病理生理学课件-凝血和抗凝血平衡紊乱.ppt

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,病理生理学,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,病理生理学,第十二章 凝血和抗凝血平衡紊乱,高等教育出版社,新乡医学院病理生理学教研室 高建芝,目 录,DIC,时机体的功能代谢变化,DIC,的常见诱因,DIC,的发病机制,DIC,的病因学,DIC,的诊断与防治原则（,3P,、,DD,）,正常机体凝血与抗凝血的平衡,内容介绍,掌握,DIC,的概念、原因、发病机制及,DIC,的功能代谢 变化,熟悉 机体的凝血与抗凝功能,；,纤溶系统及其功能,；,血管内皮细胞在凝血、抗凝及纤溶过程中的作用,；,DIC,的原因,;,影响,DIC,发生发展的因素,了解,DIC,的分期与分型,；,各种因子、血细胞以及血管的 异常,；,DIC,的诊断与防治原则,一,.,机体凝血与抗凝血的平衡,血管痉挛,血小板血栓形成,纤维蛋白凝块形成,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,止血的过程,凝 血 系 统,1.,因子,FX,激活成,FXa,凝血酶原激活物的形成,2.,凝血酶原（,FII,）激活成凝血酶,(FIIa,）,凝血酶的形成,3.,纤维蛋白原,(Fbg),转变成纤维蛋白,(Fbn,),纤维蛋白的形成,共同凝血途径的三个阶段：,外源性凝血系统,III,Xa,等,VII,TF,VIIa,Ca,2+,IX,IXa,VIIIa,PL,+,Ca,2+,X,Xa,Va,PL,+,Ca,2+,X,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,XIII,Ca,2+,XIIIa,Ca,2+,稳定的纤维蛋白,内源性凝血系统,XII,XIIa,胶原,PK,K,HK,XI,XIa,Ca,2+,IX,PK,：激肽释放酶原,K,：激肽释放酶,PL,：细胞膜磷脂,：分子复合物,HK,：高分子激肽原,传统通路,选择通路,抗凝血系统,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,抗凝血系统,体液抗凝系统,组织因子途径抑制物,丝氨酸蛋白酶抑制物类,蛋白,C,系统,肝素,细胞抗凝系统,VEC,的抗凝作用,单核吞噬细胞系统,肝脏,合成抗凝物质,AT-III,PC,，,Plg,灭活凝血因子,IXa,Xa,XIa,等,1,、组织因子途径抑制物,TFPI,VEC,合成,肝素,TFPI,+,Fa-TFPI,复合物,Fa-TFPI-Fa,-TF,四合体,(tissue factor pathway inhibitor),体液抗凝系统,2,、丝氨酸蛋白酶抑制物类,AT-,HC-,抗凝血酶,III,（,antithrombin III,AT-III,）,肝脏、,VEC,合成,主要作用：,与凝血酶结合成复合物，使凝血酶灭活。,灭活凝血因子,Xa,、,XIa,、,XIIa,和,VIIa,。,能抑制因子,Xa,所致的血小板聚集反应。,AT-,HC-,等都是丝氨酸蛋白酶抑制物家族，,可封闭许多凝血因子丝氨酸活性中心。,体液抗凝系统,3,、,蛋白质,C,（,protein C,PC,）,体液抗凝系统,肝脏合成，以酶原形式存在,经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性,活性蛋白,C,（,APC),与蛋白,S,，使凝血因子,Va,VIIIa,失活,;,限制,Xa,与,pt,结合；,促,t-PA,u-PA,释放，促纤溶,.,血栓调节蛋白,(thrombomodulin,TM),：,使凝血酶由促凝转向抗凝,.,限制,Xa,与,pt,结合,促,t-PA,u-PA,释放,4,、肝素,合成：肥大细胞和嗜碱性粒细胞,抗凝机制：,肝素与,AT-,结合,肝素可刺激,VEC,释放,TFPI,体液抗凝系统,合成主要的抗凝物质如蛋白,C,、,AT-III,等以及纤溶酶原；,细胞抗凝系统,吞噬、清除血液中的凝血酶、纤维蛋白原及其他促凝物质，,2,、单核吞噬细胞,的抗凝作用,：,清除纤溶酶、,FDP,及内毒素等。