真菌药物的学习教案.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,#,单击此处编辑母版标题样式,会计学,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,会计学,1,真菌(zhnjn)药物的,第一页，共34页。,常见(chn jin)致病真菌分类,真菌,酵母菌,双相真菌,霉 菌,皮肤癣菌,念珠菌,隐球菌,毛孢子菌,组织胞浆菌,芽生菌,孢子菌丝,球孢子菌,曲菌,结合菌,镰刀菌,发癣菌,小孢子菌,表皮癣菌,第1页/共34页,第二页，共34页。,致病真菌(zhnjn)菌种分布,2011 CHIF-NET,第2页/共34页,第三页，共34页。,念珠菌和隐球菌在各类标本(biobn)中的分离率均很高,2%,2%,1%,1%,1%,2%,30%,21%,17%,14%,5%,4%,71%,18%,5%,3%,2%,1%,近平滑念珠菌,白念珠菌,光滑念珠菌,热带念珠菌,新型隐球菌,其他念珠菌,葡萄牙念珠菌,季也蒙念珠菌,克柔念珠菌,毛孢子菌属,其他,未生长,新型隐球菌,白念珠菌,罗伦隐球菌,热带念珠菌,毛孢子菌属,光滑念珠菌,念珠菌属,隐球菌属,毛孢子菌属,其他真菌,2010 CHIF-NET,Data on file.,血液(xuy)(n=347),脑脊液,(n=68),总体(zngt)n=829,89%,9%,1%,1%,第3页/共34页,第四页，共34页。,抗真菌药物的种类(zhngli)众多,如何选择？,作用位点,类别,药物,真菌细胞膜,多烯类,两性霉素,B,、制霉菌素、多马霉素,唑类,咪唑类：,酮康唑、克霉唑,益康唑、咪康唑,奥昔康唑、硫康唑,噻康唑,三唑类,(,一代,),：,氟康唑、伊曲康唑,三唑类,(,二代,),：,伏立康唑、泊沙康唑,烯丙胺类,阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬,真菌细胞壁,棘白菌素类,卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净,DNA/RNA,合成,抗代谢药,5-,氟胞嘧啶,(5-FC),其他,其他类,灰黄霉素,临床常用(chn yn)抗真菌药物主要为多烯类、唑类和棘白菌素类,第4页/共34页,第五页，共34页。,根据药物PK/PD制定治疗方案促进(cjn)抗真菌药物的合理应用,真 菌,人 体,耐药,药效(yo xio)动力学(PD),免疫(miny),感染,不良反应,药代动力学,(PK,),抗真菌药物,抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物,-,人体,-,致病菌是确定抗真菌药物给药方案的三要素，药代动力学,(PK),与药效动力学,(PD),是决定三要素的重要依据,PK/PD,是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌,-,人体,-,药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的,PK/PD,制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用,第5页/共34页,第六页，共34页。,内 容,常用(chn yn)抗真菌药物作用机制及其抗菌活性,常用(chn yn)抗真菌药物的PK,常用(chn yn)抗真菌药物的PK/PD,第6页/共34页,第七页，共34页。,主要(zhyo)抗真菌药的发展历程,Mckinsey DS.Infect Med.2003;20:392-9.,两性霉素,B58,氟胞嘧啶,72,酮康唑,氟康唑,90,伊曲康唑,92,卡泊芬净,01,伏立康唑,02,两性霉素,B,脂质剂,95-97,米卡芬净,02,阿尼芬净,06,泊沙康唑,06,第7页/共34页,第八页，共34页。,常用(chn yn)抗真菌药物的作用机制,Dodds-Ashley ES,et al.Clin Infect Dis.2006;43:S28-39.,甘露糖蛋白,-(1,6),葡聚糖,-(1,3),葡聚糖,角质素,细胞膜磷脂双分子层,-(1,3),葡聚糖合酶,棘白菌素类,多烯类,DNA/RNA,合成,唑类,麦角固醇,鲨烯,丙烯胺类,麦角固醇合成通路,氟尿嘧啶,两性霉素,制霉菌素,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,5-,氟胞嘧啶,特比萘芬,布特奈芬,卡泊芬净,米卡芬净,第8页/共34页,第九页，共34页。