低钠血症临床诊治进展.ppt

,*,Endocrinology Department&Ministry Endocrine Key Laboratory,PUMCH,Endocrinology Department&Ministry Endocrine Key Laboratory,PUMCH,低钠血症临床诊治进展,顾,锋,岑晶 陈适,中国医学科学院,&,北京协和医学院,卫生部重点实验室,北京协和医院内分泌科,内容提要,低钠血症临床重要性,低钠血症发病机制,低钠血症临床诊疗常规,低钠血症临床重要性,低钠血症临床重要性,低钠血症发病机制,低钠血症临床诊疗常规,基础疾病复杂，认识不足,急、慢性低钠血症临床表现、诊疗原则及预后不同,慢性低钠血症非特异临床表现、容易误诊,抗利尿激素受体拮抗剂的治疗方案及应用前景,低钠血症临床重要性,临床指南及关注问题,Joseph G.et al.,Hyponatremia Treatment Guidelines 2007:Expert Panel Recommendations.The American Journal of Medicine,2007.Vol 120(11A),S1S21,低钠血症,临床最常见的水电解质紊乱,严重急性低钠血症，致死率高,慢性轻度低钠血症，合并多种基础疾病，治疗不当或延误治疗时死亡率增加,低钠血症过度治疗，导致严重的神经系统异常相关死亡率增加,合并低钠血症的患者（包括轻度低钠血症），死亡率是正常人群的,3,60,倍,评价指标,/,人群,发病率,血钠浓度,135mmol/l,15,30%,血钠浓度,125,？,120-124,23%,115-119,30%,0.05,肌肉系统,/11,例,12112mmol/l,1258mmol/l,0.05,腹部症状,(,恶心、呕吐,)/,例,12112mmol/l,1258mmol/l,0.05,会诊时表现为低钠血症,(,共,34,例,),年龄,51 20,岁，女性,21,例，男性,13,例,会诊时血钠值为,123.89.7mmol/l,明确原发或继发性肾上腺皮质功能减退史患者,急诊,15/20,平诊,/,重症监护,4/14,低钠血症临床重要性,PUMCH,资料,4,低钠血症发病机制,低钠血症临床重要性,低钠血症发病机制,低钠血症临床诊疗常规,肾上腺皮质激素,甲状腺激素,心钠素,脑钠素,饮食,渗透压中枢,心、肝、肾脏,抗利尿激素,低钠血症发病机制,水钠平衡及其影响因素,钠,钠,水,水,低,钠,血,症,水钠平衡影响因素,饮食,生理状态下血浆渗透压,280,295,mOsm,/kg H,2,O,测定方法,freezing-point depression,vapor pressure of pleasure,Ion-selective electrodes,（,ISE,）,低钠血症发病机制,血浆渗透压,/,有效渗透压,2Na,+,(mmol/l),Glu,(mg/dl)/18,BUN(mg/dl)/2.8,血浆总渗透压,血浆渗透压,有效血浆渗透压,低血钠,低血浆渗透压,假性低钠血症,(,Pseudohyponatremia,),火焰光度测定法,(Flame photometry),测量,Na,+,=Na,血浆容量,(,水,93%+,蛋白质,+,脂肪,7%,）,不影响渗透浓度,Ion-selective electrodes,（,ISE,）,测量可避免,？