第二代抗精神病药物(许毅)课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1950,发现阿立哌唑,(1988),菊地哲郎,DA,自身受体激动剂,DA,自身受体激动剂，突触后,D2,受体拮抗剂,(D2,部分激动,),1960,1970,1980,1990,2000,氯丙嗪,(1952),氟哌啶醇,(1958),舒必利,(1969),氯氮平,(1990),利培酮,(1994),奥氮平,(1996),喹硫平,(1997),齐拉西酮,(2001),阿立哌唑,(2002),多巴胺受体激动剂,5,羟色胺-,多巴胺拮抗剂,（,SDAs）,发现多巴胺受体阻断后的反应,(1963-66),发现多巴胺自身受体,(1972),建立了受体结合方法,(1975),D1,和,D2,受体的分类,(1979),通过克隆技术对多巴胺受体亚型进行分类,(1988-91),5-HT2A,拮抗与阴性症状改善的关系,(1982-85),对抗精神病药物作用机制研究,氯氮平,(1971),氯氮平的再研究,(Kane,1988),利坦色林,(1982),抗精神病药物的发展历史,ECT,利血平,氯丙嗪,氟哌啶醇,氟奋乃静,硫利达嗪,氯氮平,利培酮,奥氮平,喹硫平,齐拉西酮,1930,s,1940,s,1950,s,1960,s,1970,s,1980,s,1990,s,2000+,第二代：非典型抗精神病药,第一代传统抗精神病药,佐替平,氨磺必利,阿立哌唑,精神障碍药物治疗发展史,精神分裂症“规范化治疗”概念的提出,近年来，“,规范化治疗,”,的概念,已在多个学科受到关注，并大大促进了临床治疗水平的提高。精神科学作为医疗领域发展最快的学科之一，同时，该病对人类生命健康影响最为突出、造成社会疾病负担最大。因此，,规范化治疗,更是不容忽视。,精神分裂症规范化治疗的概念,即规范化的治疗程序,以达到走弯路最小、不良反应最小、费用开支最小、后续问题最小和疗效最大的“四小一大”原则,精神分裂症药物规范的治疗程序,幻觉妄想状态,不依从患者,依从患者,注射典型和不典型抗精神病药物,非典型抗精神病药物,+,注射苯二氮卓类药物,口服或注射非典型（经济状况许可）或典型抗精神病药物,无效，,ECT*,治疗,典型或非典型抗精神病药合并增效剂,典型或非典型抗精神病药合并使用,有效继续,无效,有效继续,如果有效，口服相应药物或注射长效非典型药物治疗，,换用长效非典型药物，或者换另一种非典型或典型药物；如果仍无效，换用第三种非典型或典型药物；可谨慎使用氯氮平或电抽搐治疗,无效,有效继续,氯氮平,以幻觉妄想为主要临床相,首次发作患者,中国精神分裂症防治指南,100,80,60,40,20,0,0 12 24 36 48 60 72 84,没有足程治疗意味着复发,Gitlin,M,et al.,美国精神病学杂志 2001;158:183542,未复发病人的百分比,%,停药后的周数,稳定病人中断治疗后,78%在一年内复发,96%在两年内复发,未复发者,N=53,复 发 的 危 害,患者的认知功能进一步受损，工作、交际和生活能力,进一步丧失，生活质量下降,导致神经退行性变和大脑的永久性损伤,增加治疗的难度,预示着最终预后的不良,给家庭带来更大的经济负担,降低患者和家属对治疗的信心，对医院的信任，从而影响就诊率，降低医院的收益,认知缺损,85%,以上的精神分裂症病人有认知功能缺损,认知缺损与大脑结构的改变密切相关,认知功能的恢复是患者真正康复、回归社会的关键之一,抗精神病药物对认知功能的影响不尽相同,（新的研究发现与其神经保护作用有关）,精神分裂症的认知功能缺损,认知测验严重受损,主观报告有认知损害,家属报告有损害,主要不是由于药物或环境因素引起,发生于发病前，持续终生,与社会功能的关系比其他症状更密切,Inferential thinking,Perception,Language&communication,Motor function,Emotions,Conation,精神分裂症大脑的疾病,Rapoport et al,1999,Gogtay et al,in press,首发精神分裂症脑形态学纵向研究,Mathalon et al,2001,Davis et