）,38,在,DNA,正常代谢中，碱基错配、插入、缺失等都可以导致基因重组,DNA,复制错误。如果在,DNA,复制前这些碱基错配不能及时矫正，由此造成的突变就固定在基因组中而遗传下来。因此，机体有一套机制,错配修复系统，它能消除,DNA,合成错误，增加染色体复制的可靠性，防止基因的自发突变以及肿瘤的发生、发展。,MSH2,，碱基错配修复基因，与遗传性非息肉性结肠癌（,HNPCC,）或,Lynch,综合症有关。该基因的突变，增加了基因组中其他基因的突变机会，并最终导致癌变。,39,（六）、白血病与造血干细胞移植,40,正常血细胞分化,造血干细胞,多向祖细胞,淋巴系干细胞,BFU-E、CFU-E,CFU-GM,CFU-G,CFU-M,原幼红,原幼粒,原幼单,网红、,RBC,成熟粒细胞,单核细胞,CFU-Meg,原幼巨核,成熟巨核,血小板,原幼,B,淋巴细胞,前,B,细胞,前胸腺细胞,B,细胞,原幼,T,淋巴细胞,T,细胞,造血干细胞,造血祖细胞,原始幼稚细胞,成熟细胞,白血病是造血系统的恶性疾病，俗称“血癌”，是国内十大高发恶性肿瘤之一，其特点为造血组织中某一类型的白血病细胞在骨髓或其他造血组织中的发生恶性增生，并浸润体内各脏器、组织，导致正常造血细胞受抑制。,白血病概述,白血病的分类,根据细胞的分化程度、自然病程的长短，白血病分为急性和慢性两大类,急性白血病,白血病细胞分化差，以原始，幼稚细胞为主病情发展迅速，预后差，自然病程平均个月,慢性白血病,白血病细胞分化较好，多为较成熟或成熟细胞病情发展慢，预后相对好，自然病程可达数年,白血病现状,我国白血病发病率占肿瘤发病率的第六位，,2.76/10,5,，,儿童及35岁以下成人的恶性肿瘤中居第一,，,低于欧美，同其它亚洲国家相近。,急性多于慢性，急性者占70%以上，其中急粒占首位，急淋、急单次之。,各年龄均可发生,，,男性多于女性。,成人以急粒多见,，,儿童以急淋最多见，慢粒多见于成人,，,慢淋多见于老年人。,造血干细胞移植,白血病目前尚无药物根治手段，唯一根治手段是,造血干细胞移植,。,造血干细胞移植技术应用于临床已有几十年的历史，随着实验和临床血液学及其相关学科的迅速发展，移植技术逐渐成熟并得到广泛的应用，已成为白血病的主要治疗手段之一。,造血干细胞按来源可分为,骨髓干细胞、外周血干细胞和脐带血干细胞,。以往用的是来源于单纯同胞骨髓造血干细胞，由于干细胞的研究和,HLA,分型技术的进步，现在已发展至非血缘骨髓、同胞及非血缘外周血或脐带血。,造血干细胞移植,HLA配型,人类白细胞抗原,HLA,是细胞表面上的一种蛋白质，它刺激宿主免疫系统产生相应抗体。,HLA,基因位于6号染色体短臂上，长,约,4000,kb,，由30多个紧密连锁的基因座位组成，是迄今为止所知的人类最复杂的遗传系统。目前已确定了224个基因位点，等位基因数目达1500个。,由于人体对于表面带有异体,HLA,抗原的细胞会产生免疫排斥，在造血干细胞移植前必须进行,HLA,配型。,与造血干细胞移植结果相关的是编码,HLA,类抗原和,HLA,类抗原的基因。临床上主要进行,HLA-A、HLA-B,和,HLA-DR,三对位点的配型,虽然配合程度越高越好，但是在找不到,HLA,匹配供者的情况下，放弃,HLA,错配供者移植可能使病人因延误移植时机而死亡。1988 年,美国国家骨髓供者计,划（,NMDP）,制定的选择供者最低标准为,HLA-A，B，DR,座位上的6个抗原中至少5个配合，简称5/6配合。,HLA配型,80年代后期，随着血细胞分离技术的改进，造血细胞因子（如,G-CSF、GM-CSF),的临床应用，造血干细胞研究的迅速发展，外周血造血干细胞移植得以迅速发展。