,低钠血症,低渗性,高渗性,等渗性,高渗性低钠血症,住院患者,10-20%,葡萄糖或甘油等渗透性溶质将细胞内液体转移至细胞外,稀释细胞外溶质，即血钠水平降低,直接测定血浆渗透压或校正,Na,+,：,Na,+,(,mmol/l),Glu,(,mg/dl),参考,范围,(mg/dl),1.6,100,100,400,2.4,100,400,Reddy P and Mooradian A D.Diagnosis and management of hyponatraemia in hospitalised patients.Int J Clin Pract,2009,63(10):1494-1508,低钠血症发病机制,低钠血症与血浆渗透压注意问题,低,钠,血,症,低 渗,等,/,高渗,高脂、糖、,高渗物质,低血容,非低血容,低钠血症发病机制,低钠血症分类,原因：体内有其他增高渗透压的溶质,诊断：直接测定血渗透压（,280-295mOsm/H2O,）,治疗：血钠并不真低，不处理低钠,胃肠道、汗液、第三间隙丢失,肾脏丢失,肾上腺皮质功能低减,脑耗盐综合症,失盐性肾病,利尿剂治疗：,73%,噻嗪，,20%,联用保钾利尿，,8%,速尿,水摄入过多,心、肝脏功能障碍,肾水排泄不能,SIADH,糖皮质激素缺乏,甲状腺功能减退,尿溶质排泄减少,等容量或高容量性,非低容量性,低钠血症,心、肝脏功能障碍,肾水排泄异常,SIADH,甲状腺功能减退,糖皮质激素缺乏,尿溶质排泄减少,水摄入过多,ADH,过量造成肾远端小管重吸收水增多,水中毒,稀释性低钠血症,容量不低,细胞外液扩张,低钠血症,(130mmol/l),低血渗,(20mmol/l),高尿渗,(100mmol/l),心钠素分泌增加，促进排钠,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统受抑制,醛固酮保钠作用下降,低钠血症发病机制,SIADH,低钠血症发病机制,SIADH,病因,1,CNS,疾病,恶性肿瘤,肺部疾病,其 它,药 物,中枢神经系统,(CNS),疾病,感染,脑膜炎，脑炎，脓肿，,AIDS,血管,性和颅,内占位,血栓，蛛网膜下腔或硬脑膜下血肿,颅脑肿瘤、头颅外伤、脑积水,其他,格林,-,巴利综合征，,急性间歇性卟啉病,，自主性,神经病变,垂体,术后,，多发性硬化，精神病,恶性肿瘤,癌,肺,小细胞肺癌,(,燕麦细胞癌,),（,11-33%,）,、,支气管类癌,、,间皮瘤,口咽部,胃肠道,胃、十二指肠、胰腺,生殖泌尿系统,尿道、膀胱、前列腺、子宫内膜,内分泌胸腺,肉瘤,Ewings,肉瘤,其它,淋巴瘤、白血病,SIADH,CNS,疾病,恶性肿瘤,肺部疾病,其 它,药 物,药物,化疗药物：环磷酰胺、长春新碱、长春碱,抗精神病药：甲哌硫丙硫蒽、甲硫达嗪、氟哌啶醇,抗抑郁药：单胺氧化酶抑制剂、三环类,抗、,选择性,5-,HT,摄取,抑制剂,ADH,增效剂：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、卡马西平、环磷酰胺,外源给予,ADH,类似物（去氨加压素、血管紧张素、催产素）,其他：溴隐亭、,3-,MDMA,、非甾体类抗炎药,肺部疾病,肺部感染、肺结核、囊性纤维化、急性呼吸衰竭、正压通气、,哮喘,肺不张,其它,遗传性,NSIAD,特发性,暂时性,强体力运动、麻醉、严重恶性、术后疼痛、应激等,.,SIADH,低钠血症发病机制,SIADH,病因,2,北京协和医院,2008-2009,年入院诊治肺癌患者,610,例,来诊时血钠下降者,27,例（,4.4%,）,陈适，顾锋 等,.,初诊时表现为低钠血症的肺癌,27,例临床特点分析,.,中国实用内科杂志。,2010,，,9,（,30,）：,803-804.,低钠血症发病机制,SIADH,病因,(,肺癌,)PUMCH,资料,1,27,例患者基本情况,年龄,(,岁,),61,13,病程,(,月,),1,（,6-12,）,男,/,女,21/6,血钠,(mmol/L),129.1,4.8,化疗效果（,15,例）,血钠正常,/,未正常,1-10,疗程,8/7,相对低钠组,(130 mmol/l),例数,14,例,13,例,来诊年龄,(,岁,),59,15,64,10,病程,(,月,),1(1,2.5),1(1,2),男,/,女,(,例,),11/3,10/3,吸烟史,(,例,),*,13,8,肺癌家族史,(,例,),1,2,小细胞肺癌,(,例,),*,9,2,肺门部占位,(,例,),12,9,肿瘤直径,(cm),6.0,2.1,6.2,2.1,脑转移,(,例,),4/10,1/11,骨转移,(,例,),4,5,陈适，顾锋，等,.,初诊时表现为低钠血症的肺癌,27,例临床特点分析,.,中国实用内科杂志。