胰岛素一相分泌在血糖控制方面的重要性.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,胰岛素一相分泌,在血糖控制方面的重要性,中日友好医院 内分泌科,杨文英,讨论内容,正常人的胰岛素分泌,2型糖尿病人的胰岛素分泌,早期（第一）分泌时相缺如的后果,餐后血糖定义及状态,正常人的胰岛素分泌,合成的胰岛素储存在,b,细胞内，通过,细胞排粒作用，释放入血液,细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的,Ca,+,增加微管微丝活动，加速,细胞颗粒的移动,基础分泌量：约24,U,，,进餐刺激：24,U,左右,正常人的胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌,进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内,两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态,Polonsky,KS et.al N.Engl.J.Med.1988,正常人的胰岛素分泌特点,Polonsky,KS et.al N.Engl.J.Med.1988,500,400,300,200,100,0,0600,1200,1800,2400,0600,胰,腺,胰,岛,素,分,泌,pmol,/min,时间,胰岛素分泌的生理模式,基础胰岛素分泌,每餐食物吸收完毕后,(post-absorptive),夜间胰岛素分泌,负荷后胰岛素分泌,静脉葡萄糖负荷后,1,次静脉快速推注葡萄糖后,高血糖钳夹试验，将血糖维持,在高水平,口服葡萄糖负荷后,(OGTT),混合餐后胰岛素分泌,“第,1,相胰岛素分泌”或快速,(,急性,),胰岛素反应,(AIR),受试者空腹状态，快速,(1,分钟内,),静注葡萄糖,20,克或,25,克,连续采血测血糖及胰岛素,糖耐量正常,(NGT),者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值,继而快速,(,在,10,分钟内,),下降,此为“第,1,相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应”,第,2,相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第,2,相分泌较为低平,快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应,高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌,滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖,98 mg/dl,或更高,正常人在,10,分钟内出现快速胰岛素释放,(AIR),AIR,过后，血胰岛素下降,在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平,IGT,及早期,T2DM,、,AIR,明显减弱或消失，而后期胰岛素处于高水平,0,100,200,300,400,500,600,700,800,早期,晚期,总计,血浆胰岛素(,pmol/l),之前,之后,Del,Prato,S et al.,Diabetologia,1994;37:10251035,在正常人，给予较轻程度的高糖钳夹,(110 mg/dl),，,观察胰岛素的分泌,OGTT,时早期胰岛素分泌的特点,OGTT,中,NGT,者血清胰岛素,30,分钟,达峰值 此反映胰岛素,早期分泌,讨论内容,正常人的胰岛素分泌,2型糖尿病人的胰岛素分泌,早期（第一）分泌时相缺如的后果,餐后血糖定义及状态,2型糖尿病患者静注葡萄糖 后的血浆胰岛素应答减低,Polonsky,KS et.al N.Engl.J.Med.1988,2型糖尿病,-,健康对照,IRI,U/ml,60,40,20,0,-60,10,0,5,分钟,精氨酸 2.5,g,葡萄糖 20,g,-60,10,0,5,3.3,16.7 mmol/l glucose,3.3,健康胰岛细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌,健康和2型糖尿病胰岛细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌,3.3,16.7 mmol/l glucose,3.3,在经过48小时的高浓度,FFA,环境培养的健康胰岛细胞和2型糖尿病胰岛细胞的胰岛素分泌,3.3,16.7 mmol/l glucose,3.3,在2型糖尿病，早期相的胰岛素分泌缺失,Ward WK et al.,Diabetes Care,1984;7:491502,正常人,2,型糖尿病人,20g,葡萄糖,300306090120,120,100,80,60,40,20,0,时间(分钟),Plasma insulin(U/ml),20g,葡萄糖,300306090120,时间,(,分钟,),120,100,80,60,40,20,0,Plasma insulin(U/ml),Time courses of serum insulin concentration during FSIGTT,Serum insulin(,mU,/L),Time(min),OGTT,时早期胰岛素分泌的特点,OGTT,中,NGT,者血清胰岛素,30,分钟,达峰值，此反映胰岛素,早期分泌,IGT,、早期糖尿病、胰岛素,峰后,延表示其,早期分泌减弱,，而,后期,(60,分钟以后,),胰岛素分泌,增高,(,高血糖刺激所致,),Coates PA et al.Diabetes,Res,Clin,Pract,1994;26:177,FPG 8-12,mmol,/L,FPG 1215,mmol,/L,FPG 18,mmol,/L,正常人,2,型糖尿病人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰,岛,素,平,均,浓,度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间,(,分钟),正常人和2,型糖尿病的病理生理学,:,一相消失、,餐时胰岛素分泌不足随空腹血糖升高而加重,nmol,/L,Polonsky,KS