PPI的药学基础和临床应用进展.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,PPI,的药学基础和临床应用进展,主要内容,PPI,简介,PPI,之间的药学差异,PPI,临床应,用的差异,PPI,的发展历程,1975,1988,1991,1994,1997,2000,2007,2008,2009,奥美拉唑,硫,化甲基吡啶苯咪唑,兰索拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑,艾,司,奥,美拉唑,瑞伐拉赞,艾普拉唑,右兰索拉唑,第一代,PPI,第二代,PPI,陈坚,.,上海医药,.2013;34(21):3-7,Shin,JM,et al.Curr Gastroenterol Rep.2008;10(6)528534,第一代与第二代,PPI,的差异,陈坚,.,上海医药,.2013;34(21):3-7,Hrelja N,Zerem E.,Med,Arh,2011,65(1,):52-55,.,与第一代相比，第二代,PPI,：,临,床抑,酸效,果更好,；,抑,酸作用起效快,；,昼,、夜均可维持较,高的,抑酸水平，防,止,NAB,；,疗,效确切、个体差异小,；,与,其他药物间的相互影响少,；,不,良反应,少。,几种常见质子泵抑制剂均为弱碱性苯并咪唑类化合物,PPI,的作,用机制,PPI,多,为脂溶性弱碱性，吸收入血后进入,壁细胞,分泌小管、小管泡腔中酸性环境后,与,H,+,结合失去,膜通透性，造成局部浓集，,称为,“酸捕获,(,酸积聚,),”,H,+,结合,PPI,需,在酸作用下进一步形成活性产物发挥,抑制,质子泵作用，,称为,“酸活化”,其,活化产物一般,为活性,次磺酸和次磺酰胺，,与,H,+,K,ATP,酶,巯基,偶联,形成一个不可逆共价二硫键，阻断,酶,H,+,K,转运,机制抑制胃酸,分泌,质子泵抑制剂,酸捕获,(,酸积聚,),和酸活化都需在酸性环境（,H+,）中完成，与,PPI,内在特性,-,酸,解离常数,(pKa),密切相关,陈,敏,，等,.,江苏医药,.2012;38(5):580-582,Sachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28.,PPI,的临床应用范围,消化性溃疡,胃食管反流,病,急,性胃黏膜病变（包括应激性溃疡、急性糜烂出血性胃炎等）,Zollinger-Ellison,综合征,非静脉曲张性上消化道出血,与抗菌药物等联用根除,Hp,NSAIDs,或,GC,相关胃十二指肠粘膜损伤,医源,性或理化因素导致的上消化道粘膜损伤,慢,性非萎缩性或萎缩性胃炎伴糜烂,功能,性消化不良,中华医学会老年医学分,会,.,中华老年医学杂志,2015;34(10):1045-1052,主要内容,PPI,简介,PPI,之间的药学差异,PPI,临床应,用的差异,PPI,之间,的药学差异,结,构,/,构型,酸解,离,pKa,代谢途径,个体差异,对,PPIs,的化学结构进行修饰，可改变其抑制胃酸的功能,Shin JM,et al.,Curr,Gastroenterol Rep.,2008;10(6,):,528534,蒋君好,等,.,四川大学学报（自然科学版,）,.2013;50(1):125-130,奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,艾司奥美拉唑,雷贝拉,唑,抑制,H+,K+-ATP,酶的药物必须具有,3,个结构部分：,吡啶环、,SO,基和苯并咪唑环,通过,对,吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的,功能,PPI,的优势构型和劣势构型,临床上最初用的,PPI,为含,2,种异构体的消旋体混合物,消旋体化合物摄人体内后,，体,内药物代谢酶和受体可对其中一种异构体有特殊作,用,2,种成分的异构体在药代动力学与药效学上可能完全不,同,药,理学上,将活,性较强者称为优势构型，另一者则被称为劣势构,型,笪红,远,等,.,中国,临床药理学,杂志,.2014;30(8):742-744,PPI,光学异构体优势,手,性药物研究技,术使得,PPI,通过开发光学异构体,，优化药,代动力学特点，,带来抑酸效果、药物相互作用、个体差异等方面的优,势。