GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者的综合获益.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,GLP-1受体冲动剂对2型糖尿病患者的综合获益 T2DM合并CVD患者的治疗新策略,黄冈市中医院内分泌科,第一页，共四十四页。,主要内容,T2DM,合并,CVD,患者的治疗面临挑战,GLP-1,揭开,T2DM,治疗的历史新篇章,人,GLP-1,类似物利拉鲁肽的临床数据分享,第二页，共四十四页。,糖尿病与心血管疾病密切相关,胡大一.糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识.心脑血管病防治.2022;12(4):261-267,中国2型糖尿病指南2022版,ESC Guidelines on diabetes,pre-diabetes,and cardiovascular diseases.Eur Heart J.2022;34(39):3035-87,心血管疾病,糖尿病,最重要的心血管系统危险因素之一,1,直接影响心血管疾病的发病率和病死率,3,2,型糖尿病患者的主要健康威胁,2,2,型糖尿病患者的主要并发症、致死亡原因,3,第三页，共四十四页。,T2DM,患者确诊时，,60%,患者已经存在,CVD,DM,的诊断是根据视网膜病变发生的血糖水平，按目前血糖标准诊断为,T2DM,时，,60%,以上的患者已经存在,CVD,Eur,Heart J Supplements 2003;5(Suppl,B):B5B13,糖尿病前期,糖尿病,胰岛素抵抗,内生胰岛素水平,空腹血糖,确诊为糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,几年到,数十年,时间,第四页，共四十四页。,Bartnik,M,et al.Europ,Heart J 2004;25;1880-90,Da-Yi Hu,et al.European Heart Journal 2006;27:2573-2579.,54%,中国心脏调查：,77%,的冠心病患者合并糖代谢异常,欧洲心脏调查：,75%,的冠心病患者合并糖代谢异常,21%,25%,53%,24%,23%,冠心病患者多合并有糖代谢异常,诊断糖尿病,糖代谢异常,正常糖代谢,第五页，共四十四页。,冠心病患者的生存率随高血糖持续时间而降低,分析欧洲心脏调查中,3,940,例患者,1,年生存率与血糖状况的关系,血糖正常,(N=947),IGR(N=1,116),新诊糖尿病,(N=452),已知糖尿病,(N=1,425),随访时间,(,天,),累积生存率,(%),Log rank test15 mmol/L,则加用磺脲类,胰岛素和,/,或二甲双胍,格列本脲,(n=277),随机后年数,胰岛素,(n=409),二甲双胍,(n=342),体重变化,(kg),0,1,5,0,3,6,9,12,8,7,6,4,3,2,UKPDS 34,.Lancet,1998:352:85465;Kahn,et al,(ADOPT).,NEJM,2006;355(23):242743,0,1,2,3,4,5,96,92,88,0,100,罗格列酮,二甲双胍,格列本脲,ADOPT:5,年增加高达,4.8kg,年数,n=4117 3439 3068 2646 2263 851,第十页，共四十四页。,体重和腰围的增加导致心血管死亡,/,心血管事件的风险增加,8486,例新诊断的,2,型糖尿病患者,CVD死亡风险%,J.Bodegard,et al.Diabetes 39:306313,体重增加,体重未改变,CVD,：心血管疾病,63,%,时间年,男性,(n=69409),腰围,CVD,发生率,(%),15,10,5,0,84 84-92 92-99 99-107,107,女 性,(n=98750),CVD,发生率,(%),腰围,15,10,5,0,76 76-84 84-92 92-101,101,Beverley Balkau,et al.,Circulation,.2007;116:1942-1951.,第十一页，共四十四页。,如何应对,T2DM,合并,CVD,患者的治疗挑战？,传统降糖药物在有效降糖的同时，往往会诱发或加重现有的心血管疾病危险因素：如低血糖、体重增加.,我们需要一种药物，不仅能够持久、有效的控制血糖，还要最大程度地保障患者的心血管平安！,低血糖,/,体重增加,/,其他危险因素,HbA,1C,第十二页，共四十四页。,小结一,2,型糖尿病和心血管疾病密切相关,高血糖影响,CVD,患者的预后,传统糖尿病治疗药物引起的低血糖和体重增加，会增加心血管事件,/,心血管死亡的风险,T2DM,合并,CVD,患者的降糖治疗应综合考虑降糖疗效、低血糖风险、体重以及其他多重心血管危险因素,第十三页，共四十四页。,主要内容,T2DM,合并,CVD,患者的治疗面临挑战,GLP-1,揭开,T2DM,治疗的历史新篇章,人,GLP-1,类似物利拉鲁肽的临床数据分享,第十四页，共四十四页。