药物代谢动力学12学习教案.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物(yow)代谢动力学 药动学,研究药物的吸收(absorption)、分布(fnb)(distribution)、转化(biotransformation)、排泄(excretion)等体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律,ADME系统,第1页/共58页,第一页，共59页。,第一节 药物(yow)跨膜转运,载体转运(zhun yn),主动转运(zhun yn),简单(jindn)扩散,跨膜扩散,滤过,水溶性扩散,被动转运,第2页/共58页,第二页，共59页。,一、跨膜扩散(kusn)（被动转运）,呈梯度转运 高 低,不耗能,浓度(nngd)相等时，扩散停止,无竞争抑制,第3页/共58页,第三页，共59页。,影响(yngxing)被动转运的因素,脂溶性 大 易通过,分子量 小 易通过,解离(ji l)度 极性高、解离(ji l)度大、脂溶性小不,易通过细胞膜（可改变）,离子障 ion trapping,第4页/共58页,第四页，共59页。,弱酸性药物(yow),弱碱(ru jin)性药物,HA=H,+,+A,-,Ka,=,H,+,A,-,HA,pKa,=,pH,-,log,A,-,HA,10,pH-pKa,=,A,-,HA,pH=pKa,HA=A,-,BH,+,=H,+,+B,Ka,=,H,+,B,BH,+,pKa,=,pH,-,log,B,BH,+,10,pKa-pH,=,BH,+,B,pH=pKa,BH,+,=B,离子型,非离子型,第5页/共58页,第五页，共59页。,当pKa与pH的差值以数学(shxu)值增减时，离子型与非离子型浓度的比值以指数值相应变化,苯巴比妥 pKa=7.4,碱化尿液,第6页/共58页,第六页，共59页。,二、载体(zit)转运,需要载体,具有饱和限速,具有竞争抑制,使药物集中在某一器官或组织,逆梯度(t d)差转运，需耗能 主动转运,顺梯度(t d)差转运，不需耗能 易化扩散,第7页/共58页,第七页，共59页。,第二节药物的体内(t ni)过程,吸 收(absorption),分布(fnb)(distribution)、,转化(biotransformation)、,排泄(excretion),第8页/共58页,第八页，共59页。,一、吸 收(,absorption),指药物(yow)从给药部位进入体循环的过程,iv不存在吸收相,吸收快 显效快,吸收多 作用强,第9页/共58页,第九页，共59页。,给药途径(tjng),1胃肠道给药口服(per os,po),首关消除 生物利用度(F),2胃肠道外给药,1)注射给药,静脉注射(intravenous,iv)起效迅速,肌肉注射(intramuscular,im)可应用较大剂量,皮下注射(p xi zh sh)(subcutaneous,sc)少,2)吸入给药 肺泡,3)经皮给药,第10页/共58页,第十页，共59页。,首关消除 第一(dy)关卡效应(first pass elimination),有些口服药物通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢(dixi)、失活，使进入体循环的药量减少,第11页/共58页,第十一页，共59页。,影响吸收(xshu)的因素,1.理化性质 脂溶性、分子量,2.给药途径,口服 方便但有明显的首过消除(xioch),舌下、直肠,吸入 起效迅速,吸入 舌下、直肠 im sc po 经皮,3.其他,药物方面 剂型,机体方面 po与胃排空速度、蠕动快慢有关,注射时与注射部位血管多少有关,第12页/共58页,第十二页，共59页。,生物(shngw)利用度(F),血管外给药经吸收并经首关消除后进入体循环的相对量和速率,口服等量药物后的AUC,绝对生物(shngw)利用度=100%,静注等量药物后的AUC,受试药物AUC,相对生物(shngw)利用度=100%,标准药物AUC,important,第13页/共58页,第十三页，共59页。,二、分 布,(,distribution),血浆蛋白(dnbi)结合率,药物与血浆(xujing)蛋白结合的程度，即血中,与蛋白结合的药物占总药量的百分数,important,第14页/共58页,第十四页，共59页。,药物与血浆蛋白结合(jih)的特点,可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中,结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物(yow)可能竞争与同一蛋白结合而发生置换,能与内源性代谢物竞争结合而发生置换,具饱和性,第15页/共58页,第十五页，共59页。