,抑酸效果,药物相互作用,个体差异,笪红,远,等,.,中国,临床药理学,杂志,.2014;30(8):742-744,艾司奥美拉,唑是全,球首,个光学异,构体,PPI,艾司奥美拉唑是奥美拉唑的,S-,旋光异构体（即左旋奥美拉唑,）,与,奥美拉,唑相比，艾司奥美拉唑,肝,首过消除低、内在清除慢、血药浓度和,生物利用度更高,使,胃内,pH,升高,持续时间更长，抑酸作用更强、更,持久,代谢途径不同，个体差异,及药物相互作用,小,笪红,远,等,.,中国,临床药理学,杂志,.2014;30(8):742-744,PPI,之间,的药学差异,结,构,/,构型,酸解,离,pKa,代谢途径,个体差异,pKa,对,PPI,的影响,(1),PPIs,活化的速率取决于其分子中吡啶环的,亲核性,和苯并咪唑环,C2,的亲电性，即吡啶环和苯,并咪唑,环的酸解离常数,(,pKa1,和,pKa2),张培培,等,.,药学进展,.2011;35(11):487-495,Sachs,G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28,苯,并咪唑环,吡啶环,苯并咪唑环的,pKa2,越大,，其,N,越,易质子化，其,C2,进攻,亲核性吡啶环,N,能力,越强，则,PPIs,转化为活性物质的速率越快，,起效也就越,快,吡啶环的,pKa1,越大,，其在相同酸性环境下越容易被质子化，质子化的,PPIs,因膜不通透性而大量聚集于分泌小管膜内侧，从而,较快达到药物有效治疗浓度,Sachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28.,pKa,对,PPI,的,影响,(2),PPI,酸活化过快（,pKa2,值大），,会快速与位于质子泵内腔前庭的,cys813,结合发挥作用,，而阻止了,PPI,进一步与位于,ATPase,深部,的,cys822,位进行,结合,还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转,cys813,的结合,，而难以,对,cys822,发挥,作用,苯,并咪唑环,吡啶环,PPI,的,酸,解离常数和,结合,位点,常用,PPI,种类,结合位点,pK,a,pKa,1,pKa,2,奥美拉唑,813,892,4.06,0.79,艾司奥美拉唑,813,892,4.06,0.79,兰索拉唑,813,，,321,3.83,0.62,泮托拉唑,813,，,822,3.83,0.11,雷贝拉唑,813,4.53,0.62,Sachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28,Roche VF.Am J Pharm Educ.,2006;70(5,):101.,与其他,PPI,相比，艾司奥美拉唑,pKa2,值最大，起效最快,胃内,pH,值,基线,泮托拉,唑,40mg,静脉滴注，每天,1,次,艾司奥美拉唑针剂,40mg,静脉滴注，每天,1,次,pH=4,给药后的时间,(,小时,),艾司奥美拉唑,针剂起效更快,用药,1,小时即能达到,pH,4,艾司奥美拉唑,针剂快速起效，用药后第,1,天，,1,小时即能达到,pH,4,Wilder-Smith CH,et al.,Aliment,Pharmacol,Ther.20,:,10991104,一项单中心、随机、开放标签交叉研究，纳入,25,例幽门螺旋杆菌阴性的健康成人受试者，随机使用艾司奥美拉,唑针剂或泮托拉,唑针剂每天静脉滴注,40mg,，给药,5,天，分析第,1,天和第,5,天,24,小时胃液,PH,PPI,之间,的药学差异,结,构,/,构型,酸解,离,pKa,代谢途径,个体差异,PPI,主要通过,CYP2C19,和,CYP3A4,代谢,Sugimoto M,et Clinical and Experimental,Gastroenterology.2012:5:4959,不,同,PPI,与同功酶亲和力,不同，,参与代谢,的,CYP2C19,和,CYP3A4,的比例及其代谢途径也不尽相同,粗箭头表示在占主要部分,细箭头表示占次要部分,代谢,艾司奥美拉,唑通过,CYP3A4,代谢比例增加,艾司奥美拉,唑经,CYP3A4,代,谢的比例明显高于,R-,奥美拉唑,5-,羟基,5-O-,去甲基,砜,94%,4%,2%,27%,46%,27%,慢代谢：,3A4,快代谢：,2C19,Abel A,et al.Stereoselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes.Drug Metab Dispos.2000;28(8):966-72.,艾司奥美拉唑被,CYP3A4,代谢的比,例明,显大于奥美拉唑,因此,受,CYP2C19,的基因多态性的影响大大减,少。