,造血干细胞主要在骨髓中，通过造血细胞因子动员，造血干细胞会大量出现在外周血中现在用外周血造血干细胞移植治疗白血病。,我国在 1989年首先开展了自体外周血造血干细胞移植，1996年成功开展了异基因移植。,中华骨髓库采集的就是外周血造血干细胞。通过注射造血干细胞动员剂将骨髓血中的造血干细胞大量动员到外周血中，然后从捐献者手臂静脉处采集全血，通过,“,血细胞分离机,”,在体外血液循环的过程中提取造血干细胞，同时将其他血液成份回输到捐献者体内。,尽管骨髓及外周血造血干细胞能有效治疗白血病，但是,HLA,配型相合的概率很小。同胞兄弟姐妹中有1/4的机会,HLA,配型完全相合；子女与父母之间只有一半,HLA,抗原相同。非亲缘关系人群中，常见的,HLA,分型300-500人就可以找到相同者，少见的,HLA,分型可能是万分之一的机率，而罕见的就要到几万甚至几十万的人群中寻找。,随着科技发展，人们发现脐带血中同样含有丰富的造血干细胞。1988年，法国医生,Gluckman,等首先应用,HLA,相同的同胞脐血干细胞移植治疗,Fanconi,贫血患儿获得成功。,应用脐血造血干细胞具有许多优点：,脐带血中含有丰富的造血多能干细胞，近似于骨髓，数量可供40,kg,以下儿童应用；若进一步增加采集量，改善处理方法，其造血干细胞的数量可大大增加，可满足成人的移植,脐带血中的淋巴细胞大部分为幼弱型,T,细胞，功能不成熟，免疫反应较弱，,HLA,不合移植后发生的移植物抗宿主病(,GVHD),较同类骨髓移植少而轻。,脐血造血干细胞进入周期的细胞多，有利于基因导入，有可能成为基因治疗的理想靶细胞之一。,脐带血造血干细胞能够长期低温保存，可作为自体移植储备之用。,脐带血的采集不对供者造成任何痛苦和不利影响。,53,脐血造血干细胞库,脐血造血干细胞移植对,HLA,配型相合的要求较低，同胞间甚至可以不进行配型。而且来源丰富，短时间可以收集大量不同,HLA,型的脐血造血干细胞，因此近年来广泛地用于治疗白血病等血液系统疾病。,为了保存脐血干细胞，世界各国竞相建立脐血造血干细胞库。,1993年美国纽约血液中心建立了世界上规模最大的脐血库。紧随其后，英国、法国、德国、意大利等联合成立了欧洲脐血库。,我国北京、天津、广州、山东、上海等地都在积极建立脐血库，已有亲缘关系和非亲缘关系的脐血移植成功的报道。,保存脐血干细胞模式脐血干细胞库按目前国际通行的模式分为公共库和自体库两种模式。,公共库的干细胞主要面向需要进行移植但自体干细胞没有被保存的病人,自体库则是在出生或健康时，将干细胞采集一部分予以保存，在自己或亲属生病时用来治病,我国现在20岁以下的青少年及儿童基本上是独生子女，这就意味着很难在同胞兄弟姐妹中寻找到干细胞提供者。因此建立公共与自体脐血干细胞库具有重要的现实意义和临床价值。,57,（七）、癌症（肿瘤）干细胞假说,20,世纪六七十年代,少数科学家在实验中发现,其实肿瘤中存在的细胞群差异非常大,将它们移植到体外观察,发现它们各自形成新肿瘤的能力大不相同,其中只有极小比率的癌细胞能够生成新的肿瘤组织。因此要想根除癌症,针对这些特定细胞也许会更加有效。由此科学家提出了“癌症干细胞假说”,，,认为癌症是由一小群癌症干细胞造成的。,58,1997,年,加拿大多伦多大学分子遗传学部的约翰,狄克与多米尼克,博耐特率先从急性髓细胞性白血病中找到了所谓的癌症干细胞,他们发现,这种细胞只占白血病细胞的,1%,而它们却是唯一可以在小鼠体内引发肿瘤的细胞,就像“种子”一样。,59,到,2003,年,美国密歇根大学的迈克尔,克拉克与麦克斯,威查终于第一次证明,乳腺癌中也存在癌症干细胞。