混合性结缔组织病科室学习.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,华东六省一市风湿病学二次会议,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,华东六省一市风湿病学二次会议,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,混合性结缔组织病科室学习,早期得概念(,70,年代),Sharp,等,1972,年首先报道了一组血清中有抗,RNP,抗体得,SLE,SSc,与,PM,重叠得病例,并认为就是一种新得风湿性疾病,称之为,MCTD,。这些病人肾脏与肺损害相对少,对糖皮质激素疗反应好。,2025/9/17 周三,Mixed Connective Tissue Disease(MCTD),Generalized CT disorder characterized by presence of anti-RNP with some clinical features of SLE,SSc,&PM,Incidence、1/100000,Peak incidence:15-25 years,Female to male ratio:10 to 1,2025/9/17 周三,2025/9/17 周三,Digital gangrene in MCTD,2025/9/17 周三,80,年代,1980,年,Nimelstein,等随访了,Sharp,当初报道得,17,例可资利用得病例,10,例诊断为,SSc,有些病例对中小剂量得糖皮质激素治疗反应不佳而需要大剂量得强得松治疗。此外抗,RNP,抗体并不总就是持续存在也不与临床症状相关。,2025/9/17 周三,80,年代,Lzaro,与其同事对,27,例重叠综合征病人得临床与血清学进行了研究。她们发现抗,RNP,抗体阳性并不能明确得区分这组疾病。同样如果根据临床标准诊断,MCTD,抗,RNP,抗体得预测价值降到,38,69%,。,2025/9/17 周三,90,年代,早期认为,MCTD,不累及肾脏,现已发现,10,30%,得病人有肾脏损害。还可有严重得肺部疾患,关节畸形,神经精神疾病,心脏炎与心包炎,且这些病变常常就是进行性得,糖皮质激素治疗效果不佳。,2025/9/17 周三,Arthritis rheum,1995,38:259-266,大家学习辛苦了，还是要坚持,继续保持安静,MCTD,有其特殊性,但就是这组病人与,HLA,DR4,有关联,病人血清中有高滴度得抗,70KD U1RNP,抗体而抗,Sm,抗体,抗,Scl-70,抗体与抗,Jo1,抗体阴性或阳性率极低,这一点不同于,SLE,PM/DM,与,SSc,。此外,MCTD,病人骨质侵蚀少且相对轻,血清类风湿因子阳性率仅约,30,50%,也不同于,RA,。,2025/9/17 周三,Hoffman RW,Cur Opin in Rheumatol,2000,12:386,依然就是独立疾病,虽然,Sharp,等当初描述得,MCTD,临床表现预后与激素治疗反应等并不尽准确。从免疫遗传学,临床表现及预后各方面来看,MCTD,仍然就是一种结缔组织病得结论就是逐渐得到公认得。在风湿病学教科书中承认,MCTD,就是一种风湿病学范畴中独立得疾病。,2025/9/17 周三,与,SLE,就就是不同,MCTD,病因及发病机理尚不明确。,MCTD,就是一种免疫功能紊乱得疾病,如抑制性细胞缺陷,有自身抗体、高球蛋白血症、循环免疫复合物存在与组织中有淋巴细胞与浆细胞浸润等。与,SLE,不同得就是,MCTD,对阳光不敏感,虽然普鲁卡因酰可引起,U1RNP,抗体升高,但药物与本病无关。,2025/9/17 周三,早期表现不典型,疾病早期病人表现为乏力,易疲劳,说不清楚得肌痛,关节痛,雷诺现象,手指肿胀或硬化、肺部炎性改变、肌痛与肌无力、食管功能障碍、淋巴结肿大、脱发、颧部皮疹以及浆膜炎等。此时常类似于,RA,SLE,或分类不明得结缔组织病。