毒理学基本概念第二章课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第二章,毒理学基本概念,1,第一节,毒物、毒性和毒作用,2,在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物,(poison),一、毒物及其分类,3,1工业化学品,2食品添加剂,3日用化学品,4农用化学品,5医用化学品,6环境污染物,7生物毒素,8军事毒物,9.放射性物质,分类,4,二、毒性及其分级,指化学物质能够造成机体损害的能力。,剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。,毒性,（toxicity）,Toxicity,is an inherent characteristic of all chemicals and a certain dose of any substance may cause illness,injury,or death.,5,剂量是化学物质毒性的决定因素。除了剂量外，接触条件等因素对化学物质的毒性及性质也有影响,Paracelsus said:“All substances are poisons;there is none which is not a poison.The right dose differentiates a poison and a remedy.”,6,2.接触期限、速率和频率,Acute Exposure,Refers to a single exposure over a short period of time(less than 24 hours).In the laboratory,examples include exposure from chemical releases or splashes.,9,Subacute Exposure,Refers to single or multiple doses delivered within 30 days.,Subchronic Exposure,Refers to single or multiple doses delivered within 90 days in animals(7 years in humans).,10,Chronic Exposure,Refers to repeated or continuous exposure over long periods of time(more than 90 days in animals,more than 7 years in humans).,11,不同化学物质即使染毒剂量相同，但吸收速率不同则中毒表现也将不同。吸收速率快者可在短时间内到达作用部位并形成较高浓度，表现出较强的毒性。,12,接触的间隔时间如短于生物半减期,（t,1/2,）,时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒；,如接触的间隔时间长于,t,1/2,时，不易引起中毒。,接触频率,13,一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。,3.选择毒性,（selective toxicity）,14,（1）物种和细胞学差异,（2）不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异,（3）不同组织器官对化学物质亲和力的差异,（4）不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异：,原因,15,4.毒性终点,（end-point）,急性毒性试验以死亡为毒性终点；,亚慢性、慢性毒性试验以生理、生化、代谢等过程的异常改变为毒性终点；,遗传毒理学以基因突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成等为毒性终点,16,整体可视化裸鼠颈部淋巴结肿大，原位、颈部淋巴结和肺部的荧光肿瘤,A.裸鼠“临床病人样”的颈部淋巴结肿大,B.裸鼠颈部淋巴结荧光肿瘤,C.裸鼠原位荧光移植瘤,D.裸鼠颈部明亮荧光淋巴结和肺部的微小荧光亮点,17,越南战争中的落叶剂,(orange agent),1962-1970,期间散布落叶剂共5万吨。其中,Dioxins,的浓度为,2ppm,估计在越南战争中约使用,100kg的Dioxins,。,18,以1545名退役军人的妻子为对象进行调查,19,有机磷农药诱导小鼠畸形实验结果,腹疝,脑疝,腭裂,开眼症,正常胎儿,20,小鼠胎儿骨骼标本,小鼠多趾畸形,注：,以上照片由上海第二医科大学田英教授友情提供，未经允许，请勿擅自用作出版物。,21,三、毒作用及其分类,毒作用,（toxic effect）,又称为毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用,化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果,22,1速发与迟发作用,速发作用,（,immediate effect,）,机体与化学物质接触后在短时间内出现的毒效应；,the effects that develop rapidly after a single administration of a substance.,23,迟发作用,（,delayed effect,）,机体接触化学物质后，中毒症状缺如或虽有中毒症状但似已恢复，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应；,Delayed effects occur after some time has passed since administration,or after repeated exposure to a chemical.,24,远期作用,（,remote effect,）,致癌物的潜伏期往往很长，从机体与之初次接触到出现肿瘤有时需要,20-30,年时间,25,2局部与全身作用,局部作用,（,local effect,）,指发生在化学物质与机体直接接触部位处的损伤作用,Local effects occur at the site of contact between the toxin and the body.,26,全身作用,（,systemic