al,1998,Pantellis et al,2002,DeLisi et al,1997,Gur et al,1998,Hirayasu et al,1999,Lieberman et al,2001,Wood et al,2001,Cahn et al,2002,Ho et al,in press,首发病人,:,灰质容积下降,脑室容积扩大,伴随有预后不良，服药过多,前驱期病人转变为精神病,:,灰质容积下降,具有渐进性,童年起病的精神分裂症,:,灰质容积下降,脑室扩大,与预后的关系不定,慢性精神分裂症灰质容积下降,脑室容积扩大,伴随预后不良,首发精神分裂症与对照组脑体积变化,Cahn W,et al.,Arch Gen Psychiatry.,2002;59(11):1002-1010.,病人,病人,病人,对照,对照,对照,-100,-80,-80,-2,-60,-60,-40,-40,-20,-20,0,0,20,20,40,40,60,60,80,-4,0,2,4,6,8,灰质,1-,年内体积变化,(cm,3,),全脑,1-,年内体积变化,(cm,3,),侧脑室,1-,年内脑体积变化,(cm,3,),精神分裂症灰质减少率,Thompson PM,et al.,Proc Natl Acad Sci USA.,2001;98(20):11650-11655.,男孩,女孩,年平均,减少,0%,-1%,-2%,-3%,-4%,-5%,对照,精神分裂症病人,大脑结构与认知功能之间的关系,前额叶皮质与执行功能相关,颞叶、海马、海马旁回分别与作业速度/精确度、记忆与执行功能、语言能力与抽象思考/分类等认知能力相关,第三脑室扩大与患者的抽象/弹性思考、语言、注意力/专注力等缺陷有关,小脑蚓部白质的增加与精神分裂症患者较差的语言能力、即刻语言记忆有关,额叶和运动区参与初始学习,（PET Images）,大脑结构与认知功能之间的关系,Carol A.Tamminga,M.D.Images in Neuroscience Am J Psychiatry 157:2,February 2000,顶叶区,运动前区和小脑区域与运动记忆的巩固阶段相关,（PET Images）,大脑结构与认知功能之间的关系,Carol A.Tamminga,M.D.Images in Neuroscience Am J Psychiatry 157:2,February 2000,Krapelin(1919)提出“精神分裂病人在大脑的额叶、中央回及颞叶有受损”的臆测，现已被现代影像诊断所证实,精神分裂症神经病理学的第一个清楚的证据,-脑室脑实质比率变大,研究发现颞叶体积减小，尤其是内侧（海马）,大脑结构与认知功能之间的关系,首发精神分裂患者的第三脑室改变,与健康对照组比较显示第三脑室明显扩大,W.CAHN,et al,BRITISH JOURNAL OF PSYCHIATRY BRITISH(2 0 0 2),181(suppl.4 3),首发精神分裂症患者颞叶异常表现,Alex Sumich,et.al Am J Psychiatry 159:7,July 2002,首发精神分裂患者的海马（,Hippocampus),与健康对照组比较明显减小,左半球,p=0.007,.,右半球,p=0.02,认知恢复与回归社会,认知损害是导致患者社会功能下降、最终发生精神残疾的重要原因,精神分裂症病人经过治疗后，不仅仅是控制症状，还要恢复认知功能，才能真正康复,回归社会,语言能力、语言记忆,语词记忆和语言加工、,执行能力、警觉性,认知恢复与回归社会,人际问题解决能力有关,1,社会功能有关,2,1.Jean Addington et al.Schizophrenia Research 44(2000)47-56.,2.Green,Michael Foster et al.Am J Psychiatry.1997 Mar;154(3):443-444.,Green（1996）,1,改善认知缺损可以提高患者解决社会问题能力、社交行为能力、社会和职业能力以及生活质量,McGurk,(2000),2,、,Green,(2000),3,等研究发现精神分裂患者的认知缺损与社会功能损害密切相关,McGurk,(2000),4,研究发现精神分裂患者的社会功能与预后及认知缺损的程度比阳性和阴性症状的严重程度关联更紧密,认知恢复与回归社会,Green