,2010,，,9,（,30,）：,803-804.,低钠血症是肺癌的临床表现之一,在小细胞肺癌中比例更高,肺癌脑转移的患者低钠血症也有较严重的趋势,常规化疗对纠正患者血钠疗效不佳,*,P0,05,*,P10,倍,下丘脑无血脑屏障保护,ALA,与卟胆原具有神经毒性,作用于下丘脑视上核与室旁核,ADH,不适当分泌,低钠血症发病机制,SIADH(,急性间歇性卟啉病,),急性间歇性卟啉病,抗利尿激素不适当分泌综合征,低钠血症,青年女性，隐匿起病，慢性病程，急性加重,间断腹痛,5,年，加重一周，反复抽搐,3,天,本次腹痛重，伴恶心、呕吐、便秘，尿色变深,反复抽搐，血钠最低,101mmol/l,，血压最高,170/110mmHg,，,HR120bpm,，伴大量出汗,无铅接触史，父亲亦有腹部剧痛史,血钠低时尿钠,40mmol/l,，甲功正常，血,F,不低,日光晒尿（,+,），尿卟胆原（,+,），尿卟啉（,-,）,血红,细胞锌卟啉原基本正常,低钠血症发病机制,PUMCH case,低钠血症发病机制,CSW,vs.SIADH,脑损伤,心血管系统,肾脏,肾脏失盐,脑钠素,心钠素,肾上腺素能,活性增强,肾灌注增加,肾上腺皮质激素？,不由肾上腺皮质激素介导,的肾上腺皮质功能亢进,?,CSW(cerebral salt wasting),常见于头颅外伤或手术后,尿排钠和排氯首先增加，,ADH,继发性升高,治疗目的,纠正低钠血症,改善低血容量,明确诊断,CSW,或,SIADH,非常重要,不同的发病机制及治疗原则,SIADH,CSW,细胞外液,正常或增多,减低,尿钠水平,30mmol/l,30mmol/l,血尿酸,降低，但血钠纠正后可正常,降低，血钠纠正后仍不正常,尿渗透压,增高,增高,血渗透压,降低,降低,血,BUN/CR,正常或降低,增高,血钾,正常,正常或增高,中心静脉压,正常或增高,降低,6mmHg,肺动脉楔压,正常或增高,降低,120 mmol/L,Na,115,-120,mmol/L,血,Na,4L),或减少,既往存在的内分泌疾病,原发或继发性肾上腺皮质功,能,/,甲状腺功能减退,既往颅脑损伤、放疗,既往垂体,/,甲状腺手术,血容量的判断（综合判断）,临床征象：体位性低血压，心率，皮肤干燥,血液动力学指标：中心静脉压，肺,A,楔压,BUN/CR,值，,HCT,值，,BNP,值,RAAS,系统,低血钠时，随机尿钠浓度,30mmol/l,补液试验（,500ml,1000ml NS,）,低钠血症临床诊疗常规,诊治要点,低钠血症治疗及进展,低钠血症概况,低钠血症发病机制,低钠血症临床诊疗常规,个体化治疗方案！,低钠血症相关并发症,快速纠正低血钠,神经系统脱髓鞘疾病,低钠血症严重程度,低钠血症病程,神经系统症状,低钠血症治疗及进展,低钠血症及其治疗相关并发症,未治疗,低钠血症性脑病、脑疝,低钠血症相关并发症,快速纠正低血钠,神经系统脱髓鞘疾病,低钠血症治疗及进展,低钠血症相关并发症,急性低钠血症（,48,小时）,脑细胞排出有机溶质,死亡,重新建立平衡,低钠血症及其治疗相关并发症,过快纠正低钠血症,渗透性神经系统脱髓鞘疾病,慢性低钠血症患者，快速补钠后，逆转细胞内外渗透梯度,引起脑细胞脱水及萎缩，从而引起中央脑桥脱髓鞘症,临床表现,神志改变、惊厥、肺换气不足、低血压,最终出现假性延髓麻痹、四肢瘫痪、吞咽困难,低钠血症相关并发症,快速纠正低血钠,神经系统脱髓鞘疾病,低钠血症治疗及进展,过快纠正低血钠,(,相关并发症,),T2,高信号 