effect,）,指化学物质经血液循环到达体内其他组织器官引起的毒效应,Systemic effects are those that occur if the toxin affects another part of the body other than at the initial contact point.It causes adverse effects in target organs or organ systems.,27,3可逆与不可逆作用,可逆作用,（,reversible effect,）,停止接触化学物质后，造成的损伤可以逐渐恢复,不可逆作用,（,irreversible effect,）,停止接触化学物质后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重,28,4过敏性反应,某些化学物质与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称为致敏；当再度与该化学物质或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型的过敏反应症状。,（hypersensibility，,allergic reaction,）,29,化学物质所致的过敏性反应在低剂量下即可发生，难以观察到剂量-反应关系。损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克，甚至死亡。,30,5特异体质反应,特异体质反应,（idiosyncratic reaction）,系由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常。,31,四、损害作用与非损害作用,化学物质对机体产生的生物学作用既有损害作用又有非损害作用。但在许多情况下，区别损害作用和非损害作用比较困难，尤其在临床表现出现之前更是如此。,32,1.损害作用,机体的生物学改变是持久的，可逆或不可逆的，造成机体功能容量，体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变，维持体内的稳态能力下降，对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害因素的易感性增高，使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。,（adverse effect）,33,机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的，在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力，不影响机体的功能容量的各项指标改变，也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。,2.非损害作用,（non-adverse effect）,34,化学物质与机体接触后引起的毒效应包括肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形成肿瘤等多种形式。,五、毒效应谱,35,效应的范围则从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。毒效应的性质与强度的变化构成了化学物质的毒效应谱,（spectrum of toxic effects）,。,36,37,反映毒作用终点的观察指标,特异指标：,指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明是其优点。,死亡指标：,简单、客观、易于观察，虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质，但可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。,38,化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官,（target organ）,。,六、靶器官,39,许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官，这在化学结构与理化性质近似的同系物或同类物中更为多见。另外，在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。,40,组织器官成为化学物质的靶器官是多种因素作用的结果。机体对于化学物质的处置过程、化学物质本身的结构与理化性质、组织器官的组织结构与生理功能、代谢酶的活化状态、化学物质或其代谢产物与生物大分子间相互作用的能力等都可以明显的影响化学物质对于特定组织器官的毒作用。,41,(生物学标记或生物标志物)是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。,七、生物学标志,（biomarker，biological marker）,42,是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。,1.接触生物学标志,（biomarker of exposure）,43,接触生物学标志,体内剂量标志：机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量,生物效应剂量标志：化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。有助于准确的建立剂量,-,反应关系。,44,（biomarker of effect）,2.效应生物学标志,可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息,45,早期效应生物学标志：化学物质与组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。,结构和功能改变效应生物学标志：化学物质造成的组织器官功能失调或形态学改变。,疾病效应生物学标志：与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。,46,(biomarker of susceptibility),3.易感性生物学标志,反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标。