,胰高糖素样肽,-1(GLP-1),是重要的肠促胰素,一种由31个氨基酸组成的肽链1,由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成1,由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2,可调节胰岛素对摄食的反响，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用,Drucker,et al.Proc,Natl,Acad,Sci,U.S.A 1987;84:34348;2.Drucker,368:16961705,3.Nauck MA,et al.,J Clin,Endocrinol,Metab,.1986;63:492-497;,4.Drucker DJ.,Diabetes Care,.2003;26:2929-2940.,第十五页，共四十四页。,肾脏,尿钠排泄,心脏,心肌收缩力,心率,心肌对葡萄糖的摄取,缺血诱导的心肌损害,脂肪细胞,葡萄糖摄取,脂肪分解,骨骼肌,葡萄糖摄取,血管,内皮依赖性血管扩张,胰腺,新的,细胞形成,细胞凋亡,胰岛素生物合成,肝脏,糖原储存,GLP-1,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Lys,DPP-4,胃肠道,动力,GLP-1,具有多重生理作用,Meier JJ.Nat Rev Endocrinol.2022;8(12):72842.,DPP-4,二肽基肽酶,-4;GLP-1,胰高血糖素样肽,-1,脑,神经保护,神经新生,记忆力,第十六页，共四十四页。,GLP-1,可降低,2,型糖尿病患者的血糖,Rachman,et al.Diabetologia,1997;40:20511.,未输注,GLP-1,输注生理盐水的健康对照者,输注,GLP-1,时间,血糖,(,mmol/L,),0,22.00,02.00,06.00,10.00,14.00,10,5,15,20,早餐,午餐,加餐,18.00,90,0,180,270,360,血糖,(mg/dL),第十七页，共四十四页。,GLP-1,降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点，低血糖发生少,Nauck,et al.,Diabetologia,1993;36:7414,均数,(,标准差,);n=10;*,p,0.05;2,型糖尿病患者,(n=10),时间,(,分钟,),时间,(,分钟,),时间,(,分钟,),人体自身,GLP-1,输注,输注,输注,血糖,(mmol/L),血糖,(mg/mL),胰岛素,(pmol/L),胰高糖素,(pmol/L),抚慰剂,第十八页，共四十四页。,GLP-1,葡萄糖浓度依赖性降糖的机制,Henquin,J,et al.Diabetes,2000;49:1751-60,第十九页，共四十四页。,GLP-1,的减重机制,GLP-1,增加饱食感,减少热量,摄入,Kieffer,Habener.,Endocr,Rev,1999;20:876913.Flint,et al.J Clin,Invest,1998;101:51520 Wettergren,et al.Dig Dis Sci,1993;38:66573.During,et al.Nat Med,2003;9:11739,增加下丘脑的饱食信号,减少下丘脑的饥饿信号,抑制胃排空,减少胃酸分泌,第二十页，共四十四页。,Kim M,et al.Nat Med.2022 May;19(5):567-75.,心房钠尿肽ANP依赖性途径,GLP-1通过作用于心房心肌细胞上的GLP-1受体，增加cAMP水平而促进Epac2膜转位，从而介导ANP从大致密中心囊泡的释放,ANP通过cGMP介导使平滑肌细胞松弛，且ANP促进肾脏排出尿钠增多，最终导致血压下降,GLP-1,通过,ANP,依赖性途径降低收缩压,GLP-1R A,cAMP,Epac2,LDCV,ANP,cGMP,平滑肌舒张,尿钠排泄,肾,Na,+,血压降低,心肌细胞,(,心房,),平滑肌,cAMP,：,cyclic adenosine monophosphate,，环腺苷一磷酸；,E,pac2:exchange protein directly activated by cAMP 2,，被,cAMP 2,直接激活的交换蛋白，又称为,Rap guanine nucleotide exchange factor 4(Rap,鸟嘌呤核苷酸交换因子,4),；,cGMP,：,cyclic guanosine monophosphate,，环鸟苷一磷酸；,LDCV,：,large dense core vesicle,，大致密核心囊泡,第二十一页，共四十四页。,Farr S,et al.Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets.2022;14(2):126-36.,作用于肝脏细胞：,增加肝脏氧化、减少脂肪形成及脂肪酸的摄取，从而降低肝脏脂肪变性,增加巨噬作用、增加胆固醇的去除而最终降低VLDL的形成,GLP-1,对血脂的影响直接机制,作用于肠道细胞：,在肠道细胞水平上通过调节胆固醇及脂肪酸摄取及转运的相关基因而调节脂质的吸收及乳糜微粒的合成,氧化,(AMPK;PPAR),胆固醇清除,(ABCA1;ABCG1,5,8),巨自噬,(beclin;LCB-ll),DNL,(SREBP-1c,SCD-1),脂肪酸摄取,(FABP,FATP),VLDL,LDL,乳糜微粒,残留,GLP-1,GLP-1R?,GLP-1R?,TG,胰脂肪酶？,MAG+FA,吸收,?,L-cell,FFA,A),Diabetic dyslipidemia is,the result of both intestinal and hepatic lipoprotein overproduction.Intestinal chylomicron overproduction results in the formation of,atherogenic chylomicron remnants.The hepatic uptake of chylomicron remnants,alongside enhanced DNL and increased FFA flux to the,liver,results in hepatic steatosis and inflammation.Enhanced hepatic lipid accumulation results in VLDL overproduction,which leads to the,formation of atherogenic sdLDL.Impaired intestinal GLP-1 secretion is observed alongside the development of insulin resistance and,thus,diabetic dyslipidemia.,白点表示肝脏脂肪堆积,第二十二页，共四十四页。,Farr S and Adeli K.Curr Opin Lipidol.2022 Feb;23(1):56-61.,通过胰岛素的作用：,GLP-1,刺激胰腺分泌胰岛素，后者可抑制脂肪细胞脂解，导致游离脂肪酸水平下降，从而降低肠道乳糜微粒产生,GLP-1,对血脂的影响间接机制,抑制胃排空：,GLP-1,通过抑制胃排空，减少肠道甘油三酯吸收，从而减少乳糜微粒产生,作用于肠道交感神经信号：,GLP-1,通过作用肠道交感神经信号而抑制甘油三酯吸收，干扰涉及脂肪生成及甘油三酯储存的相关基因表达，减少乳糜微粒形成,第二十三页，共四十四页。,GLP-1,对心血管系统可能发挥的作用,心脏,(,心肌,),增加葡萄糖摄入,(,非胰岛素机制,),一氧化氮合成,p38 MAP,激酶活性,GLUT-1,转运,活化抑凋亡激酶,血管系统,一氧化氮依赖性血管舒张,在培养的内皮细胞中减少由,TNF-,介导的,PAI-1,分泌,肾,当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿,GLP-1,1.Gutzwiller et al.Endocrinol Metab 2004;89:305561;2.Gutzwiller et al.Digestion 2006;73:142503.Golpon et al.Regul Pept 2001;102:816;4.Liu et al.J Endocrinol 2022;196:5765;5.Liu et al.J Endocrinol 2022;201:5966;6.Zhao et al.J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613.;7.Bose et al.Diabetes 2005;54:14651,第二十四页，共四十四页。,GLP-1,是由肠道,L,细胞分泌的重要激素，具有多重生理作用,作用于胰岛：葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率低,作用于胃肠道及中枢神经系统：降低,体重,作用,于肝脏：改善脂代谢,作用于心血管系统：降低收缩压，,改善血管内皮功能,，心肌功能等,小结二,第二十五页，共四十四页。,主要内容,T2DM,合并,CVD,患者的治疗面临挑战,GLP-1,揭开,T2DM,治疗的历史新篇章,人,GLP-1,类似物利拉鲁肽的临床数据分享,第二十六页，共四十四页。,2,型糖尿病患者相较正常人的,GLP-1,分泌明显减少,Mean SE;N=54;*T2DM和NGT组的差异 p24,小时,26,第三十页，共四十四页。,利拉鲁肽每日注射一次，,24,小时有效控制患者的血糖,Degn,et al.Diabetes,2004;53:118794,抚慰剂,血糖水平,(mmol/L),注射,(08:00),注射后的时间,(h),13,例,2,型糖尿病患者，,56.49.2,岁,利拉鲁肽,(,按体重每日注射,6g/kg),第三十一页，共四十四页。