髓磷脂,常见于脑桥中央，同时也可影响其他白质区，致基底节区,/,胼胝体,/,大脑白质脱髓鞘,2007,年低钠血症指南要求,24,小时内增加小于,10-12mmol/L,48,小时内增加小于,18,mmol/L,低钠血症治疗及进展,过快纠正低血钠,(,渗透性脱髓鞘,),低血容量性,SIADH,甲状腺,功能减退,肾上腺皮质,功能减退,针对不同发病机制,个体化治疗方案,低钠血症,低钠血症治疗及进展,传统个体化治疗方案,补容量,等渗盐水,低容量性,低钠血症,胃肠道，失汗,利尿剂（停药）,脑性耗盐综合征,盐皮质激素缺乏,补液公式：补钠量：男 （,142-Na,）,体重,0.6,mmol,女 （,142-Na,）,体重,0.5,mmol,NS,mmol,58.5/9,ml,，,先,1/3,，后视情况而定,血,Na,：,120mmol/L 4500mlNS 46g,血,Na,：,130mmol/l 3000mlNS 30g,低钠血症治疗及进展,低血容量性,(,补充容量）,限水,如果低钠血症严重持续存在，或患者不配合限水，联合药物治疗,传统治疗药物,抗利尿激素受体拮抗剂使用（有适应症时）,药物,剂量,副作用,地美环素,300-600mg Bid,可逆性氮质血症、,肾毒性,；,需要监测测肾功能,尿素,15-60g,Qd,大剂量时氮质血症，服药不方便,The syndrome of inappropriate antidiuresis:pathophysiology,clinical management and new therapeutic options.2011,低钠血症治疗及进展,SIADH,3%,高渗盐 计算：,kg,预想升高的,Na,浓度,/mmol/hr,（,70kg,，预想升高,1mmol/l,，则,70mmol/hr,）,符合以下条件时，终止快速治疗,症状消失,Na,升至,120mmol/l,纠正至,10-12mmol/l,的日限,治疗过程中每,2,小时测血,Na,一次；,注意心衰，若预计会心衰，可用,20-40mg,速尿,急,症,非,急,症,补容量,糖（盐）皮质激素的使用,小应激 发热,38,摄氏度，小手术、外伤 增加一倍,中应激 发热,39,摄氏度，中手术、外伤 氢可,50-100mg/d,大应激 发热,40,摄氏度，大手术、外伤 氢可,100-200mg/d,氢化可的松,20-30mg/day,（强的松,5-7.5mg/,日）早,8AM,下午,5,6,点 分服,个体化原则,临床表现：恶心、呕吐、纳差、高热、脱水、低血压,低血钠、低血糖、神志萎靡,处 理：琥氢可,100mg iv,st,，初始,24,小时,200-400mg,控制后，次日减半，,4-5,日至维持量,低钠血症治疗及进展,肾上腺皮质,/,甲状腺功能减退,无危象,危 象,甲状腺功能减退 甲状腺激素中度限液,肾上腺皮质功能减退,Vaptans(Vasopressin antagonist)-,抗利尿激素受体拮抗剂,Vaptans+V2R,阻断腺苷酸环化酶信号途径,排自由水,对尿钠、尿钾无作用,低钠血症治疗及进展,Vaptans,作用机制,管腔侧,基底侧,Vaptans,Veeraveedu P T,Palaniyandi S S,Yamaguchi K i et al.Arginine vasopressin receptor antagonists(vaptans):pharmacological tools and potential therapeutic agents.Drug Discovery Today,2010,15(19-20):826-841.,Veeraveedu PT,Palaniyandi SS,Yamaguchi K,et al.Arginine vasopressin receptor antagonists(vaptans):pharmacological tools and potential therapeutic agents.Drug Discov Today 2010;15:826841.,Mark Sherlock,C.J.T.:The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone:current