由于易感性的不同，性质与剂量相同的化学物质在不同个体中引起的毒效应常有很大差异，遗传因素是其主要原因,47,药物或毒物代谢酶的多态性直接影响化学物质在体内的结局和与生物大分子相互作用的活性，与某些疾病的高发有关。,易感性生物学标志主要用于易感人群的筛检与监测，在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防。,48,生物学标志的研究与应用可准确判断机体接触化学物质的实际水平，有利于早期发现特异性损害并进行防治，对于阐明毒作用机制、建立剂量-反应关系、进行毒理学资料的物种间外推具有重要意义，是阐明毒物接触与健康损害之间关系的有力手段。,49,第二节,剂量-量反应关系和,剂量-质反应关系,50,机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量）；,化学物质被吸收入血的量（内剂量）；,到达靶器官并与其相互作用的量,(,靶剂量、生物有效剂量,),一、剂量,（dose）,51,靶剂量直接决定了化学物质所致机体损伤的性质与强度，但检测比较复杂；,毒理学中的剂量通常是指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量，单位为mg/kg体重、mg/cm,2,皮肤,52,当一种化学物质经由不同途径与机体接触时，其吸收系数与吸收速率各不相同。因此在提及剂量时，必须说明接触途径。,在接触环境污染物时，则根据空气、水、食品等介质中存在的浓度乘以进入体内的介质总量来计算剂量,53,反应,（response）,指化学物质与机体接触后引起的生物学改变，可分为两类：一类属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应,（graded response）,二、量反应与质反应,54,质反应,（quantal response）,属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。,55,量反应通常用于表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化，质反应则用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。,56,剂量-量反应关系,（graded dose-response relationship）,表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。,三、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系,57,剂量-质反应关系,（quantal dose-response relationship）,表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。,58,剂量-量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量-反应关系，是毒理学的重要概念。化学物质的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。剂量-反应关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。,59,剂量-反应关系可以用曲线表示，即以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。,四、剂量-反应曲线,（一）剂量-反应曲线的形式,60,1S形曲线,是典型剂量反应曲线，多见于剂量-质反应关系中，分为对称S形曲线和非对称S形曲线两种形式。,61,（1）对称S形曲线,当群体中的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈正态分布时，剂量与反应率之间的关系表现为对称S形曲线,62,（2）非对称S形曲线,图3-1 非对称S形曲线,该曲线在靠近横坐标左侧的一端曲线由平缓转为陡峭的距离较短，而靠近右侧的一端曲线则伸展较长。它表示随着剂量增加，反应率的变化呈偏态分布,63,对称或非对称,S,形曲线，在,50%,反应率处的斜率最大，剂量与反应率的关系相对恒定；,常用引起,50%,反应率的剂量来表示化学物质的毒性大小（,LD,50,、,TD,50,、,ED,50,）,64,化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。由于在生物体中，反应的产生要受到多种因素的影响，情况十分复杂，故此种曲线少见,2直线,65,为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。这种曲线只需将剂量换算为对数即可转变为一条直线。可见于剂量-量反应关系中,3抛物线,66,为通过数学的方法更加准确地计算LD,50,等重要的毒理学参数并得出曲线的斜率，有必要将S形曲线转换为直线。,(二)剂量-反应曲线的转换,67,当把纵坐标的标识单位反应率改为反应频率时，对称S形曲线转换为高斯曲线(图3-2，下图)。在该分布曲线下，如把使一半受试个体出现反应的剂量作为中位数剂量，并以此为准划分若干个标准，则在其两侧1个、2个或3个标准差范围内分别包括了受试总体的68.3%、95.5%和99.7%。将各标准差的数值均加上5(-3-+3变为2-8)即为概率单位。概率单位与反应率之间的对应关系见表3-1。当纵坐标标识单位用概率单位表示时，对称形曲线即转换为直线(图3-2,上图)。,68,表3-1 反应率与概率单位之间的对应关系,反应率（%）,概率单位,0.1,2,2.3,3,15.9,4,50.0,5,84.1,6,97.7,7,99.9,8,69,图3-2 S型剂量-反应曲线向直线的转换,70,非对称S形曲线转换为直线，需要分两步进行：先把横坐标的剂量单位换算为相应的对数，再把纵坐标的反应率改为概率单位，即可得到一条直线。,71,转换而来的直线可以建立数学方程，计算出各剂量对应的反应率及曲线斜率。LD,50,、TD,50,、ED,50,等只是引起50%反应率发生的一个点剂量，而曲线斜率可全面反映化学物质的毒性特征,72,图3-3 两种化学物质的毒性比较,73,第三节,表示毒性常用指标,74,绝对致死剂量,（absolute lethal dose，LD,100,）,是指化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。