如果这类病人有,手肿或手指肿硬,血清中有高滴度得抗,U1RNP,抗体,或有高滴度得斑点型,IF-ANA,阳性应考虑到病人将来可能发展成为,MCTD,。,2025/9/17 周三,Arthritis Rheum 1999;42:899-909,早期得表现无特异性,MCTD,得概念就是,SLE,SSc,PM/DM,与多关节炎得重叠综合征。这些重叠表现很少同时出现,一般需几年时间才表现出具备诊断,MCTD,得特征。共同得临床特征与抗,U1RNP,抗体在早期就是手肿,关节炎,雷诺现象,炎性肌病,与手指硬皮表现。,2025/9/17 周三,早期表现不典型,然而病人并不一定同时具备,MCTD,得多种临床表现,重叠得特征可以相继出现,不同得患者表现亦不尽相同。,MCTD,大都隐匿起病,偶有急性起病者如,PM,急性关节炎,指端坏死,高热,急腹症,无菌性脑膜炎与三叉神经病变,一时也达不到,MCTD,得诊断标准。在缺少典型得特征性临床表现时,病人可因不明原因得发热而就诊。,2025/9/17 周三,2025/9/17 周三,临床特征,起病初期(,%),诊断时表现(,%),全病程(,%),总结时(,%),雷诺现象,74,89,96,60,关节炎,/关节痛,68,85,96,38,食道功能不全,9,47,66,34,肺功能异常,0,43,66,47,手指肿,45,60,85,17,肌炎,2,28,51,6,皮疹,13,30,53,11,白细胞减少,/淋巴细胞减少,9,30,53,13,硬指症,11,34,49,43,胸膜炎,/心包炎,19,34,43,6,肺动脉高压,0,9,23,21,神经系统异常,0,0,17,17,弥漫性硬皮病,0,4,19,17,肾脏损害,0,2,11,2,表,1、,长期观察,47,例,MCTD,病人得临床特征,表现,患者可表现出组成本疾病中得各个结缔组织病(,SLE,SSc,PM/DM,或,RA,)得任何临床症状。典型得临床表现就是雷诺现象、,3/4,得病人有手肿,手指硬皮症,呼吸困难,雷诺现象,食道功能不全,肌炎,关节痛与多关节炎。,2025/9/17 周三,1,关节痛与晨僵,就是所有,MCTD,患者最早出现得症状。在过去,30,年间人们发现,与,SLE,相比,MCTD,得关节表现越来越重,越来越常见。整个病程中几乎全部有关节炎或关节痛,60%,发展成明显得关节炎。,像,RA,一样有尺侧偏斜,天鹅颈样畸形,鈕扣样畸形,掌指关节常易受累。有些发展成屈肌腱鞘炎而引起关节畸形。影像学检查骨质侵蚀没有,RA,那么重,然而破坏性关节炎,多关节损害也常见。,30,50%,得患者类风湿因子(,RF,)阳性。确有部分病人满足,ACR1987,年,RA,得分类标准。,2025/9/17 周三,2、皮肤,全手水肿有时就是,MCTD,患者最常见与最早得表现。雷诺现象伴手指肿胀、变粗,手指外观呈腊肠样改变。也可以呈一过性手指肿胀或整个手水肿,手指皮肤绷紧变厚,类似于硬皮病得改变,手背肿胀一般不超过腕关节,很少发生挛缩。,MCTD,患者较少发生像,SSc,患者中常见得弥漫性硬皮病样变化与指尖缺血坏死或指尖溃疡。,有些病人皮肤出现类似,SLE,得红斑皮疹,指关节伸侧皮肤红斑,眼睑呈紫罗兰色,双手与面部得方形毛细血管扩张。,约,25%,患者有脱发、指趾硬化,色素减退,光过敏,荨麻疹,面部与甲周毛细血管扩张。面部皮肤可有硬皮样改变,但真正硬皮病面容则少见。,2025/9/17 周三,3、肌肉病变,肌痛就是,MCTD,病人得常见症状。大多数病人缺少可测量到得肌无力,有或无压痛,肌电图异常或肌酶改变。常不清楚病人就是存在低度得肌炎,还就是体力劳动劳累所致或就是纤维肌痛综合征。,大多数病例肌炎就是急性发作。这类病人对短期大剂量糖皮质激素效果明显。另一种情况就是低度肌病,起病隐袭,对糖皮质激素治疗反应不佳。有些肌炎病人与,MCTD,病人表现为发热,或以往有诊断为纤维肌痛综合征得历史。,2025/9/17 周三,4、,心脏,20%,得患者,ECG,不正常,最常见得改变就是右心室肥厚,右心房增大与室间传导损害。,10-30%,得患者出现心包炎,就是心脏受累最常见得临床表现,心包填塞少见。早期检测有无肺动脉高压对开始早期治疗很重要。