,代谢,艾司奥美拉唑经,CYP3A4,代,谢的比,例,在,PPI,中最高，减少对,CYP2C19,的依赖,奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑,艾司奥美拉唑,主要代谢途径（,P450,酶,),CYP2C19,CYP2C19,CYP2C19,CYP3A4,CYP2C19,CYP3A4,代谢率,R-87%,S-40%,R-56.6%,S-81%,无数据,无数据,57%,主要代谢途径（,P450,酶,),CYP3A4,CYP3A4,CYP3A4,非酶,CYP2C19,代谢率,R-12.5%,S-57%,R-40.4%,S-13%,无数据,无数据,40%,朱朱,等,.,药物不良反应,.2005;2:81-90,代谢,代谢途径的改变,导致,导致药代动力学参数,的改变,从而影响临床疗效,Abel A,et al,.,Drug Metab Dispos.2000;28(8):966-72.,独特的代谢特征,内在清除率,CYP3A4,途径代谢,CYP2C19,途径代谢,抑酸作用更强,血药峰浓度,维持时间,药时曲线下面积（,AUC,）,个体间差异,抑酸疗效个体间差异更小,代谢,PPI,之间,的药学差异,结,构,/,构型,酸解,离,pKa,代谢途径,个体差异,CYP2C19,多态性对,PPI,的影响,与,CYP2C19,快代谢,(Ems),人群相比，慢代谢人群,(PMs),的清除率降低、消除半衰期延长、,Cmax,、,AUC,增加,CYP2C19,多态性对,5,种,PPI,的影响大小排序为：奥美拉,唑,泮托拉唑,兰索拉唑,艾司奥美拉唑,雷贝拉唑,个体差异,奥美拉唑,（,Ems:PMs,）,兰索拉唑（,Ems:PMs,）,泮托拉唑（,Ems:PMs,）,雷贝拉唑（,Ems:PMs,）,艾司奥美拉唑（,Ems:PMs,）,T1/2,1.0:3.5,1.0:2.5,1.0:4.9,1.0:1.8,无数据,CL,15.3:1.0,6.1:1.0,6.2:1.0,2.2:1.0,无数据,AUC,1.0:6.3,1.0:4.7,1.0:6.0,1.0:1.8,1.0:1.4,Cmax,1.0:3.1,1.0:2.4,1.0:1.7,1.0:0.97,1.0:1.2,朱朱,等,.,药物不良反应,.2005;2:81-90,CYP2C19,多态性,显著影响奥美拉唑的药代动力学,Wang YQ,et al.,Eur J Clin Pharmacol(2010)66:563569,PM,人群AUC增加,PM,人群,Cmax,增加,PM,人群半衰期减少,PM,人群清除率降低,CYP2C19,基因,多态性在一定程度上,影响雷贝拉唑的药代动力学,第,1,天,第,8,天,homeEM,hetEM,PM,homeEM,hetEM,PM,AUC/mghL,-1,1.15,1.54,2.02,*,1.45,1.64,2.50,*,Cmax/mghL,-1,0.15,0.21,0.63,*,#,0.19,0.37,0.61,*,#,T,max/h,2.69,2.80,3.45,3.14,3.05,2.95,T,1/2/h,1.80,2.03,2.41,2.04,2.43,2.37,*,P0.05,vs homEM.,#,P3,12h,以上,/,天,十二指溃疡,pH3,18h,以上,/,天,反流性食管炎,pH4,18h,以上,/,天,根除幽门螺杆菌,pH5,18h,以上,/,天,上消化道出血,pH6,20h,以上,/,天,李瑜元,.,中华消化,杂志,.2001;21(11):645-646,艾司奥美拉唑胃内,PH4.0,的时间最长,Miner P,et al.,Am,J Gastroenterol 2003;98:2616,艾司奥美拉,唑治疗后,胃,内,PH4.0,持续,12h,的患者最多,Miner P,et al.,Am,J Gastroenterol 2003;98:2616,PPI,临床应用的,差,异,抑酸,强度,溶媒,稳定性,药物,相互作用,抑酸,持续时间,NAB,PPI,治疗的夜间酸突破（,NAB,）,凌晨,1,点,-4,点,Philip O.,Katz,Robert,S.,Dudnick.,Current