,3,、肝细胞,的抗凝作用,：,激活的,IXa,、,Xa,、,XIa,等也在肝灭活。,1,、,血管内皮细胞的抗凝作用,血小板在凝血中的作用,血小板参与凝血过程,粘附,（,adhesion,）,血管内皮损伤，内皮下胶原暴露,血小板与胶原结合,被胶原,凝血酶,ADP,TXA,2,PAF,激活,聚集（,aggregation,）,血小板相互之间的结合,静息时 无聚集,刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒,血小板在凝血中的作用,释放,（,release,）,致密颗粒释放,ADP,，,5-HT,颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白,产生蛋白激酶,C,，,TXA,2,等,收缩,（,constrict,）,血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固,吸附,（,adsorption,）,悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面,血小板在凝血中的作用,vWF,VEC,损伤 暴露胶原 血小板粘附胶原,Ca,2+,Fbg,、,a,、,ADP,活化,GPb/a,与,Fbg,结合 膜糖蛋白,GPb/a,激活,血小板“搭桥”、聚集 骨架蛋白再构建 微血栓形成,激活血小板,PL,表达,凝血因子被集中、激活,释放,Fbg,、,F,、,、,ADP,促进局部血凝和,Fbn,网形成,Pathogenesis,胶原、凝血酶、,ADP,、,TXA2,纤 溶 系 统,纤 溶 系 统 组成,纤溶酶原（,plasminogen,plg,）,纤溶酶（,plasmin,，,pln,）,纤溶酶原激活物,(plasminogen activators,PAs,）,纤溶酶原激活物抑制物,(PAIs,),纤维蛋白原,(Fbg,),纤维蛋白,(Fbn,),FDP(fibrin,degradation product),功能：纤维蛋白凝块溶解。,纤溶酶原 纤溶酶 抑制物,外激活途经：,t-PA,u-PA,内激活途径：,F,f,FX,I,a,K,F,II,a,Fbg FDP Fbn,(A,B,C,X,Y,D,E),1.,纤溶酶原的激活,2.,纤维蛋白的降解,正常的纤溶过程（二个阶段）,2,抗纤溶酶,2,巨球蛋白,凝血与抗凝血平衡调节,血管内皮细胞（,VEC,）调节凝血、抗凝和纤溶的表现：,VEC,及与血液直接接触的单核细胞等正常时不表达,TF,。,VEC,可生成,PGI,2,、,NO,、,ADP,等活性物质，抑制血小板的活化、聚 集,VEC,可生成或促进,tPA,、,uPA,等纤溶酶原激活物，促进纤溶,VEC,的促凝作用,产生吸附凝血物质，分泌粘附分子,（,FN,ICAM-1,）,VEC,的抗凝作用：,VEC,可产生,TEPI,VEC,表面可表达,TM,VEC,表面表达肝素样物质并与,AT-,结合产生抗凝作用,VEC,可产生等其它抗凝物质,血管内皮细胞及体液抗凝系统对血液凝固过程的调节,激活促进,灭活抑制,来源转化,第二节 凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型,1,、血栓形成,(,自学,),VEC,损伤，血液凝固性增高，纤溶活性 降低，血液流变学改变。,2,、止、凝血功能障碍（,自学,）,血液凝固性降低，纤溶功能亢进。,3,、弥散性血管内凝血,*,(,disseminated intravascular coagulation,DIC),第三节 弥散性血管内凝血,弥散性血管内凝血,（,disseminated intravascular coagulation,，,DIC,）,是指在某些致病因子作用下,大量促凝物质入血,凝血因子和血小板被激活,凝血酶增加，引起血管内微血栓形成,(,高凝状态,),同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进（低凝状态）,使机体止凝血功能障碍，从而出现出血,贫血，休克甚至多器官功能障碍的病理过程,.,DIC,凝血与抗凝的变化过程,病因类型,主要原发病或病理过程,感染性疾病,恶性肿瘤,妇产科疾病,妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居,DIC,第三位原因，,DIC,是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。