他们的研究结果发现,其中占癌细胞总量中大多数的一类癌细胞即使移植,100,万个也不能形成,新的肿瘤，而另一类只占总很小比例的癌细胞却只需要,500,个就可以在小鼠体内生成新的肿瘤,这便是癌症干细胞。,60,目前,科学家普遍认为,癌症是一种基因病,只有累积的基因突变才会使一个正常细胞转变为癌细胞,许多癌症是在组织暴露于放射线的几十年以后才出现。但是成熟的体细胞不再分裂而且通常只能生存较短时间,它们很难累积突变,而癌症又经常发生在那些更新换代频繁的组织和器官当中,比如血液、皮肤、胃肠道等。因此,人们自然想到,只有长生不死的干细胞才能有足够的时间累积突变,才是癌变基因理想的萌生之所和持久的载体。,61,此外，直到目前，尚无直接证据否定癌症干细胞起源于完全分化的细胞，通过积累大量突变获得自我更新能力。,62,63,（八）、家族性肿瘤,64,根据遗传因素的是否参与，肿瘤可分为二大类：散发性肿瘤和家族性肿瘤。,最主要的是散发性肿瘤，在所有肿瘤中所占比例超过,90%,，目前尚无证据表明它在肿瘤发生方式上与家族成员间存在遗传关联。这些肿瘤由体细胞突变引起。,65,少量肿瘤确实或可能由遗传缺陷引发。遗传缺陷由父母通过精子或卵子传给后代，这些种系突变主要局限在肿瘤抑制基因上。后代从父母处遗传了一个突变失活的肿瘤抑制基因，另一个正常的肿瘤抑制基因在以后发生突变失活，导致肿瘤发生。,66,1,）视网膜母细胞瘤（,Rb,）,视网膜母细胞瘤以单侧或双侧形式发生，超过,90%,的双侧病例在两岁前即被检出，而单侧病例的检出年龄可推迟至,4,岁。患双侧视网膜母细胞瘤的儿童有家族性因素，而单侧则没有。两种类型的肿瘤都需要二次突变，在双侧病例中，第一次突变是通过遗传得到的，而在单侧病例中，是后天获得的。,2,）肾母细胞瘤,是常见的儿童腹部肿瘤，以家族性和散发性二种形式发生。散发性只影响一侧肾脏，而家族性则发生二侧病变。,肾母细胞瘤与位于,13p13,区的肾母细胞瘤基因（,WT1,）密切相关，是肿瘤抑制基因。,67,68,3,）家族性乳腺癌,特征是发病年龄早，癌变概率超过,80%,。两个肿瘤抑制基因,BRCA1,、,BRAC2,承担遗传责任。大约一半的相关家族携带,BRCA1,突变基因，另一半相关家族携带,BRAC2,缺陷基因。,69,4,）家族性结肠癌,家族性腺瘤样息肉病基因,APC,，二次失活导致克隆性良性肿瘤增殖，形成息肉。尽管这个单一事件本身并不能产生癌症，但它却可能是使细胞对其它遗传事件作用显著易感的开端，这些遗传事件的累积最终产生真正的结肠癌。,70,早期腺瘤：,DNA,甲基化改变。,中期腺瘤：癌基因,KRAS,激活。,晚期腺瘤：肿瘤抑制基因,DCC,丢失。,癌：肿瘤抑制基因,P53,丢失。,家族性结肠癌为从一个正常细胞进展为完全的癌所需要的多遗传阶段提供了清楚的例证。,71,5,）、遗传性非息肉性结肠癌,MSH2,，碱基错配修复基因，与遗传性非息肉性结肠癌（,HNPCC,）或,Lynch,综合症有关。该基因的突变，增加了基因组中其他基因的突变机会，并最终导致癌变。,72,（九）、致癌因素,73,致癌因素（,1,）,1,、化学性致癌因素,据估计，人类癌症的,80%,是由化学性致癌因素所引起的，所以化学性致癌在人类的癌症病因学方面占有十分重要的地位。现在已知道，大约,1100,种以上的化学物质对实验的动物有致癌作用，主要有以下几类：,多环碳氢化合物,芳香胺类,亚硝胺类,烷基化试剂,其他,74,多环碳氢化合物：这类的化合物有,3,4-,苯并芘、,1,2,5,6-,双苯蒽等，它们是强烈的致癌物质。如涂抹皮肤的话引起皮肤发生鳞状细胞癌，注射到皮下可引起皮下组织发生肉瘤。这一类的化学物质存在于沥青、煤炭、工厂的煤烟中以及汽车、内燃机的废气中。工业化城市的大气常受到这些物质的污染，故城市比农村更易患肺癌。