,药物分布(fnb)的特点,药物消除的方式之一，大多为被动(bidng)转运,药物的分布不均匀、不同步 强心苷,如果主动转运，则药物集中在某一特定器官,氯喹、碘,第16页/共58页,第十六页，共59页。,决定药物在体内分布(fnb)的因素,1.血浆蛋白结合率,2.药物本身的理化性质(xngzh)：脂溶性、分子量,3.组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾,4.体液的pH值和药物的解离度,cell,pH7.0,细胞间液,pH7.4,cell,第17页/共58页,第十七页，共59页。,5.特殊屏障(pngzhng),血脑屏障(pngzhng)(blood-brain barrier)脂溶性高的药物,胎盘屏障(pngzhng)(placenta barrier),血眼屏障(pngzhng)(blood-eye barrier),第18页/共58页,第十八页，共59页。,三、生物转化(shn w zhun hu)biotransformation 药物代谢 metabolism,药物在体内发生的化学结构上的变化,转化的结果,1.失活：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于(ly)排出体外，是药物从机体消除的方式之一,第19页/共58页,第十九页，共59页。,2.活化,前体激活 无活性的前体物质转化为有活性的物质,如 左旋多巴 多巴胺,代谢激活 母体和转化物均有活性,转化不是解毒,生物转化(shn w zhun hu)的方式,I相反应：氧化、还原、水解-使多数药物灭活,II相反应：结合 -形成水溶性代谢物,第20页/共58页,第二十页，共59页。,生物转化(shn w zhun hu)的主要酶系统,1.专一性酶,MAO,AchE,2.非专一性酶,肝药酶：存在于肝细胞(xbo)内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞(xbo)色素P450酶系统,important,第21页/共58页,第二十一页，共59页。,肝药酶的特点(tdin),1.专一性差,2.个体差异大,3.酶活性有限 单位时间内代谢底物(d w)量少,某些药物加强细胞色素P450酶系统,酶诱导剂：苯巴比妥,某些药物抑制细胞色素P450酶系统,酶抑制剂：西咪替丁、乙醇等,第22页/共58页,第二十二页，共59页。,四、排 泄(,excretion,),药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程,是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄,排泄途径(tjng),1.肾脏 最主要的排泄器官,1).肾小管直接排泄,2).近曲小管主动分泌,第23页/共58页,第二十三页，共59页。,排泄(pixi)途径,某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系统感染如链霉素,肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积(xj)中毒，要改变给药时间间隔或剂量,2.胆汁排泄 可治疗胆道感染，如红霉素、利福平,肝肠循环(hepato-enteral circulation),第24页/共58页,第二十四页，共59页。,肝肠(n chn)循环(hepato-enteral circulation),有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌(fnm)入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药物可被再吸收，称为肝肠循环,第25页/共58页,第二十五页，共59页。,3.其他排泄(pixi)途径,乳腺(rxin)：乳汁偏酸性,唾液腺、汗腺：利福平,肺脏：挥发性药物，如乙醇,第26页/共58页,第二十六页，共59页。,第三节 药物(yow)代谢动力学,一、药物消除动力学,二、时量关系(gun x)与时量曲线,三、药动学基本参数,四、房室模型,第27页/共58页,第二十七页，共59页。,一、时量关系与时量曲线,体内药量随时间(shjin)变化的过程，即时量关系,这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间(shjin)为横坐标作图，即为时量曲线 important,吸收分布相、消除相,峰值浓度,达峰时间(shjin),MEC、MTC,AUC,第28页/共58页,第二十八页，共59页。,吸收(xshu)分布过程,高峰(gofng),起效,代谢排泄(pixi)过程,中毒浓度,典型时量曲线图,第29页/共58页,第二十九页，共59页。