,细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起,DIC,发生。感染性疾病是,DIC,最重要、最常见的病因。,主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居,DIC,第二位原因。,手术及创伤,富含,TF,器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居,DIC,第四位原因。,其它,某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等,一、,DIC,的原因,（二）,DIC,的发病机制,组织因子释放，启动外源性凝血系统,创伤，烧伤，大手术，产科意外,肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏,DIC,的发病机制,损伤的,VEC,释放,TF,，启动外源性凝血系统,VEC,分泌,TFPI,、,AT-,、,TM,减少，抗凝力量减弱。,产生,tPA,减少，,PAI-1,增多，纤溶活性降低,NO,、,PGI,2,、,ADP,酶产生减少，抑制,PLT,粘附，聚,集的功能降低,胶原暴露，激活,F,，启动内源性凝血系统,血管内皮细胞损伤,RBC,大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血。,(1).,红细胞大量破坏：,RBC,破坏,释放,ADP,（血小板激活剂）,促进血小板粘,附聚集,RBC,膜磷脂,局限,、,、,等,促发凝,血反应,血细胞的大量破坏，血小板被激活,中性白细胞、单核细胞破坏,能释放组织凝血活酶，促进,DIC,发展。,(2).,白细胞破坏,目前认为中性粒,C,，单核,C,，急性早幼粒,C,白血病的早幼粒,C,内含有丰富的促凝物质，它们就是组织因子。,如：内毒素，,IL-1,，,TNF,诱导中性粒,C,表达,TF,(3).,血小板被激活,血小板在凝血过程中的作用,血小板的生理特性：粘附，聚集，释放,激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。,原因：血管内皮细胞损伤,机制：血小板激活 粘附，聚集，释放,DIC,的发病机制,急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原,蛇毒激活,F,，,F,等，促进,DIC,发生,肿瘤细胞分泌促凝物质,羊水中含有组织因子样物质,内毒素刺激,VEC,表达,TF,，损伤,VEC,促凝物质释放入血,Thrombin,Prothrombin,羊水,脂肪栓子,蛇毒,胰蛋白酶,DIC,的发病机制示意图,三、影响,DIC,发生发展的因素,吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物,清除纤溶酶，,FDP,，内毒素等,坏死组织，细菌等,“,封闭,”,其功能,全身性,Shwartzman,反应,单核巨噬细胞系统功能受损,【全身性,Shwartzman,反应,】,第一次注入小剂量,ET,单核巨噬细胞系统功能封闭；,第二次注入,ET,动物出现,DIC,样的病理变化。,巨噬细胞吞噬,影响,DIC,发生发展的因素,蛋白,C,、,AT-,、纤溶酶原等合成减少,凝血因子（,IXa,、,Xa,、,Xia,）,的灭活障碍,肝细胞坏死，释放,TF,肝功能严重障碍,影响,DIC,发生发展的因素,孕妇,3,周始血小板，凝血因子增多，抗凝物质降低,酸中毒时凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加强，肝素抗凝活性减弱,血液的高凝状态,影响,DIC,发生发展的因素,休克导致微循环障碍,巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流,低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损,微循环障碍,发生机制,主要表现,实验室检查,高凝期,凝血系统激活,凝血酶,微血栓,(,血小板活化,),血液处于高凝状态,凝血时间缩短,血小板粘附性,消耗性低凝期,凝血因子和血小板因消耗而减少,血液处于低凝状态,有出血表现,血小板计数,凝血酶原时间,纤维蛋白原含量,出血时间,凝血时间,继发性纤溶亢进期,纤溶系统激 