,利拉鲁肽为2型糖尿病的治疗带来更多平安保障,低血糖时不诱导胰岛素分泌,对应的血糖平台水平,mmol/L(mg/dL),胰岛素分泌率,(pmol/kg/min),时间,(,分,),1,0,0,60,120,180,240,4.3,(77),3.7,(,67,),3.0,(54),2.3,(41),数据为平均,SEM;2,型糖尿病患者,(n=11),1.Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A128,对应的血糖平台水平,mmol/l(mg/dl),胰高糖素,(pq/ml),时间,(,分,),0,60,120,180,240,40,80,120,160,4.3(77),3.7(67),3.0(54),2.3(41),低血糖时不抑制胰高糖素分泌,利拉鲁肽,(,体重,7.5 g/kg)(n=11),安慰剂,(n=11),利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌,利拉鲁肽葡萄糖输注率与抚慰剂相同,不影响总体低血糖反调节应答,第三十二页，共四十四页。,利拉鲁肽的临床研究贯穿,2,型糖尿病治疗的各个阶段,饮食,/,运动,开始,一,种口服药,加用另一种口服药,加用第三种口服药或起始胰岛素治疗,利拉鲁肽,vs.,SU,LEAD-3,利拉鲁肽,+met vs.,SU+met,LEAD-2,利拉鲁肽+met+TZD vs.,抚慰剂+met+TZD,LEAD-4,利拉鲁肽,+met+SU vs.,甘精胰岛素,+met+SU,LEAD-5,利拉鲁肽,+SU vs.,TZD+SU,LEAD-1,利拉鲁肽,+met vs.,利拉鲁肽,+met+IDet,LIRA-DETEMIR,利拉鲁肽,vs.,西格列汀,LIRA-DPP-4i,利拉鲁肽,+met,和,/,或,SU vs.,艾塞那肽,+met,和,/,或,SU,LEAD-6,IDet,insulin detemir;met,metformin;SU,sulphonylurea;T2DM,type 2 diabetes mellitus;TZD,thiazolidinedione,Marre M et al.Diabet Med 2022;26:268278(LEAD-1);Nauck M et al.Diabetes Care 2022;32:8490(LEAD-2);Garber A et al.Lancet 2022;373:473481(LEAD-3);Zinman B et al.Diabetes Care 2022;32:12241230(LEAD-4);Russell-Jones D et al.Diabetologia 2022;52:20462055(LEAD-5);Buse JB et al.Lancet 2022;374:3947(LEAD-6);Pratley R et al.Int J Clin Pract 2022;65:397407(LIRA-DPP-4);DeVries JH et al.Diabetes Care 2022;35:14461454(LIRA-DETEMIR),第三十三页，共四十四页。,利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达,1.6%,Marre M et al.Diabet Med 2022;26;268278(LEAD-1);Nauck M et al.Diabetes Care 2022;32;8490(LEAD-2);Garber A et al.Lancet 2022;373:473481(LEAD-3);Zinman B et al.Diabetes Care 2022;32:12241230(LEAD-4);Russell-Jones D et al.Diabetologia 2022;52:20462055(LEAD-5);Buse JB et al.Lancet 2022;374:3947(LEAD-6);Pratley R et al.Lancet 2022:375;14471456(lira vs sita),利拉鲁肽,1.8 mg,利拉鲁肽,1.2 mg,格列美脲,罗格列酮,甘精胰岛素,安慰剂,艾塞那肽,西格列汀,基线,HbA,1c,(%),8.3,8.1,8.6,8.5,8.3,8.6,8.5,8.2,8.2,8.6,8.6,8.4,8.4,8.4,8.2,8.1,8.4,8.4,8.5,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,联合,SU,LEAD-1,联合,Met,LEAD-2,联合,Met+TZDLEAD-4,联合,Met+SU,LEAD-5,单药,治疗,LEAD-3,联合,Met SU,LEAD-6,联合,Met,Lira-DPP-4i,*,HbA1C,自基线的变化与,对照药相比，有统计学,HbA,1c,糖化血红蛋白,;DPP-4i,：二肽激肽酶,4,抑制剂,;MET,二甲双胍,;SU,磺脲类,;TZD,噻唑烷二酮类,HbA1c,较基线的变化,(%),第三十四页，共四十四页。