MF.Am J Psychiatry.1996;153:321-330.,McGurk SR,Schizophr Res.2000;45(3):175-184.,Green MF,Schizophr Bull.2000;26(1):119-136.,McGurk SR,Schizophr Res.2000;42:47-55.,抗精神病药物对认知功能的影响,Stip(1996)发现典型抗精神病药物可引起或加重记忆损害，而非典型抗精神病药物对记忆无影响,1,对非典型抗精神病药多项研究均显示其能改善精神分裂症的认知功能损害，并明显优于典型抗精神病药,24,加用抗胆碱药或抗精神病药本身的抗胆碱作用，会影响即刻和短期记忆，并进一步影响认知过程如“发挥”功能,5,抗精神病药所致的EPS对精神分裂症认知功能有影响,6,Stip E:Can J Psychiatry,1996;41suppl(8):27-34,Lee MA,J Clin Psychiatry,1994,55(suppl B):82,Meyer-Lindenberg A,Pharmacopsychiatry,1997,30(2):35,Green MF,Am J Psychiatry,1997,154(6):799,Borison RL.J Psychiatry Neurosci.2000;25(2):117-124,Galletly CAJ Psychiatry Neurosci.2000;25(2):117-124.,抗精神病药物对认知功能的影响,典型抗精神病药物,阻断中脑皮质多巴胺通路,加重认知缺损,第二代抗精神病药物,选择性阻断,5,HT,2,受体，通过,5,HT,反馈通路调节中脑皮质多巴胺的释放,改善认知功能,Meltzer,教授和李新民教授进一步讨论了非典型抗精神病药改善认知缺损和恢复社会职业功能，可能与其神经保护作用有关,抗精神病药物对认知功能的影响,单一用药原则,合并用药（同时应用两种以上抗精神病药）的弊端：,疗效不佳时，不知该加哪种药,病情缓解时，不知该减哪种药,出现副作用时，不知是由哪种药引起,在以下情况时考虑合并用药：,一种口服药有效，但疗效不完全，或副作用较大时，可合并长效针剂,应用2-3种药物系统治疗，仍无好转（难治性病例）,个体化原则,目前只能根据观察摸索个体化剂量,抗精神病药物治疗存在个体化差异的原因可能与受体基因多态性有关,肝细胞色素P450酶的活性与药物代谢的关系可能也与个体化差异有关,基因治疗是未来的发展方向,不同抗精神病药物的镇静作用,氯氮平、喹硫平的镇静风险最高，奥氮平次之，而利培,酮和传统药物氟哌啶醇的镇静风险较低。,常见抗精神病药物镇静作用的比较,:,Raphael J.Leo,Paula Del Regno.,J Clin Psychiatry.,2000;2:194-204,.,代谢综合征是导致心血管疾病的危险因素,精神分裂症患者比正常人提前20-30年早亡，主要是由心血管疾病所致。,Sernyak MJ.J Clin Psychiarty 2007;68(suppl 4):14-18,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管杂志 2007;35(5):390-419,抗精神病药物导致体重增加和肥胖,80 个临床试验的30000 名,患者进行荟萃分析发现：,氯氮平和奥氮平导致体重,增加最显著，其次为舍吲,哚，利培酮导致的体重增,加最少。,Allison DB,Mentore JL,Heo M,Chandler LP,Cappelleri JC,Infante MC,Weiden PJ(1999).,Am J Psychiatry 156:16861696.,需综合考虑,疗效,不良反应,费用负担,疗效近似的情况下，需要考虑,药物的不良反应,药物的长期治疗费用,2004,年国际神经精神药理学会,(,CINP,),会议提出,如何选择合适的抗精神病药？,对第二代抗精神病药物的个人评价,氯氮平,利培酮,奥氮平,喹硫平,阿立哌唑,齐拉西酮,Thank you!,