此外，燃烧的香烟，不全燃烧的脂肪、煤炭、石油以及用烟直接熏制的鱼、肉均有这类物质。,75,芳香胺类：如原先印染厂工人职业性膀胱癌，是由于长期接触已被禁用的,2-,萘胺所致。这一类物质本身虽有毒，但有致癌作用，主要经过体内的代谢后由肾排出后，刺激膀胱发生癌肿。,亚硝胺类：亚硝胺类是近年发现并受到广泛重视的具有比较强烈致癌作用的物质。亚硝胺的前身物质胺和亚硝酸盐普遍存在于自然界中，如肉类、蔬菜、谷物及烟草等均含量十分丰富，在变质的蔬菜和食物中含量更高。亚硝酸盐是鱿类，肉类的防腐剂、着色剂和腌制剂。目前普遍认为亚硝胺与食道癌、鼻咽癌、肝癌、胃癌有着密切的关系。,76,烷基化试剂：,芥子气：毒气弹,氯乙烯：在塑料工业中作为聚氯乙烯的单体。,环磷酰胺：烷基化试剂具有损伤,DNA,的能力，这在发展杀死癌细胞药物方面有用。环磷酰胺广泛应用于癌症治疗。尽管如此，用该药治疗的一小部分患者约,5,年后会引起第二种癌如膀胱癌和白血病。,77,其他：砷化合物一般用作杀草剂及药物，无机的三价砷化合物可引起人类的肺癌和皮肤癌；铬能引起肺癌；四氯化碳引起肝脏的肿瘤；镉可引起前列腺癌。,尽管化学物致癌物质很多，但其致癌途径，主要是两个，一是有些物质直接有致癌作用，另一通过机体代谢后变为致癌物质。,78,致癌因素（,2,）,2,、物理性致癌因素,目前已经知道一些物理的因素对人类有致癌作用：,电离辆射,日光及紫外线,热辐射,纤维的致癌作用,长期慢性机械性与炎性刺激,79,电离辆射：现在可以确切地说，无论是哪一种放射源发生的射线，只要它具有电离作用，就对人类有不同程度的致癌作用。例如,射线、射线等。电离辐射引起的肿瘤有皮肤癌、肺癌、白血病、甲状腺癌和恶性淋巴瘤。,80,日光及紫外线：阳光的长期暴晒及紫外线的辐射对人类的皮肤有致癌作用。人类的皮肤只有由于长期受到过量的照射，而且是具有易感因素的人才会发生。如浅色毛发和皮肤的白人，受到长期大量的日光暴晒以后很容易发生皮肤癌。相反，在黑色或其他肤色较深的种族中，尽管受到大量日常照射，但皮肤癌的发生很少。由于工作的环境，长期在户外或从事航海工作的人员，接受紫外线的照射的量比户内工作的人员大数倍或数十倍，所以前者日光性皮肤癌发生率也较高，日光性癌的发生特点是，常常是向外发生，发生部位主要是暴露的部分。,81,纤维的致癌作用：纤维物质（石棉、玻璃丝、氢化铝等）如果长期、大量的吸入肺内或人工的植入动物的胸腔内，可分别诱发肺或胸膜的恶性肿瘤。石棉是具有纤维结构的硅酸盐矿的总称。如果是长期从事石棉矿的开采、运输等操作过程的工作人员，可发生肺广泛的纤维化，即石棉肺。再进一步观察又可发现，约有,50,的石棉肺乾得了肺癌；约有,80,的间皮瘤病人过去曾接触过石棉粉尘等。这说明肺癌和胸膜间皮癌与石棉粉尘的吸入有关。,82,长期慢性机械性与炎性刺激：有人认为，每一种慢性刺激，无论是机械性的或是炎性的，只持续到一定的时间，而且达到一定的强度，就能够引起肿瘤；如舌癌常常发生在和龋齿、断齿或假牙长期接触的部位；胆襄结石症合并胆襄癌等。,痣磨擦引起黑色素瘤。,总而言之，各种物理因素致癌作用都有三种共同特点：其一是致癌的潜伏期长，一般数十年；其次是癌的发病率低，最后是致癌的原因比较明确。所以，对人类来讲物理性致癌因素不是主要原因。,83,致癌因素（,3,）,3,、生物性致癌因素,病毒,霉菌及其毒素,寄生虫,84,病毒：自,1910,年有人报道用鸡肉瘤的无细胞滤液可以引起肉瘤以来，已经知道有,150,余种病毒引起,306,余种的动物肿瘤。,1964,年,Epstein,与,Barr,等在非洲伯基持氏淋巴瘤的体外培养留细胞内发现病毒。从这以后，人们用电子显微镜，有时能够在人类的某些恶性肿瘤如白血病、乳腺癌、何杰金氏病等瘤细胞肉看到病毒样颗粒。