,荟萃分析结果显示利拉鲁肽具有良好的低血糖平安性,低血糖事件,/,患者,-,年,Gough et al.Diabetes.2022;59(Suppl.1):A208(764-P),利拉鲁肽,1.8mg,利拉鲁肽,1.2mg,格列美脲,治疗,26,周,HbA1c,水平,(,末次观察值结转法,),n=3967,LEAD1-6,荟萃分析：不同,HbA,1c,水平时的低血糖发生率低,第三十五页，共四十四页。,利拉鲁肽可有效降低体重达,3.4Kg,*p0.01,*p0.0001 vs 活性药比照;p0.01,p0.0001 vs 抚慰剂.,HbA1c,糖化血红蛋白;DPP-4i：二肽激肽酶4抑制剂;MET,二甲双胍;SU,磺脲类;TZD,噻唑烷二酮类,体重较基线的变化,(kg),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Marre M et al.Diabet Med 2022;26;268278(LEAD-1);Nauck M et al.Diabetes Care 2022;32;8490(LEAD-2);Garber A et al.Lancet 2022;373:473481(LEAD-3);Zinman B et al.,Diabetes Care 2022;32:12241230(LEAD-4);Russell-Jones D et al.Diabetologia 2022;52:20462055(LEAD-5);Buse JB et al.Lancet 2022;374:3947(LEAD-6);Pratley R et al.,Lancet 2022:375;14471456(lira vs sita),联合,SU,LEAD-1,联合,Met,LEAD-2,联合,Met+TZDLEAD-4,联合,Met+SU,LEAD-5,单药,治疗,LEAD-3,联合,Met SU,LEAD-6,联合,Met,Lira-DPP-4i,利拉鲁肽,1.8 mg,利拉鲁肽,1.2 mg,格列美脲,罗格列酮,甘精胰岛素,安慰剂,艾塞那肽,西格列汀,第三十六页，共四十四页。,利拉鲁肽减轻的体重中,2/3,来自内脏脂肪的减少,LEAD 2 substudy,originally presented as Jendle et al.Diabetes 2022;57(Suppl.1):A32.,体内脂肪变化,DEXA,（双能,X-,线吸收仪）扫描,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,体内脂肪变化,kg(%),利拉鲁肽,1.2 mg+,二甲双胍,格列美脲,+,二甲双胍,-1.6*,(-1.1%*),-2.4*,(-1.2%*),+1.1 kg,(+0.4%),利拉鲁肽,1.8 mg+,二甲双胍,内脏脂肪,vs.,皮下脂肪,CT,扫描,-25,-20,-15,5,0,5,10,-10,内脏脂肪,皮下脂肪,体内脂肪变化百分比,(%),-17.1,-16.4,-4.8,-7.8*,-8.5*,+3.4,数据为均数,标准差,;*,p,0.05 vs.,格列美脲,+,二甲双胍,;n=160.,第三十七页，共四十四页。,利拉鲁肽可降低,2,型糖尿病患者的血压并改善血脂谱,数据来自,LEAD 16,研究,罗格列酮,格列美脲,甘精,胰岛素,艾塞那,肽,抚慰剂,利拉鲁肽,1.2 mg,*,p,0.05;*,p,0.01;*,p,0.0001,vs,.,基线,利拉鲁肽,1.8 mg,Marre et al.Diabet Med 2022;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2022;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2022;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2022;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2022;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2022;374:3947(LEAD-6)Plutzky et al.Diabetologia 2022;52(Suppl.1):S299.,第三十八页，共四十四页。,低密度胆固醇,(mg/dl),意大利真实世界研究：对意大利,La Colletta,医院的,255,名使用利拉鲁肽长达,3,年的,2,型糖尿病患者的电子病历进行分析，结果发现利拉鲁肽长期治疗有效控制患者血糖、体重、血压和血脂,利拉鲁肽长期治疗实现对,T2DM,患者的综合管理,Ponzani P,et al.Minerva Endocrinol.2022 Mar;41(1):35-42.,-1.0%,P,0.0001,HbA1c(%),-3.9kg,P,15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍。由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2。9:11739。利拉鲁肽 与天然GLP-1同源性高达97%。谢谢,第四十四页，共四十四页。,