and future management options.European Journal of Endocrinology.2010;162 S13S18.,低钠血症治疗及进展,Vaptans,临床应用,药品名称,剂型,剂量,作用受体,开发状态,适应症,考尼伐坦,(Conivaptan),注射液,40,80mg,V1a/V2,日本,Astellas,公司开发，,2006,年首次在美国上市,住院患者的正常血容量性或高血容量性低钠血症的治疗,莫扎伐普坦,(Mozavaptan),片剂,V2,日本,Otsuka,公司开发，,2006,年首次在日本上市,肿瘤相关,SIADH,引起的低钠血症,托伐普坦,(Tolvaptan),片剂,15,60mg,Qd,V2,日本,Otsuka,公司开发，,EMEA/FDA,批准用于,SIADH,患者低钠血症治疗,用于心衰、肝硬化和,SIADH,引起的正常血容量性或高血容量性低钠血症的治疗,利希普坦,(Lixivaptan,）,片剂,50,100mg,Bid,V2,美国,Wyeth,公司开发，,3,期临床阶段,萨特普坦,（,Satavaptan,）,片剂,5,25mg,Qd,V2,法国,Sanofi-Aventis,公司开发，终止开发,安慰剂组,(N=119),托伐普坦组,(N=122),AEs ,例数 例次 发生率,(%),例数 例次 发生率,(%),合 计,41 52 34.45 68 110 55.74,口干,9 10 7.56 26 27 21.31,口渴,3 3 2.52 19 20 15.57,发热,3 3 2.52 12 12 9.84,血葡萄糖升高,3 3 2.52 12 12 9.84,心力衰竭,8 11 6.72 1 2 0.82,腹泻,6 6 5.04 6 6 4.92,头晕,2 2 1.68 8 8 6.56,咳嗽,1 1 0.84 7 7 5.74,天门冬氨酸氨基转移酶升高,6 6 5.04 1 2 0.82,血尿素升高,3 3 2.52 7 7 5.74,白细胞计数降低,3 4 2.52 7 7 5.74,Plosker G L.Tolvaptan.Drugs,2010,70(4):443-454.,Soupart A,Gross P,Legros JJ,et al.Successful long-term treatment of hyponatremia in syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion with SR 121 463 B,an orally active,nonpeptide,vasopressin V-2 receptor antagonist.J Am Soc Nephrol 2006 1555-9041,常见副作用,口渴、嘴干、乏力、恶性、便秘、尿频、泌尿系感染等,风 险,潜在脱髓鞘综合征（目前未见报道），密切监测血钠,急性低钠血症患者不建议使用，考虑药物之间相互作用,(CYP3A,同工酶抑制剂,),获 益,提高血钠浓度，减少低钠血症相关并发症,避免严重低钠血症的发生,缩短住院,/ICU,治疗时间,Tolvaptan,低钠血症治疗及进展,vaptans,治疗风险和获益,中国,SALT1/SALT2,低钠血症诊疗思路,Conclusions,临床低钠血症非常重要，合并低钠血症的患者,(,包括轻度低钠血症）,死亡率是正常人群的,3,60,倍，提高临床医生对其的认识非常必要,低钠血症病因复杂，患者常就诊于多个科室，各科室医生都应提高警惕,权衡低钠血症相关神经系统并发症和快速纠正低血钠并发急性脱髓鞘,疾病之间的利弊，制定个体化得治疗方案，严密监测、定期评估,抗利尿激素受体拮抗剂部分已被批准用于等容量和高容量性低钠血症患者的应用，具有广阔的应用前景,谢谢大家！,SIADH,治疗及进展,