活，产生大量纤溶酶；纤维蛋白（原）降解产物形成,明显出血,FDP,凝血酶时间,3P,试验（,+,）,三、,DIC,的分期和分型,高凝状态 微血栓 低凝状态 多发性出血,DIC,急性型：数小时或,1-2,天内发病，表现以休克和出血为主，病情迅速恶化，分期不明显，实验室检查明显异常。常见于感染、异型输血、严重创伤等,慢性型：机体有一定的代偿能力，临床表现不明显，实验室检查可异常，常见于恶性肿瘤等,亚急性型：数天内形成，介于急性与慢性之间，常见病因有恶性肿瘤转移、宫内死胎等,三、,DIC,的分期和分型,1,、按,DIC,发生快慢分型,2,、按,DIC,的代偿情况分型,DIC,失代偿型：凝血因子和血小板的消耗超过生成，常见于急性。,代偿型：凝血因子和血小板的消耗与代偿基本平衡，临床表现不明显或有轻度症状，常见于轻度,DIC,。,过度代偿型：凝血因子和血小板的代偿超过消耗，常见于慢性,DIC,或恢复期,DIC,。,三、,DIC,的分期和分型,四、,DIC,的功能代谢变化,皮肤瘀斑，紫癜,呕血，黑便,咯血，血尿，鼻出血和阴道出血,（一）,出 血,四、,DIC,的功能代谢变化,出血的机制,凝血物质大量消耗（消耗性凝血病）,C,onsumption of clotting factors and platelets,DIC,血小板和凝血因子消耗,消耗代偿增加,出血,血小板和凝血因子,继发性纤溶系统激活,Activation of secondary fibrinolytic,system,继发纤溶系统激活,纤溶酶,降解,Fg/Fbn,水解各种凝血因子 凝血物质,出血,Consequences,Fbg,（纤维蛋白原）,FPA,X,片段,FPB,D,片段,Y,片段,E,片段,纤溶酶,纤溶酶,D,片段,Fbn,X,Y,D,E,纤溶酶,统称为,FDP,X,、,Y,、,D,均可妨碍纤维蛋白单体聚合，,Y,、,E,有抗凝血酶作用，大部分碎片可与血小板膜结合，降低血小板的功能。,纤维蛋白,D-,二聚体,（二）器官功能障碍,肾皮质坏死,Sheehans syndrome,微血栓形成（,DIC,）器官、细胞缺血、缺氧 组织代谢、,功能障碍或坏死 脏器功能不全或衰竭,MOF,华佛氏综合症,（三）休 克,原因：,1,、微血管内大量微血栓形成 回心血量减少。,2,、广泛出血 血容量减少。,3,、心肌损伤 心输出量减少。,4,、组织活性物质、血管活性物质及,FDP,平滑,肌舒张外周阻力下降，回心血量减少。,（四）贫 血,微血管病性溶血性贫血,(microangiopathic hemolytic anemia,MAHA,）,DIC,时由于广泛的微血栓形成，流动的红细胞通过纤维网眼时，受到机械性损害引起变形破裂，出现溶血现象，所引起的贫血。,（四）贫 血,微血管病性溶血性贫血,(microangiopathic hemolytic anemia,MAHA,）,【特征】,外周血涂片中可见一些特殊的形态各异、变形的红细胞或不同形态的红细胞碎片，称为裂体细胞。,【裂体细胞产生机制,】,在凝血反应的早期，纤维蛋白丝在微血管内形成细网，当,RBC,流过细网孔时，可以粘着、滞留或挂在纤维蛋白丝上，由于血流不,断冲击下，使,RBC,破裂。