另外通过对患有鼻咽癌、子宫癌患者的血清检查，可测得相应的抗病毒抗体。虽然现在还没有直接的依据证实人类的肿瘤是病毒引起的，但通过上面提到事实，可以说，许多肿瘤的发生和病毒有关。,85,RNA,病毒：,HIV,，肉瘤；人类,T,细胞嗜淋巴性病毒，白血病。,DNA,病毒：人乳头状瘤病毒，宫颈癌；乙肝病毒，肝癌；,EB,病毒，鼻咽癌、,Burkitt,氏淋巴瘤。,86,霉菌及其毒素：目前已经证实，一些霉菌的毒素对动物有致癌作用。早在,1959,年日本的一种发霉的米叫做“黄交米”，是由冰岛青霉菌感染所引起的。从黄交米中提出的青菌素，能引起大鼠或小鼠的肝腺癌或肝癌。,由黄曲霉菌产生的黄曲霉素是一种强烈的致癌物质，有人做过这样的实验，用被黄曲霉素污染的粮食掺入到动物的饲料中，喂养大白鼠，,17,个月后发现，,80,大白鼠发生肿癌。,87,寄生虫：据报导在埃及，人的膀胱内血吸虫病发病率特别高，膀胱的血吸虫病合并膀胱癌的达,80-100,，在我国血吸虫病流行地区，有,10.8-18.9,的结肠癌患者同时有结肠的血吸血虫病。与肿瘤发生有关的寄生虫还有日本血吸虫、华支睾吸虫等。,88,致癌因素（,4,）,4,、激素致癌。,一般认为，生理浓度的激素控制着人体的生长发育，不会引起肿瘤发生，有时还能抑制肿瘤发生，当某些激素浓度超出生理范围时，则对机体产生不利影响，严重者可引起肿瘤，如长期口服避孕药及应用激素进行替代治疗的患者多种肿瘤的发病率显著增高，并且存在剂量,效应关系。研究证实，雌激素与很多肿瘤的发生有关，其作用机制复杂；雄激素与前列腺癌的发生密切相关。,89,（十）、癌症的预防,90,癌症的三级预防：,一级预防是减少或消除各种致癌因素对人体产生的致癌作用，降低发病率,。,91,世界癌症研究基金（,WCRF,，,www.,wcrf,.org,）,2008,年,2,月发布“癌症预防政策与行动”，该文件统计了各国资料，认为常见的,12,种成人癌症中，在高收入国家，有,1/3,是可以预防的；在低收入国家，约,1/4,是可以预防的。此数字还不包括禁烟的结果。,癌症的三级预防：,92,针对个人，,2007,年,11,月,WCRF,发布了“食物、营养、体力活动与癌症预防”报告，提出了以下,10,个方面：,1,、保持正常体重。正常体重范围为,BMI18.5-25kg/m,2,，要求,21,岁到达此范围后体重及腰围不再增加。,2,、要有体力活动，至少每天活动,30,分钟，参加健身锻炼，少静坐，如看电视。,3,、少吃能量密集食物，指,100,克能产,225-275,大卡的食物，如多油脂、加糖及,/,或低纤维食物。少吃快餐，不吃含糖饮料。,癌症的三级预防：,93,4,、多吃各种蔬菜、水果、全谷类（如粗粮）及豆类，非淀粉蔬菜水果每日大于,400,克。,5,、少吃动物食物，如红肉（猪、牛、羊肉），每周小于,500,克，不吃加工的肉类（如腊肉、咸肉、火腿等）。,6,、如果饮酒，男性每日小于,25,克酒精，女性每日小于,15,克酒精。,7,、少吃咸的及用盐加工的食物，如咸鱼、咸菜等，每日食盐小于,6,克。,8,、不用保健品来防癌,癌症的三级预防：,94,以下,2,条对特定人群。,9,、母亲及婴儿最好用母乳哺育直至,6,个月。,10,、癌症患者在治疗后应该按癌症预防的各项建议去做。,癌症的三级预防：,95,禁烟是当然的。这些的。这些措施可以减少癌症发生，不会完全消灭癌症，因有些因素（如遗传因素）是我们不能控制的。,癌症的三级预防：,96,二级预防是利用早期发现、早期诊断和早期治疗的有效手段来减少癌症病人的死亡。,三级预防是在治疗癌症时，设法预防癌症复发和转移，防止并发症和后遗症。,癌症的三级预防：,