,生物(shngw)利用度(F),血管外给药经首关消除后吸收进入体循环的相对量和速率(sl),A(进入体循环的量),F=100%,D（口服剂量）,第30页/共58页,第三十页，共59页。,口服等量药物后的AUC,绝对生物利用度=100%,静注等量药物后的AUC,受试药物AUC,相对(xingdu)生物利用度=100%,标准药物AUC,药物吸收入血的相对量：常用(chn yn)AUC衡量,药物的吸收速度：可用Cmax和Tpeak衡量,第31页/共58页,第三十一页，共59页。,某药剂量(jling)相等的三种制剂的生物利用度比较,第32页/共58页,第三十二页，共59页。,药物(yow)消除动力学,药物消除过程中血药浓度的衰减(shui jin)规律,第33页/共58页,第三十三页，共59页。,一级动力学消除(xioch)（first-order kinetics),dC,dt,=-KC,C：原始(yunsh)浓度,一级消除动力学,第34页/共58页,第三十四页，共59页。,一级消除(xioch)动力学（线性动力学),药物消除(xioch)速率与血药浓度成正比，体内药物按恒比消除(xioch),一级消除(xioch)动力学的特点 important,单位时间内消除(xioch)的药量与血药浓度成正比；消除(xioch)的药量不恒定,t1/2恒定；为等比消除(xioch)，消除(xioch)速率不变,t,1/2,=,0.693,K,第35页/共58页,第三十五页，共59页。,纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线(zhxin),大多数药物属此类消除,一级消除动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，按照一级消除动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除能力。,第36页/共58页,第三十六页，共59页。,零级(ln j)消除动力学(zero-order kinetics),dC,dt,=,-k,第37页/共58页,第三十七页，共59页。,零级(ln j)消除动力学(zero-order kinetics),药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按恒速（恒量）消除,零级(ln j)消除动力学特点,单位时间内消除的药量恒定、不变，与血药浓度无关，为定量转运；以最大消除量消除,第38页/共58页,第三十八页，共59页。,t1/2不恒定，随给药量而改变,消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线,零级消除动力学消除体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量(nngling)和载体，少数药物属此类,t,1/2,=,0.5,C,K,第39页/共58页,第三十九页，共59页。,二、,药动学基本参数,消除速率常数(chngsh)（Ke）,表观分布容积（Vd）,清除率（CL）,半衰期（t1/2）,第40页/共58页,第四十页，共59页。,1.消除速率(sl)常数（ke、K）,dC,dt,K值为转运(zhun yn)速率常数（零级动力学消除时，K=Vmax）,-KeC,n,Ke=0.5h,-1,t,1/2,=0.693/Ke,t,1/2,=,1.39,第41页/共58页,第四十一页，共59页。,2.表观(bio un)分布容积（Vd）（apparent volume of distribution）,药物吸收在分布达到平衡或稳态时，体内药物总量（A）按血药浓度（C）推算，理论上应占有的体液容积,Vd值与药物本身性质，如pKa的值及血浆蛋白结合率、组织(zzh)亲和力等有关,A(体内(t ni)药物总量),C,0,(,血药浓度),V,d,=,第42页/共58页,第四十二页，共59页。,表观分布容积(rngj)（Vd）意义,进行血药浓度与药量的换算,可推测药物在体内的分布情况,Vd值越大，药物进入组织越多,如一体重70kg的人，总体液约为42L,5L 血浆(xujing)中,10-20L细胞外液,40L全身体液,100l某一器官或组织,间接反映药物与血浆(xujing)蛋白的结合情况；,第43页/共58页,第四十三页，共59页。,3.清除率（,CL）,单位(dnwi)时间内将多少容积血浆中的药物清除干净,为肝肾消除能力的总和,第44页/共58页,第四十四页，共59页。,4.半衰期,half life time,消除半衰期（t1/2）,血药浓度下降一半所需时间(shjin)，即药物消除一半时所用的时间(shjin),t1/2与浓度无关，恒比消除,t,1/2,=,0.693,K,t,1/2,=,0.5,C,K,一级消除(xioch)动力学,零级(ln j)消除动力学,第45页/共58页,第四十五页，共59页。