,常用(chn yn)抗真菌药物的抗菌活性和抗菌谱,真菌,AmB,a,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,米卡芬净,曲霉菌,+,-,+,+,+,+,黄曲霉,-,+,+,+,+,烟曲霉,+,-,+,+,+,+,黑曲霉,+,-,+,+,+,土曲霉,-,-,+,+,+,+,念珠菌,白色念珠菌,+,+,+,+,+,+,光滑念珠菌,+,+,+,+,克柔念珠菌,+,-,+,+,+,葡萄牙念珠菌,-,+,+,+,+,+,近平滑念珠菌,+,+,+,+,热带念珠菌,+,+,+,+,+,+,新生隐球菌,+,+,+,+,-,-,球孢子菌,+,+,+,+,b,b,芽生菌,+,+,+,+,b,b,组织胞浆菌,+,+,+,+,b,b,镰刀菌,-,-,+,-,-,尖端赛多孢子菌,-,+,-,-,多育赛多孢子菌,-,-,-,-,-,接合菌,-,-,-,-,-,+，有活性；-，无活性；，可变活性；AmB，两性霉素B；a 包括脂质剂；b，体外数据表明(biomng)棘白菌素类，特别是米卡芬净可能对,二相性真菌的活性可变，这取决于它们是以菌丝还是酵母菌样的形式出现。迄今为止，已有一例卡泊芬净成功治疗孢子菌感染的病例报告。,Dodds-Ashley ES,et al.Clin Infect Dis.2006;43(suppl 1):S28-39.,第9页/共34页,第十页，共34页。,第41版桑福德抗微生物治疗(zhlio)指南(热病指南)体外抗菌活性(念珠菌和隐球菌),微生物,抗真菌药物,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,棘白菌素类,两性霉素,B,白色念珠菌,+,+,+,+,+,光滑念珠菌,+,+,+,热带念珠菌,+,+,+,+,+,近平滑念珠菌,+,+,+,+(MIC,高,),+,克柔念珠菌,-,+,+,+,+,季也蒙念珠菌,+,+,+,+(MIC,高,),+,葡萄牙念珠菌,+,+,+,+,-,新型隐球菌,+,+,+,-,+,-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效(yuxio),+有活性，二线用药(临床作用稍差)；+有活性，一线用药(临床常常有效(yuxio),The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011(41,th,Edition),第10页/共34页,第十一页，共34页。,-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药(yn yo)(至少临床有效),+有活性，二线用药(yn yo)(临床作用稍差)；+有活性，一线用药(yn yo)(临床常常有效),微生物,抗真菌药物,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑,棘白菌素类,两性霉素,B,烟曲霉,-,+,+,+,+,+,黄曲霉,-,+,+,+,+,+(MIC,高,),土曲霉,-,+,+,+,+,-,镰刀菌属,-,+,+,-,+,(,脂质剂型,),足放线病菌：,尖端赛多孢子菌,-,-,+,+,足放线病菌：,多育赛多孢子菌,-,-,-,-,接合菌纲,(,如毛霉,/,根霉,),-,-,+,-,+,(,脂质剂型,),第41版桑福德抗微生物治疗指南(zhnn)(热病指南(zhnn)体外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌),The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011(41,th,Edition),第11页/共34页,第十二页，共34页。,内 容,常用抗真菌药物(yow)作用机制及其抗菌活性,常用抗真菌药物(yow)的PK,常用抗真菌药物(yow)的PK/PD,第12页/共34页,第十三页，共34页。,常用(chn yn)抗真菌药物化学分子量及剂型,分子量越小：,药物体内分配性好、口服(kuf)生物利用度越高；,口服(kuf)、静脉两种剂型：可作为序贯治疗,药物,分子量,剂型,米卡芬净,1270.27,冻干粉剂,卡泊芬净,1213.42,冻干粉剂,两性霉素,B,及其衍生物,924.09,静脉注射液,伊曲康唑,705.64,口服液、注射液,(,欧美国家现已很少应用,),伏立康唑,349.31,薄膜衣片、注射粉剂,氟康唑,306.28,胶囊、静脉注射液,第13页/共34页,第十四页，共34页。