et.al N.Engl.J.Med.1988,2型糖尿病患者(,n=16),800,6,am,时 间,10,am,2,pm,6,pm,10,pm,2,am,6,am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(,n=14),胰岛素分泌速率,pmol,/min,2型糖尿病人的胰岛素分泌模式,2型糖尿病胰岛素分泌的搏动,Polonsky,KS et.al N.Engl.J.Med.1988,500,400,300,200,100,0,0600,1200,1800,2400,胰,腺,胰,岛,素,分,泌,pmol,/min,时间,060,500,400,300,200,100,0,0600,1200,1800,2400,0600,胰,腺,胰,岛,素,分,泌,pmol,/min,时间,2型糖尿病胰岛素原的分泌,Polonsky,KS et.al N.Engl.J.Med.1988,非糖尿病者,2,型糖尿病患者,pmol,/L,胰,岛,素,原,150,100,50,0,60,120,240,0,180,时间（分钟）,800,400,0,60,120,240,0,180,胰,岛,素,pmol,/L,时间（分钟）,B,细胞功能减退趋势,Adapted from UKPDS 16.Diabetes 1995,1086420246,12,Polonsky,KS et.al N.Engl.J.Med.1988,2型糖尿病人胰岛素分泌特点,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答,缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答,餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态,胰岛素分泌搏动小而不规则,胰岛素原分泌增加,胰岛素分泌逐年减少,讨论内容,正常人的胰岛素分泌,2型糖尿病人的胰岛素分泌,早期（第一）分泌时相缺如的后果,餐后血糖定义及状态,早期胰岛素分泌的生理意义,抑制肝葡萄糖产生,直接作用于肝脏，抑制肝糖输出,抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏,抑制胰高糖素分泌,减轻餐后血糖上升,减轻后期的高胰岛素血症,一相释放消失可预测,IGT,和糖尿病的发生*,餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,Weyer,Diabetes Care 24:89-94,2001；Metabolism,Vol,49,No 7(July),2000:pp 896-905,-,细胞膜上的胰岛素等待释放,早期胰岛素分泌消失的后果,餐后显著高血糖,餐后高甘油三酯血症,餐后血游离脂酸得不到有效控制,餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，,导致高胰岛素血症，增加低血糖,Diabetes,Metab,Res,Rev 2001;17:164-174,*P0.01;,P0.05,与研究1及3比较,血,浆,胰,岛,素,(,mU/mL,),胰岛素早期(第一)分泌时相与 肝糖输出的关系,研究,I,研究,II,研究,III,60,50,40,30,20,10,0,*,肝,糖,产,生,(mg/kg.min),0.0,1.0,0.5,2.5,2.0,1.5,*,基础,第一时相,第二时相,基础,第一时相,第二时相,Mitrakou,A et al.Diabetes 1990;39:1381,2,型糖尿病,正常人,fmol/l,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间(,分钟）,60,30,45,血浆胰高糖素,pmol/l,0,120,240,360,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,mmol/l,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间（分钟）,5,10,15,20,血浆血糖,mol/kg/min,60,0,60,120,180,240,300,8,内源性葡萄糖生成,4,12,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,胰岛素快速分泌相的减退 预测,IGT,和 糖尿病 的发生,N=254,自正常人进展为,IGT,0,5,10,15,20,25,30,AIR,低,AIR,高,4年,IGT,累积发病率,0,10,20,30,40,AIR,低,AIR,高,4年,dm,累积发病率,N=145,自,IGT,进展为2型糖尿病,Weyer,Diabetes Care 24:89-94,2001,在不同的糖耐量状态下，胰岛素敏感性和胰岛素分泌在,2型糖尿病阳性,(,),和阴性,(,),家族史人群中的分布,NGT IGT DM,HOMA IR,NGT IGT DM,b,-,细胞分泌指数,Log,pmol,insulin,.,120min,-1.,m,-2,Pima,印地安人，由,NGT,到,IGT,到糖尿病的进展过程中，胰岛素作用,(M),和快速胰岛素分泌,(AIR),的状态,4-yr,累计糖尿病发病率,AIR,M,NGT,IGT,M,4-yr,累计糖尿病发病率,AIR,IGT,DM,Weyers C K et al 2001;,Diabetes Care,24:89-94,服糖后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及 30分钟胰岛素释放的关系,Mitrakou,A,et al.N,Engl,J Med.1992:326:22-29,Plasma insulin pmol/l,2-hr plasma glucose(mmol/l),0,120,240,360,600,5,7,13,480,9,Insulin response