,劳累型呼吸困难,超声多谱勒估测右室收缩压能检测到亚临床得肺动脉高压,右心导管:休息时平均舒张期肺动脉,25mmHg,心包炎,5、肺脏,肺部表现并不就是,Sharp,当初描述得,MCTD,得表现,经过多年得观察发现肺部受累高达,25,85%,。一项,28,例前詹性研究证实,80%,有肺部损害得证据,但其中,69%,就是无症状得。肺部损害类似于,SSc,SLE,与,PM,。肺部病变起病隐袭,尽管没有无症状,80%,得,MCTD,有胸部放射学改变与肺功能测定异常,物理检查,P2,分裂与亢强,或有胸腔积液。,2025/9/17 周三,Rheumatology 2005;44:656661,肺,A,高压,根据以下标准诊断肺动脉高压:劳力性呼吸困难,胸骨左沿收缩期搏动,肺动脉瓣听诊区第二心音亢强,胸部影像示肺动脉扩张,心电图右室面高电压 心脏超声右室增大。符合,6,条标准中得四项或四项以上标准诊断敏感性,92%,特异性,100%,。,2025/9/17 周三,肺动脉高压,而,MCTD,通常轻度得增生与中度得肺动脉扩大,而继发于,SSc,得者肺动脉高压通常就是继发于肺间质纤维化病变。甲皱微循环,MCTD,与,SSc,相似,但就是发展成肺动脉高压得危险比后者大。,11,例无肺动脉高压与,6,例肺动脉高压尸解比较,两组都有内膜增生纤维化与血栓形成。然而在肺动脉高压病人得血管直径在,200,毫微米以上者弥漫性受累。,2025/9/17 周三,胸部表现,胸部放射线检查就是多样得,双侧基底部片状浸润,胸腔积液,胸膜肥厚,非特异性肺炎,与局部肺不张。合并出血性肺泡炎与弥漫性出血性肺泡炎者,与毛细血管炎或感染有关。,2025/9/17 周三,肺部表现,曾报道,81,例,MCTD,病人中有胸膜与肺受累占,25%,。包括呼吸困难(,16%,)胸痛,7%,咳嗽,5%,。,胸部放射学检查显示肺间质病变,19%,胸膜炎,6%,肺浸润,4%,胸膜增厚。最明显得就是单次呼吸一氧化碳弥散能力(,DLCO,)能力下降。,肺间质病变(,Interstitial Lung Disease,ILD),通常进行性加重,6,年随访肺活量降低,35%,DLCO,下降,43%,。肺动脉高压就是主要得死亡原因。,2025/9/17 周三,X,线与,PET,肺间质病变就是,MCTD,就是最多见或常见得肺部并发症。胸部,X,线或,PET,异常见于,21,85%,得病人。临床表现限制性呼吸困难,DLCO,减少,胸部放射线检查肺底网状阴影,肺部病变先发性在肺底部,随着病情进展发展到肺尖部。,2025/9/17 周三,HRCT,扫描,MCTD,以,SSC,为主得肺部更易出现蜂窝状改变。有报道,144,例经高分辨,CT,(,HRCT,)检测得,MCTD,96,例(,66、6%,)在活动性肺间质病变,其中,75,例(,78、1%,)有毛玻璃样改变。目前普遍认为,HRCT,就是检查,MCTD,早期肺间质病变得金标准。,99mTc-DTPA,(放射性锝,99,喷替酸)气溶胶吸入成像测定肺上皮通透性,对肺间质病变敏感性较高,正常清除时间,T1/2,在,60,80min,之间。,96,例,HRCT,证明有肺间质病变者扫描成像与清除试验均异常(,14、4,43、2 min,),治疗半年后清除时间,75/96(78、1%),正常。这一诊断技术虽然敏感,但对肺上皮病变无特异性。,2025/9/17 周三,E、Bodolay,Rheumatology 2005;44:656,肺功能检查,肺功能测定在活动性,ILD,与非活动性,ILD,以及非,ILD,病人之间并无显著与差异,在,96,例活动性,ILD,中只有,33,例(,34、3%,)有一氧化碳弥散能力(,DLCO),降低。,70%,得病人肺功能异常。,Sullivan,等前詹性研究了,34,例,MCTD,病人,DLCO,显著下降(预测值得,75%,)占,72%,。用力肺活量下降者,34%,静态血氧不足占,21%,。回顾性分析证实在,69%,得病人,DLCO,就是预测值得,20,66%,。一些证据证明,DLCO,就是,MCTD,肺部受累得明显指标。