,常用抗真菌药物(yow)的药代动力学 吸收和分布,过程,评估参数,两性霉素,B,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,米卡芬净,吸收,给药途径,口服不吸收,必须静脉给药,口服完全吸收,口服可吸收,口服吸收完全迅速,口服不吸收,必须静脉给药,口服不吸收,必须静脉给药,给药剂量,0.4-0.7mg/kg,400mg po,或,IV,800mg po,或,IV,200mg po,溶液,200mg po q12h,70mgIV1,次后,100mgIVqd,150mg,IV qd,食物影响,餐中或空腹服用,餐中或空腹服用,空腹,空腹,药时曲线下面积,(AUC),17g,hr/ml,29.3ghr/ml(24h),39.8ghr/ml(24h),87.3ghr/ml(24h),167ghr/ml,(24h),生物利用度,90%,以上,90%,以上,低,96%,达峰时间,1h,1-2h,血药峰浓度,2-4 mg/mL(SS),6.7mg/L(SD),14mg/L(SD),0.30.7mg/L,(SD),3.7mg/L(SS),9.9mg/L(SD),16.4mg/L(SS),分,布,表观分布容积,4,5L/kg,50L/kg,796L/kg,4.6L/kg,9.7L/kg,0.39L/kg,蛋白结合率,91%,95%,11-12%,99%,58%,97%,99%,SS多剂量(jling)；SD单剂量(jling),The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011(41,th,Edition),第14页/共34页,第十五页，共34页。,用常抗真菌药物(yow)的药代动力学 组织分布,两性霉素B,在肝组织中的浓度最高，占给药总量的27.5，其余依次递减：脾(5.2)、肺(3.2)、肾(1.5)，胰腺、心、骨骼肌、脑、脂肪、食管、甲状腺和骨组织均(1),卡泊芬净,肝、肾和大肠的AUC24h组织/血浆比分别为16、2.9 和2，小肠、肺和脾的浓度与血浆相似，而心、脑和大腿的浓度低于血浆浓度,伊曲康唑,肺、肾、肝、骨、胃、脾和肌肉中的药物(yow)浓度为相应血药浓度的2-3倍，中枢神经系统渗透较低,氟康唑,伏立康唑,第15页/共34页,第十六页，共34页。,组织或体液,氟康唑比值 组织,(,体液,)/,血浆浓度*,脑脊液,0.5-0.9,唾液,1,痰,1,水疱液,1,尿,10,正常皮肤,10,指甲,1,起泡的皮肤,2,阴道组织,1,阴道液,0.4-0.7,Relative to concurrent concentrations in plasma in subjects with normal renal function.,Independent of degree of meningeal inflammation.,氟康唑的组织(zzh)分布,第16页/共34页,第十七页，共34页。,代谢,消除半衰期,排泄,透析,两性霉素,B,(,脱氧胆酸盐,),无（少量肝脏）,24h,粪便,不能经透析清除,氟康唑,无（少量肝脏）,20-50h,主要以肾脏排泄，,80,以原形在尿中排出,可经血液透析清除,伊曲康唑,主要通过肝细胞色素,P450,酶代谢,35h,少量以原形从粪便中排出，尿排出原形微量,不能经透析清除,伏立康唑,主要通过肝细胞色素,P450,酶代谢,6h,代谢产物从尿中排出,可经血液透析清除,卡泊芬净,在肝脏经水解和,N-,乙酰化作用缓慢代谢,9-11h,代谢产物从粪便和尿排出,不能经透析清除,米卡芬净,在肝脏经代谢,15-17h,代谢产物从粪便和尿排出,不能经透析清除,常用(chn yn)抗真菌药物的药代动力学,代谢和排泄,以下药物基本都是通过肝肾途径代谢和排泄，肝肾功能不全患者用药是否(sh fu)用影响呢？,第17页/共34页,第十八页，共34页。,抗真菌药物应用于肝肾功能不全患者(hunzh)剂量调整问题,两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，但肾功能减退时无需调整用药剂量,氟康唑在病人肌酐清除率下降（40 mL/min）时需要调整剂量,由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的-环糊精成分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐清除率50 mL/min和30 mL/min的病人；此外(cwi)，伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给药剂量（维持剂量）,棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调整剂量，米卡芬净慎用于肝功能不全患者,第18页/共34页,第十九页，共34页。,脏器损伤时的剂量(jling)调整,肝脏：伏立康唑和卡泊芬净在中重度肝损时减量,肾脏(shnzng)：氟康唑和5-氟胞嘧啶减量,肌酐清除率50 mL/min禁用伏立康唑,肌酐清除率30 mL/min禁用伊曲康唑,第19页/共34页,第二十页，共34页。