at,30min,11,IGT,obese,Normal,obese,IGT,non-obese,Normal,non-obes,2-hr plasma glucose(mmol/l),0,200,400,600,1000,5,7,13,800,9,11,r=-0.75,p0.0001,r=0.52,p0.01,Insulin response at,2-hr,NGT,NGT,NGT,NGT,IGT,DM,Weyer,C et al.J,Clin,Invest 1999;104:787794,500,400,300,200,100,0,012345,无糖耐量减退者,总例数,=23,糖耐量进行性减退者,总例数=11,胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的进展-5年追踪,快,速,胰,岛,素,分,泌,U/,mL,总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注,2,型糖尿病的自然病程,胰岛素介导的,葡萄糖利用(,mg/kg/minute),OGTT,时，血浆胰,岛素浓度,(U/ml),OGTT,时，血浆葡,萄糖浓度,(mg/dl),DeFronzo,RA.Diabetes 1988;37:667687,180,140,100,60,20,400,320,240,160,80,300,240,180,120,60,正常肥胖肥胖肥胖消瘦肥胖+,DM+,+IGT+DM+DM,低胰岛素分泌,有糖尿病史的患者,其他引起糖尿病异常的疾病,无糖尿病家族史的健康个体,有糖尿病家族史的健康个体,糖尿病患者的子女,糖尿病患者的孪生兄弟姊妹,Prevalence of low insulin response(%),0,20,40,60,80,100,在各种类型糖尿病家族史的人群中，低胰岛素分泌指数（,0.5,）,的分布频率,Kosaka K et al 1996;,Diabet Med,13:S109-S119,人类胰岛,IRS-1,的多态性变化：,Gly,972,Arg,Gly/Gly,Gly,972,Arg,Marchetti P et al.,Diabetes,2002,在人类胰岛中，成熟及未成熟分泌颗粒在自然型,(,),和,Gly,972,Arg IRS-1,变异型(,)中的分布情况,未成熟,成熟,未成熟,成熟,Marchetti P et al.,Diabetes,2002,在钳夹状态，存在,Gly,972,Arg IRS-1,变异,(,),及无变异,(,),的,B,细胞功能,Stumvoll M et al,Diabetes,2001;50:882-6,总结,胰岛素抵抗与胰岛素分泌异常（不正常的早期分泌）与糖尿病的发病相关并且是独立且累计性相关,第一相胰岛素分泌的缺失可能受遗传的影响，并且由代谢环境的变化而进展（葡萄糖毒性和脂毒性）,改善胰岛素早期分泌的措施,外源性胰岛素替代,正规胰岛素,快速胰岛素类似物,Lyspro,、,Aspart,insulin,快速促胰岛素分泌剂,那格列奈,(,唐力,),瑞格列奈,(,诺和龙,),格列吡嗪,Lawrence S.,Cozma,et al Comparison of the Effects of Three,Insulinotropic,Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal,，,Diabetes Care,25:1271-1276,2002,Mean concentration-time profiles of glucose in type 2 diabetic and,nondiabetic,subjects.,不同促胰岛素分泌剂对餐后血糖的影响,Lawrence S.,Cozma,et al Comparison of the Effects of Three,Insulinotropic,Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal,，,Diabetes Care,25:1271-1276,2002,Mean concentration-time profiles of insulin in type 2 diabetic and,nondiabetic,subjects.,不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素的影响,Lawrence S.,Cozma,et al Comparison of the Effects of Three,Insulinotropic,Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal,，,Diabetes Care,25:1271-1276,2002,Mean estimated insulin secretion rates relative to placebo for the first 60 min after the meal.Significant difference against placebo:,P,0.05(),P,0.01(*).Significant difference against,glibenclamide,:,P,0.05(),P,0.01().,不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素分泌率的影响,2,型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于口服糖负荷的影响,(1),血浆葡萄糖(,mmol/l),血浆胰岛素(,pmol/l),血浆,C-,肽,(,mmol/l),4,16,100,600,0.5,分钟,0,160,320,2.5,-40,80,240,普通人胰岛素,快速作用胰岛素类似物,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p0.05,*p0.05,*p0.05,mg/kg/min,分钟,0,2,3,4,6,-30,80,300,5,120,葡萄糖清除率,180,分钟,-1.0,-0.5,0.5,1.0,2.5,-30,300,2.0,内源性葡萄糖生成,2,型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于口服糖负荷的影响,(2),1,mg/kg/min,0.0,1.5,0,240,80,120,180,0,240,普通胰岛素,快速作用胰岛素类似物,2,型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于口服糖负荷的影响,*,*,*,*,*,*,2,型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于混合餐负荷后葡萄糖的影响,血浆胰岛素,血糖变化,Bruce