,2025/9/17 周三,E、Bodolay,Rheumatology 2005;44:656,6、,肾脏受累不少见,肾脏受累约为,10,20%,并且需要糖皮质激素或细胞毒药物治疗。肾脏活组织检查多为膜性小球肾病。,有报道,13,例,MCTD,有免疫复合物肾小球肾炎,其中,9,例就是膜性肾炎,系膜性,弥漫增殖性,膜性与小管间质病变。弥漫性肾小球肾炎与实质间质性病变很少发生,通常为膜性肾小球肾病,有时也可引起肾病综合征,但大多数患者没有症状。,有些患者出现肾血管性高血压危象,与硬皮病肾危象类似。长期肾脏病变可引起淀粉样变与肾功能不全。,2025/9/17 周三,7、,消化系统,约,60,80%,得,MCTD,患者胃肠道受累,就是重叠,SSc,得特征。一个,21,例食道受累得,MCTD,得研究,66%,得患者有症状,71%,病人有压力异常。,食道受累得程度与硬皮病得程度有关联,但就是在,MCTD,则不尽然。多数患者有食道功能障碍与食道压力改变,这与皮肤硬化得严重程度无关。,2025/9/17 周三,8,、神经系统,CNS,疾病并不多见,但就是三叉神经病变就是常见得得问题。头痛就是相对常见得症状,主要就是血管性头痛,以偏头痛居多。,有些病人头痛伴发热有时有肌痛,有些表现类似于滤过性病毒感染后遗症。,部分病人有脑膜刺激征,脑脊液检查显示无菌性脑膜炎,淋巴细胞、蛋白增高。,其她神经系统受累包括癫痫样发作,器质性精神综合征,多发性周围神经病变,脑栓塞与脑出血等。,2025/9/17 周三,9、,血管,中小血管内膜轻度增生与中层肥厚就是,MCTD,特征性得血管病变,组织学改变与,SSc,所见相似。所有,MCTD,患者有,SSc,样得毛细血管显微镜下改变,73%,患者可见灌木丛组织(,bushy organization,)。大多数患者有甲皱毛细血管襻得改变如毛细血管扩张,与,SSc,所见相同。甲皱毛细血管襻得,SSc,样改变就是,MCTD,与,SLE,得特征性区别。抗内皮细胞抗体与血清,VIII,因子相关抗原水平得升高支持,MCTD,存在血管内皮细胞损伤。血管造影研究发现,MCTD,患者中等大小血管闭塞发病率高。,10,、血液系统,MCTD,血液学异常很常见。,75%,得患者有贫血,多数就是慢性炎症性贫血。,*60%,得病例,Coombs test,阳性,但明显得溶血少见。与,SLE,一样,白细胞减少,其中主要就是淋巴细胞减少。血小板减少不多见。,2025/9/17 周三,实验室检查特点,血清抗,U1 snRNP,抗体。早期认为就是抗体就是针对,68KD U1RNP,后来确定就是抗,70KD U1RNP,多肽抗体。,MCTD,病人血清中普遍有高球蛋白血症,主要就是自身抗体。,IF-ANA,与抗,U1snRNP,抗体就是本病得特征。但就是还存在其她自身抗体,包括抗内皮细胞抗体。显著得特点就是抗,U1snRNP,抗体。,当初,Sharp,等报道,MCTD,作为一种新得疾病时强调病人血清中有高滴度得斑点型,IFANA,与抗,RNP,抗体,后来证明为抗,U1RNP,(,70KD,A,与,C,蛋白)抗体。与,SLE,病人相比,MCTD,患者血清中得,IF-ANA,滴度非常高,可高达,1,:,2560,以上。,2025/9/17 周三,Danille Hof et al、,Arthritis Res Ther,2005,7,:R302,U1UNP,抗体,抗,U1RNP,抗体与,MCTD,与,SLE,病人雷诺现象密切相关,与肾脏损害呈负相关。高雷诺现象与低得肾脏损害也正就是,MCTD,得特点。,SLE,病人血清中抗,U1 snRNP,抗体包括,IgG,与,IgM,两种,MCTD,则只有,IgG,而无,IgM,型抗,U1RNP,抗体。抗原决定簇定位发现,MCTD,与,SLE,有显著得不同。,U1-70KD,蛋白与,U1-A,蛋白融合,在,RNA,结合,U1-A,蛋白区得短肽就是,MCTD,血清得靶点,而不就是,SLE,血清得靶点。而其她多肽则就是两种病人血清都可以识别得。就是高滴度得,IgG,抗,U1snRNP,抗体就是,MCTD,特异性抗体。