Treatment Options in Gastroenterology 2008,11:2934,PPI,的半衰期较短,夜,间迷走神经兴奋性增高，胃酸分泌增多,PPI,只作用于活化质子泵，夜间活化质子泵数量,少,发生机制,活化泵：决定,PPI,抑酸作用的关键,质子泵分为“活性泵”,和“静息泵”,，分别存在于分泌小管腔内壁细胞膜,上或,胃壁细胞浆内，两者依据胃壁细胞的活性,状态相互,循环,转化,PPI,仅对活性泵有作用而对静息泵无作用，其抑酸作,用取,决于作用底物,活性泵的数,量,张石,革,.,中国,执业药师,.2015;12(7):31-37,Horn J.Clin Ther,2000;22(3):266-280,夜,间活性泵数量减少是,NAB,发生原因之一,白 天：,进,餐刺激胃壁细胞处于活性状态时，大部分静息泵转变为活性泵发挥泌酸功能，并使活性泵数量增多,夜间,夜,间睡眠时缺少食物的,刺激,，激活的质子泵少，,故,质子泵,夜,间抑酸效果,差,夜,间质子泵处于大量,更新,阶,段，活化泵少,Horn J.Clin Ther,2000;22(3):266-280,PPI,分,次给药增加,PPI,捕获活性泵的几率,若,大剂量时宜分,2,次,（早、晚餐）给药,，机制在于：,分次给药可以增加,PPI,捕获活性泵的几率,单剂量,PPI,已能达到所期望的胃内,pH,，,增加剂量,则只对胃内升高效果显著，但并非延长作用持续时间，,不及增加给药次数,1,日,3,餐有,至少,3,次活化泵的机遇，可使,PPI,有更多的,作用底物,张石,革,.,中国,执业药师,.2015;12(7):31-37,艾司奥美拉,唑,20mg,，一日,2,次,可显著减少,NAB,发生,J.HAMMER&B.,SCHMIDT.,Aliment Pharmacol Ther 2004;19:11051110.,PPI,临床应用的,差,异,抑酸,强度,溶,媒,稳定性,药物,相互作用,抑酸,持续时间,NAB,奥美拉,唑与溶媒配伍的稳定性,注射用奥美拉唑,钠,不能与葡萄糖,酸钙和硫酸镁,配伍,在,4,种常用输液中于,4 h,内可保持稳定,奥美拉唑在钾、镁、钙离子溶液中的稳定性,(,含量,),测定,结果,奥美拉,唑射,用水及常用输液中的含量测定结果,奥美拉唑射在常用输液中的颜色变化及含量测定结果,高,玲,等,.,中国,医院药学,杂志,.,2008;28(19):,1722-1724,李军,等,.,中国,医院药学,杂志,.2005;25(8):775-776,泮,托拉唑,钠,与溶媒配伍的稳定性,泮托拉唑钠加入到,专用,溶媒、,5%GS,及,0.9%NaCl,后其溶液稳定性有一定的,差异，在,专用溶媒中注射用泮托拉唑钠溶液稳定性,更好,王建花,等,.,临床,合理用药,.2010,年,;3(10):76-77,兰索拉,唑与溶媒配伍的稳定性,在,室温条件下,注射用,兰索拉,哇与住,9%,氯化钠溶液配伍,后，,6h,内,颜色无,变化，,pH,值可维持在较高的,水平，含量,9.3,%,高于其他配伍,溶液，有关物质,在,1%,以下,低于其他配伍,溶液,夏金,云,等,.,中国医药指南,.2013;11(15):424-426,艾司奥美拉,唑,与溶媒配伍的稳定性,艾司奥美拉,唑除不宜,与果糖配伍,，,可与,0.9%,氯化钠注射液、,木糖醇,注射液配伍，若与,10%,葡萄糖注射液、,5%,葡萄糖注射液、,5%,葡萄糖氯化钠注射液配伍，应分别在,12,，,8,，,6 h,内滴注完,艾司奥美拉唑与,6,种,输液配伍后颜色变化,艾司奥美拉唑与,6,种,输液配伍,后,pH,变化,艾司奥美拉唑与,6,种,输液配伍后含量变化,林淑瑜,等,.,医药,导报,.2012;31(9):,1210-1213,艾司奥美拉唑与常见溶媒配伍在不同温度下稳定性良好,Kupiec TC,et,al.Ann Pharmacother 2008;42:1247-51.,PPI,与,钠钾镁钙葡葡糖注射,液的配伍,306,种注射剂临床配伍应用检索表,1,和,药物,说明书,2,均,无钠钾镁钙葡葡糖注射液,与,PPI,之间,存在配伍禁忌的记,载,有极少文献报道,PPI,与,钠钾镁钙葡萄糖注射,液配伍出现变色,1.,宗,希,乙,.,306,种注射剂临床配伍应用检索,表,.,中国医药科技出版,社,.1997 2.,钠钾镁钙葡葡糖注射,液产品说明书,3.,蒋,丹,等,.,中国保健营,养,.2013;7:776,4.,万淑,琴，等,.,临床军医杂,志,.2013;41(8):839 