,小结(xioji)-常用抗真菌药物药代动力学,PK,参数,AmB,ABLC,LAB,氟康唑,伊曲康唑,a,伏立康唑,卡泊芬净,米卡芬净,口服生物利用度,%,5,5,5,95,50,96,5,95,95,95,10,99.8,58,97,99,脑脊液穿透率,%,0-4,5,60,10,60,5,5,眼组织穿透率,%,0-38,cd,0-38,cd,0-38,cd,28-75,cd,10,c,38,c,0,c,1,d,尿液穿透率,%,e,3-20,5,4.5,90,1-10,2,2,MIC,AUCMIC,主要参数,TMIC,，,PAE,T,1/2,，,AUC/MIC,时间依赖性,唑类抗真菌药,40,30,20,10,0,浓度,(mg/L),C,max,/MIC,TMIC,0.5 8 16 24,两性霉素,B,棘白菌素类,AUC/MIC,唑类,PAE,MIC,小时,Andes D.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.,介于(ji y)浓度依赖和时间依赖之间,注：PAE，抗生素后效应；T1/2，半衰期；AUC，药时曲线(qxin)下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度,第23页/共34页,第二十四页，共34页。,浓度依赖性抗真菌药物(yow)特点,浓度是决定该类药物临床疗效的因素,这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度:即血药峰浓度越高，其杀菌效果(xiogu)越好,抗菌浓度具有一个极限值,药物浓度达=极限值时，药物的抗菌作用最强,药物浓度极限值时，增加浓度其抗菌活性随之增强,要注意运用峰浓度提高疗效时，不能超过最低毒性剂量,第24页/共34页,第二十五页，共34页。,两性霉素B抗真菌药PK/PD研究(ynji)：Cmax/MIC与疗效相关,PK/PD分类：浓度依赖性药物，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MIC最为相关(xinggun),两性霉素B及其衍生物：Cmax/MIC与抗真菌疗效最为相关(xinggun),2.Hong Y,et al.Antimicrobials Agents Chemother.2006 Mar;50(3):935-42.,一项建立脂质体两性霉素B群体药物动力学模型的研究：,脂质体两性霉素B治疗真菌(zhnjn)感染的Cmax/MIC与疗效关系2,部分反应,完全反应,C,max,/MIC,p=0.021,1.Burgess DS,et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2000;38:87-93.,两性霉素,B,对,新生隐球菌,97-585,，浓度,MIC,时抑菌，,2MIC,时杀菌；,4-8MIC,时抗菌作用最大，,72,小时内当浓度,4MIC,时，新型隐球菌各菌株出现再生长。,两性霉素,B,对隐球菌的体外,PK/PD,研究,1,时间,(,小时,),Log,菌落计数,(CFU/ML),对照,0.25xMIC,0.5xMIC,1xMIC,2xMIC,4xMIC,8xMIC,16xMIC,32xMIC,（,n=9,）,第25页/共34页,第二十六页，共34页。,时间依赖性抗菌药物(yow)特点,时间依赖性抗菌药物的合理、科学的运用，必须(bx)要考虑的是:TMIC 的临界值,该类药物的浓度在达到MIC的4-5倍时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大药物剂量，杀菌效果也不增加，对于治疗毫无意义,如果血清和药物组织浓度低于了MIC，致病菌则又恢复活性，开始继续生长，可能导致菌群中某种菌发生耐药性生长，并逐渐占据主导地位,第26页/共34页,第二十七页，共34页。,时间(shjin)依赖性且PAE较长的抗菌药物特点,该类药物对浓度杀菌(sh jn)依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定的PAE(抗生素后效应),在临床上用药的主要依据指标为AUC/MIC,由于PAE 较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高AUC/MIC,第27页/共34页,第二十八页，共34页。