由于个体差异，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故,LD,l00,常有很大的波动性。,一、致死剂量,1.绝对致死剂量,75,指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。低于此剂量即不能引起死亡。,2.最小致死剂量,（minimal lethal dose，MLD或LD,01,）,76,（maximal tolerance dose，MTD或LD,0,）,LD,O,和,LD,100,常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。,3.最大耐受剂量,化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。,LD,0,也受个体差异的影响，存在很大的波动性。,77,（median lethal dose，LD,50,）,4.半数致死剂量,化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。,LD,50,是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准,78,LD,50,受多种因素影响。对于同一种化学物质，不同种属的动物敏感性不同。接触途径不同也可影响,LD,50,的值。,在表示,LD,50,时，必须注明动物种属、性别和接触途径。,实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质、实验者操作技术的熟练程度等均可对,LD,50,产生影响。,79,计算LD,50,时，还要求出95%可信限，以LD,50,1.96,来表示误差范围。在各种急性毒性分级标准中，等级间的数值一般可相差10倍，就是充分考虑到了LD,50,的波动性,80,引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量,（minimal effect level，MEL）,二、阈剂量和最大无作用剂量,1.阈剂量,（threshold dose）,急性阈剂量,（,acute threshold dose,，,Lim,ac,）,；,慢性阈剂量,（,chronic threshold dose,，,Lim,ch,）,81,阈剂量受到所选观察指标、检测技术的灵敏度和精确性、试验设计的剂量组数以及每组受试对象数等多种因素的影响，准确的测定阈剂量是很困难的，故该概念只有理论上的意义。在毒理学试验中获得的类似参数是观察到损害作用的最低剂量,（lowest observed adverse effect level，LOAEL）,。,82,化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。最大无作用剂量也不能通过试验获得。只能确定未观察到损害作用的剂量,（no-observed adverse effect level，NOAEL）,2.最大无作用剂量,（maximal no-effect dose，ED,0,）,83,同一化学物质，不同种属动物、染毒方法、接触时间和观察指标时，可能得到不同的,LOAEL,和,NOAEL,应注明具体实验条件,LOAEL,和,NOAEL,不是一成不变的,84,（toxic effect zone）,三、毒作用带,表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带,85,半数致死剂量与急性阈剂量的比值,ZacLD,50,/Lim,ac,1.急性毒作用带,（acute toxic effect zone，Zac）,86,2.慢性毒作用带,（chronic toxic effect zone，Zch）,为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值,Z,ch,=Lim,ac,/Lim,ch,87,第四节 安全限值,88,安全限值即卫生标准，是对各种环境介质中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。是国家颁布的卫生法规的重要组成部分，是政府管理部门对人类生活和生产环境实施卫生监督和管理的依据，是提出防治要求、评价改进措施和效果的准则，对于保护人民健康和保障环境质量具有重要意义,89,允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终生每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害，,mg/(kg bw),1.每日容许摄入量,（acceptable daily intake，ADI）,90,（maximum allowable concentration，MAC）,2.最高容许浓度,劳动环境中，工人工作地点的空气中某种化学物质不可超越的浓度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害,91,生活环境中，MAC是指对大气、水体、土壤等介质中有毒物质浓度的限量标准。接触人群中最敏感的个体即刻暴露或终生接触该水平的化学物质，不会对其本人或后代产生有害影响。由于接触的具体条件及人群的不同，即使是同一化学物质，它在生活或生产环境中的MAC也不相同,92,美国政府工业卫生学家委员会推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值,3.阈限值,（threshold limit value，TLV）,绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。由于个体敏感性的差异，在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病,93,环境介质中化学物质的日平均接触剂量的估计值。人群在终生接触该剂量水平化学物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度,4.参考剂量,（reference dose，RfD）,94,在制定安全限值时，最重要的毒性参数是LOAEL和NOAEL。化学物质的安全限值一般是将LOAEL或NOAEL缩小一定的倍数来确定的。这个缩小的倍数称为,安全系数或不确定系数,在选择安全系数或不确定系数时要考虑多种因素,95,