5.,刘光,娣,等,.,华西医,学,.2015;30(3):559,兰索拉唑,3,泮托拉唑,4,艾司奥美拉唑,5,发生变色情况,当输完兰索拉唑后连续输注钠钾镁钙葡萄糖注射液时，发现输液管内液体迅速变成蓝黑色，在莫菲氏滴管内出现蓝黑色絮状物，输液管道过滤网内堵塞,当输完泮托拉唑继续静脉滴注钠钾镁钙葡萄糖注射液时，发现墨菲滴管中出现淡黄色棉絮状浑浊物,埃索美拉唑钠静脉推注后，予以钠钾镁钙葡葡糖注射液,500 mL,静脉滴注，输液管内两药交汇处液体出现咖啡色改变,处理,措施,更换输液器后重新输液,更换输液器，生理盐水冲管后继续输入,更换输液器，用生理盐水充分冲管后继续输入,结果,未发生不良反应,未发生不良反应,未发生不良反应,同时使用钠钾镁钙葡葡糖注射液与,PPI,时，应在,PPI,静脉滴注完成,后，,用,生理盐水或,5%,葡萄糖注射液充分冲管,；或在两组液体之间间隔一组无配伍禁忌的液体,PPI,在溶媒配伍稳定性方面表现出差异的原因需要进一步研究。,PPI,临床应用的,差,异,抑酸,强度,溶媒,稳定性,药物,相互作用,抑酸,持续时间,NAB,艾司奥美拉,唑,对,CYP2C19,的抑,制作用较弱,Li XQ,et al.Drug Metab Dispos.2004;32(8):821-7.,PPIs,对人,CYP2C19,的,Ki,值,(,M),Ki(M),：表观抑制常数，即酶,-,抑制剂复合物的离解常数，表示的是抑制剂与酶的亲合性，数值越大表示对酶的抑制作用越小，药物相互作用潜在可能性越小；雷贝拉唑硫醚为雷贝拉唑非酶途径代谢的产物,一项体外研究，比较,PPIs,对人类肝脏微粒体,(HLM),中,CYP2C19,及重组,CYP2C19(rCYP2C19),的抑制作用,PPIs,对人,CYP2C19,的,Ki,值,PPI,药物间相互作用的影响,艾司奥美拉唑,无,无,无,无,无,无,无,无,无,N/A,无,无,N/A,N/A,N/A,无,朱朱,等,.,药物不良反应,.2005;2:81-90,PPI,对,氯吡格雷药代动力学的影响,PPI,对氯吡格雷药代动力学的影响大小依次为：奥美拉唑,艾司奥美拉唑,兰索拉唑,右兰索拉唑,Frelinger AL,et al.,J Am Coll,Cardiol.2012;59:130411,Clop,：氯吡格雷,;OPZ:,奥,美拉,唑,;EPZ:,艾司奥美拉唑,;LPA:,兰索拉唑,;DPZ:,右,兰索拉唑,艾司奥美拉,唑与氯,吡,格雷,+,阿司匹林联用不影响血小板聚集,率,Hokimoto S,et al.,Thromb Res.2015 Jun;135(6):1081-6,EM,:,强,代谢,;I,M:,中等,代谢,;PM:,弱代谢,不同,PPI,的对比,P.B K-Pradhan The Annals of Pharmacotherapy,2002,April,Vol.36,通用名,奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑,艾司奥美拉唑,生物利用度,30-64%,80-85%,77%,52%,89%,血浆 t1/2(h)半衰期,0.5-1h,4),12.9h,12.7h,11.2h,13.3h,15.3h,起效快,(,服药后,1h,升高胃内,PH4),较慢,较慢,较慢,很快,快,代谢途径（,P450,酶）,CYP2C19,，,CYP3A4,CYP2C19,，,CYP3A4,CYP2C19,，,CYP3A4,，,相代谢,非酶代谢,CYP2C19,，,CYP3A4,（代谢,30%,，比例最大）,个体差异,(CYP2C19,基因多态性对,PPI,的影响,),最大,第三,第二,第四,第四,对,CYP2C19,的抑制作用,最强,第三,第四,第五,第二,肾脏清除率,77%,1423%,7180%,90%,80%,药物说明书,Miner P,et al.Am J Gastroenterol 2006;101:404 Miner,P,et al.,.Am,J Gastroenterol,2003;98:2616,总 结,PPI,历,经,两,代的发展，结构上不断优化，并在抑酸作用、持续时间、个体差异等方面获得了很大的进步；,不同的,PPI,的药学区别主要体现构型、解离、代谢、个体差异方面，从而影响起来临床疗效和安全性方面的表现；,艾司奥美拉唑作为首个光学异构体,PPI,，在代谢、抑酸强度和持续时间、药物相互作用等方面具有独特优势。,谢谢聆听！,