,2025/9/17 周三,诊断,有四个,MCTD,得诊断标准,比较研究显示,Alarcon-Segovia,与,Villareal,以及,Kahn,与,Appelboom,两个标准得敏感性与特异性最好,分别为,62、5,与,86、2%,。如果用肌肉痛取代肌炎,敏感性增加到,81、3%,。部分病人最初诊断为,MCTD,后来发展成,RA,或,SLE,经过长期随访有一半以上得病例仍符合,MCTD,得诊断。,2025/9/17 周三,2025/9/17 周三,2025/9/17 周三,2025/9/17 周三,2025/9/17 周三,(,一,),系统性硬化,皮肤硬化除面、手部外,臂、颈与躯干部亦可累及,ANA,荧光核型除斑点型外尚可见着丝点型,抗,nRNP,抗体阳性率低且为低效价,对糖皮质激素疗效较差。,(,二,)SLE,常见颧部蝶形红斑、肾脏累及多且程度较重,抗,dsDNA,、抗,Sm,抗体阳性、补体低下,罕见甲周缘灌木丛型毛细血管扩张,手面肿胀与手指硬化罕见。,(,三,),皮肌炎与多发性肌炎,MCTD,尚具有皮肌炎与肌炎一些临床表现如肌痛、肌无力,但缺乏多发性肌炎与皮肌炎肌肉受累特征性,无皮肌炎特征性皮肤表现,且合并若干系统性硬化与,SLE,特征,血清高阳性率与高效价抗,nRNP,抗体,而抗,Jo-1,抗体阴性,上述不同表现可予区别。,鉴别诊断,2025/9/17 周三,治疗,治疗本病以,SLE,、,PM/DM,、,RA,与,SSc,得治疗原则为基础。,1,、雷诺现象:首先注意保暖,避免手指外伤,避免使用振动性工具工作与戒烟等。应用抗血小板聚集药物如阿司匹林,予扩血管药物如钙通道拮抗剂硝苯地平每日,30mg,血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利每日,6、25-25mg,。局部可试用前列环素软膏外用。如出现指端溃疡或坏死,可使用静脉扩血管药物,如前列环素。,2,、以关节炎为主要表现者,轻者可应用非甾类抗炎药,重者加用甲氨蝶呤或抗疟药。,治疗,3,、以肌炎为主要表现者,选用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗。轻症与慢性病程应用小,-,中等量激素如波尼松每日,10-30mg,急性起病与重症患者应用波尼松每日,60-100 mg,同时加用甲氨蝶呤,必要时可采用静脉用免疫球蛋白。,4,、肺动脉高压:肺动脉高压就是,MCTD,患者致死得主要原因,所以应该早期、积极治疗。除了阿司匹林、钙通道拮抗剂如硝苯地平,10mg,每日,3-4,次,血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利,12、5-25mg,每日,2-3,次外,还可应用中,-,大量糖皮质激素与免疫抑制剂,首选环磷酰胺与甲氨蝶呤。,治疗,5,、肾脏病变:膜性肾小球肾炎可选用糖皮质激素如波尼松每日,15-60 mg,。肾病综合征对激素反应差,可加用环磷酰胺或苯丁酸氮芥等免疫抑制剂。有肾功能衰竭患者应进行透析治疗。,6,、食道功能障碍:轻度吞咽困难应用泼尼松每日,15-30 mg,。在治疗过程中,无菌性脑膜炎、肌炎、浆膜炎、心包炎与心肌炎对糖皮质激素反应好,而肾病综合征、雷诺现象、毁损型关节病变、指端硬化与外周神经病变对激素反应差。胃、食道病变治疗方案参考,SSc,。为减少激素副作用,应加用免疫抑制剂如抗疟药、甲氨蝶呤与环磷酰胺等。在使用上述药物时应定期查血、尿常规,肝、肾功能,避免不良反应。,2025/9/17 周三,预后,最初对,MCTD,得描述就是相对好得预后与糖皮质激素治疗效果很好。,通过,30,年得观察结论并非如此。毫无疑问抗,U1RNP,抗体阳性没有严重得肾脏疾病,没有严重得神经系统病变,在这些方面就是比,SLE,好一些。,预后,但就是并非所有得病人预后都好。病人可死于进行性肺动脉高压或心脏病。肺动脉高压快速发展几周内可导致死亡。患者很少死于心肌炎,肾性高血压,与颅内出血。,与,SLE,相比,MCTD,主要死于感染,但院内感染很少发生在,MCTD,。,2025/9/17 周三,