,三唑类抗真菌药PK/PD研究(ynji)：伏立康唑,PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长,抗真菌作用(zuyng)与AUC24h/MIC最为相关,Andes D,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2003 Oct;47(5):3165-9.,游离药物,AUC,24h,/MIC,游离药物,Peak/MIC,游离药物,%TMIC,Log,10,菌落计数,/,肾的变化,R,2,=82%,R,2,=63%,R,2,=75%,一项伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究：播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予伏立康唑，24小时后评估体内药物疗效(肾组织培养物中菌落计数)与药动学参数%TMIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC的关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳(zu ji)的疗效评估指标，R2=82%，游离药物AUC/MIC在11-58之间。,第28页/共34页,第二十九页，共34页。,唑类抗真菌药物PK/PD参数AUC/MIC与临床疗效(lioxio)有关,治疗(zhlio)成功率(%),氟康唑的预期PK/PD参数(cnsh)为AUC/MIC，比值为25,一项关于氟康唑用于治疗口咽部念珠菌感染的研究结果表明：,氟康唑,PK/PD,参数,AUC/MIC,=25,，临床疗效良好,有研究证实：,伏立康唑的,PK/PD,参数,AUC/MIC,比值,25,时，治疗有效率低于,AUC/MIC,比值,32,时,伏立康唑的预期,PK/PD,参数,AUC/MIC,比值在,25,以上,治疗有效率,(%),伊曲康唑临床,PK/PD,的研究相对缺乏,第29页/共34页,第三十页，共34页。,氟康唑AUC或剂量(jling)/MIC越高，患者死亡率越低,2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。结果(ji gu)发现：62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.310.5 vs.7.0 8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775739 vs.589715，p=0.09。,Pai MP,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2007 Jan;51(1):35-9.,氟康唑剂量,24h,/MIC,越高，患者死亡率越低，,p=0.007,氟康唑,AUC,24h,/MIC,越高，患者死亡率越低，,p=0.008,p=0.03,AUC,24h,/MIC,剂量,24h,/MIC,死亡率,(%),死亡率,(%),500(n=37),0-5(n=27)5-15(n=21)15(n=29),35,30,25,20,15,10,5,0,35,30,25,20,15,10,5,0,第30页/共34页,第三十一页，共34页。,氟康唑剂量(jling)/MIC50时临床有效率可达86%以上,氟康唑不同给药剂量/MIC比值(bzh)治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率,Pfaller MA.Clinical Microbiology Reviews.2006;19(2):435-47.,三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染(gnrn)的研究的汇总结果,剂量,/MIC,有效率,(%),68,86,95,98,55,0,20,40,60,80,100,6.25,50-75,100-300,400,36/65,52/77,53/62,135/142,123/125,6.25-12.5,第31页/共34页,第三十二页，共34页。,总结(zngji),目前临床上应用的系统性抗真菌药物种类较多,主要包括多烯类、三唑类、棘白菌素类，这些药物的药代动力学、作用机制、抗菌谱、PK/PD 特点各有不同,抗真菌药物药代动力学和药效动力学参数是决定药物-人体-致病菌三要素相互关系的重要依据,根据抗真菌药物各自PK/PD参数为基础合理设计给药方案，可达到良好的抗菌作用和临床疗效，降低不良反应发生率，减少、避免耐药菌的产生，同时对提高(t go)患者的顺应性，减轻患者的医疗负担,第32页/共34页,第三十三页，共34页。,Thank you,！,第33页/共34页,第三十四页，共34页。,