,RBC,悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左,2000,，右,5200,）,诊 断：,1994,年全国出血与血栓学术讨论会提供,(,自学,),临床表现：有下列两项以上的临床表现,1.,多发性出血倾向,2.,不易用原发病解释的微循环衰竭或休克,3.,多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、,皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、,脑等脏器功能不全,4.,抗凝治疗有效,五,、,DIC,的诊断,DD,测定（,D,二聚体实验）,实验室检查诊断指标：,同时有下列三项以上异常,1.,血小板,100109/L,或进行性下降,2.,血浆纤维蛋白原含量,1.5g/L,或进行性下降,3.,凝血酶原时间缩短或延长,3,秒以上或呈动态变化,4.,3P,试验阳性或,FDP,20mg/L,5.,凝血酶时间,6.,周围血破碎红细胞,2%,“,3P,”,试验,鱼精蛋白副凝血试验,鱼精蛋白与,FDP,结合，使原本与,FDP,结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。,DIC,患者,“,3P,”,试验阳性。,D-,二聚体检查,反映继发性纤溶亢进的重要指标,凝血酶,Fbg,Fbn,纤溶酶,纤维蛋白多聚体,D-,二聚体,FDP,在,DIC,诊断中的意义,3,P,试验（血浆鱼精蛋白副凝试验）,(,Plasma protamine paracoagulation,test,),【检查目的,】,通过检测血浆中,X-FM,的量，判断继发性,纤溶的亢进程度。,纤溶活性,X,片段被分解成小分子物质,X-FM 3P,试验（,-,）,3P test:,鱼精蛋白,游离单体,(FM),多聚体凝块,(Fbn,),Fbg,a,X,a,A,B,C,FDP,(X,Y),PLn,可溶性复合物,A,B,C,PLn,Fbn,FM,【检测原理】,D-,二聚体检查,(,Detecting D-dimer,),【检查目的,】,通过血浆中,D-,二聚体检测，判断微血栓的存在。,【,D-,二聚体】,纤溶酶分解稳定的,Fbn,的产物。,反映继发性纤溶亢进的重要指标。,【检测原理,】,Fbg,a,X,a,PLn,FDP(D,单体,),A,B,C,X,Y,D,E,FDP(D,二聚体,),继发性纤溶,A,B,C,X,Y,D,E,Fbn,FM,原发性纤溶,PLn,五、,DIC,防治的病理生理学基础,一、防治原发病,二、改善微循环,1.,扩容,2.,解痉,3.,纠酸,4.,抗血小板聚集,三、重建凝血、纤溶的动态平衡,前期抗凝、后期补充凝血因子、血小板等。,1.,抗凝疗法,肝素,指征：能迅速除去病因的,DIC,原则：宜早不宜晚,剂量：遵循个体化原则,无效时考虑：病因未去除、血小板因素、,AT-,减少,慎用范围：,DIC,晚期继发纤亢、肝肾功能不全,五、,DIC,防治的病理生理学基础,AT-,在肝素治疗开始后即刻用,AT-,，但在,DIC,后期,伴继发纤亢时应慎用或不用。,2.DIC,恢复期,酌情输新鲜血、或补充凝血因子、血小板。,患者，女，,29,岁。因胎盘早期剥离急诊入院。,妊娠,8,个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压,10.64/6.65kPa(80/50mmHg),，脉搏,95,次,/,分、细速；尿少。,实验室检查（括号内是正常值）：,Hb70g/L,（,110150,），,RBC2.7,1012/L,（,3.55.0 12/L,），外周血见裂体细胞；血小板,85 109/L,（,100300 109/L,），纤维蛋白原,1.78g/L,（,24g/L,）；凝血酶原时间,20.9,秒（,1214,），鱼精蛋白副凝试验（,3P,试验）阳性（阴性）。尿蛋白,+,，,RBC+,。,4h,后复查血小板75,109/L,，纤维蛋白原,1.6g/L,。,试分析该病例,DIC,的证据、发病机制、诱发因素和分期,。,病 例,填 空 题,影响,DIC,发生发展的因素有：,DIC,的发展过程可以分为：,等三期。,单核巨噬细胞系统功能,受损,肝功能严重障碍,血液的高凝状态,高凝期,继发性纤溶亢进期,消耗性,低凝期,微循环障碍 。,单 选 题,严重组织损伤引起,DIC,的主要机制是,A,、凝血因子,入血,D,、血小板受损,C,、凝血因子,被激活,B,、凝血因子,被激活,引起,DIC,最常见原因是,A,、创伤及手术,D,、感染性疾病,C,、肿瘤性疾病,B,、妇产科疾病,D-,二聚体检查阳性表明患者处于,A,、高凝期,D,、有潜在发生,DIC,的可能,C,、继发性纤溶亢进期,B,、消耗性低凝期,下次课：休克，请预习,THANK YOU！,