,一级动力学消除(xioch)与累积量,半衰期 体内残留(cnli)被消除 反复用药,个数 药量(%)药量(%)累积量（%）,1 50 50 50,2 25 75 75,3 12.5 87.5 87.5,4 6.25 93.5 93.5,5 3.12 96.88 96.88,6 1.56 98.44 98.44,7 0.78 99.22 99.22,第46页/共58页,第四十六页，共59页。,t1/2与Ke关系(gun x)的推导,由 dC,=-kCn ，当n=1，,dt,dC,=-keC1=-keC,积分(jfn)得 Ct=C0e-ket,dt,ke,lnCt=lnC0-ket logCt=logC0-t,2.303,C0 2.303,t=log 当Ct=1/2 C0时，,Ct ke,2.303 2.303 0.693,t1/2=log2 =0.301 =,ke ke ke,第47页/共58页,第四十七页，共59页。,多次给药的时量关系(gun x),1)凡以恒定(hngdng)间隔t 1/2给相同剂量的药物，需经5 t 1/2个达Css,At=A0（1-e-ket）,At=A01-(1/2)n,n=,5,A,t,97%,A,0,第48页/共58页,第四十八页，共59页。,Ass=Dm+Asse-ket,Dm,Dl=Ass=当给药间隔时间为t1/2时,1-e-ket,Dm Dm,Dl=2Dm,1-e-0.693 0.5,每隔一个t1/2 给药，采用(ciyng)首剂加倍的Dl可使血药浓度迅速达到Css,第49页/共58页,第四十九页，共59页。,2)单次给药约经5个t后，体内仅残存(cncn)3%的剂量。,At=A0e-ket,ke=,t=n t1/2,At=A0e-0.693 n=A0(1/2)n,0.693,t,第50页/共58页,第五十页，共59页。,连续(linx)恒速给药，仍需经5个t 1/2达Css,A,t,=A,0,（1-,e,-ket,）,第51页/共58页,第五十一页，共59页。,病情危急，则用负荷剂量,RA=RE=CssCL=CssVdKe,Ass=Css Vd,RA RA RA.1.44t1/2,Css=,Vd.ke Vd.0.693/t1/2 Vd,RA RA,Dl=Ass=CssVd=1.44 t1/2 RA,Ke 0.693/t1/2,在静脉滴注开始时，将第一个t1/2内静滴量的1.44倍的剂量静脉推注，然后(rnhu)开始恒速静滴，可即刻达到Csss.,第52页/共58页,第五十二页，共59页。,连续恒速给药时的时量曲线约经5个半衰期血药浓度达到(d do)稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高 A.静脉滴注，Dm/t1/2 B.肌肉注射，Dm/t1/2 C.肌肉注射，1/2Dm/2t1/2。,第53页/共58页,第五十三页，共59页。,四、房室(fn sh)模型,划分同一房室的依据：药物的转运速率相同或相近,一室模型：K值是一致的,药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此(ync)把整个身体视为一个房室模型,二室模型：中央室、周边室,药物首先进入的区域，这些区域的K值相同，为血管丰富(fngf)、血流通畅的器官、组织,血管少、血流慢的组织,第54页/共58页,第五十四页，共59页。,一室模型(mxng),D,Ke,药物转运速率(sl)高,瞬时达平衡,机体为以均匀整体,第55页/共58页,第五十五页，共59页。,二室模型(mxng),中央(zhngyng)室,周边(zhu bin)室,C=Ae,-t,+Be,-t,D,Ke,分布至各部位的速度不同,第56页/共58页,第五十六页，共59页。,要点(yodin)回顾,1.药物跨膜转运的主要方式，pKa、pH对药物,跨膜转运的影响,2.首关消除、药物血浆蛋白结合、肝药酶、肾,排泄、肝肠(n chn)循环的概念与意义,3.一级动力学消除与零级动力学消除的特点,与意义,5.时量曲线、AUC、生物利用度、Ke、Vd、,Cl、t1/2概念,6.多次给药的时量关系,第57页/共58页,第五十七页，共59页。,南京医科大学药理(yol)教研室 汪红仪,感谢您的观看(gunkn)！,第58页/共58页,第五十八页，共59页。,内容(nirng)总结,药物代谢动力学 药动学。注射时与注射部位血管多少(dusho)有关。吸收分布相、消除相。消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线。Vd值与药物本身性质，如pKa的值及血浆蛋白结合率、组织亲和力等有关。10-20L细胞外液。40L全身体液。100l某一器官或组织。二室模型：中央室、周边室。感谢您的观看,第五十九页，共59页。,