G et al.,Diabetes,1988;37:736744,讨论内容,正常人的胰岛素分泌,2型糖尿病人的胰岛素分泌,早期（第一）分泌时相缺如的后果,餐后血糖定义及状态,糖尿病合并症的病生理基础,高血糖,餐后血糖的升高,基础血糖的升高,HbA,1c,餐后血糖定义及状态,进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后10分钟左右自基础状态开始升高,正常人进餐后,1小时,血糖达到峰值（,140,mg/dl）；,23小时回复至餐前水平,食物中的碳水化合物在进餐后的56小时内仍然继续被吸收,2型糖尿病患者,由于胰岛素分泌峰值延迟,加之胰高糖素、肝糖利用及周围组织糖利用的异常，造成餐后血糖的持续升高,在餐后,2小时,达峰,餐后阶段,急性高血糖和糖尿病合并症,Glucose,FFA,Lipids,PKC,Glucose auto-oxidation,AGE,Labile glycation,Oxidative stress,Carbonyl stress,血管壁紧张,动脉粥样硬化,急性高血糖和糖尿病并发症,急性高血糖,增加肾小球滤过率和肾血流,增加视网膜血流,降低运动和感觉神经传导速度,损坏内皮介导的功能,激活蛋白激酶,C(PKC),诱导前凝固状态,增加粘附蛋白,诱导氧化应激,餐后血糖,(,急性高血糖）和冠心病,(CHD),60,50,40,30,20,10,0,每,1,000,例患者发生,CHD,的危险性,40,114 mg/dl,115,133 mg/dl,134,156 mg/dl,157,189 mg/dl,190,532 mg/dl,血糖水平,致死性,CHD,总,CHD,Donahue RP et al.Diabetes 1987;36:689,92,1.,DECODE Study,Grpup.Lancet,1999;354:617-621;2.Shaw,Jeet.al.Diabetologia,1999;42:1050-1054;3.Barrett-Connor E et al.Diabetes Care 1998;21:1236-1239;4.,Hanefeld,M et al.,Diabetologia,1996;39:1577-1583;,5.,Fontbonne,A,etal,.:,Diabetologia,1989;6.,Pyorala,K,Diabetes Care,1979,餐后高血糖是心血管并发症的独立高危因素,1999,DECODE,1,餐后2小时血糖是心血管死亡率的独立高危因素,1999,Pacific and Indian Ocean,2,餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性,1998,The Rancho-Bernardo Study,3,餐后2小时血糖升高可以使老年患者致命性心血管事件发生率升高2倍,1996,Diabetes Intervention Study,4,餐后血糖与心肌梗塞发病率和死亡率相关，空腹血糖无此相关性,1989,Paris Prospective Study,5,在死于冠心病的,IGT,者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖负荷2小时血糖水平显著升高,1979,Helsinki Policemen Study,6,30-59,岁的糖尿病患者中，发生心血管并发症危险性的升高与葡萄糖耐量1小时高血糖状态相关,2,型糖尿病多重危险因子控制的疗效,1,型糖尿病患者,(%),2,型糖尿病患者(%),心血管疾病,15,58,脑血管疾病,3,12,肾脏病变,55,3,糖尿病性昏迷,4,1,恶性肿瘤,0,11,感染,10,4,其他,13,11,(,Pickup&Williams,1999),心血管疾病,是,2,型糖尿病早亡的主要原因,HbA,1c,与血糖波动的关系?,Plasma glucose,Plasma glucose,HbA,1c,7.5%,HbA,1c,7.5%,Time,Del Prato S.1999,Patient A,Patient B,100,300,Glucose(mg/dl),细胞外高糖环境对培养的骨骼肌细胞的,PI3K,表达的影响,14 day incubation,14 day incubation,PI3K,Personal data-unpublished,Verona,糖尿病研究,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,生存可能,生存可能,随访年份,随访年份,012345,012345,Muggeo,M et al.,Diabetologia,1995;38:6729,9.2,FPG,均值(,mmol/l,),FPG,变异,(%),18.5,FPG=,空腹血糖,2,型糖尿病患者引起餐后血糖控制不良的因素,周围组织胰岛素抵抗,胰岛素增敏剂,持续的餐时肝糖生成增加,对餐时血浆胰高糖素的抑制不良,餐时,FFA,水平增高,胃排空增强,葡萄糖磷酸化酶抑制剂,胰高糖素抑制剂(,GLP-1),FFA,氧化抑制剂,GLP-1,食物成分不合理,纤维素,-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素分泌（尤其是早期胰岛素分泌）缺失,胰岛素分泌再造,2,型糖尿病的两大发病机制,胰岛素抵抗,由始至终贯穿于糖尿病全过程,胰岛素对肌肉、脂肪、肝脏生物效应灵敏性降低,胰岛,细胞功能受损,初期：有效代偿，糖耐量正常,IGT,：代偿能力轻度减退,糖尿病：早期，仍有一定代偿能力，但对,高血糖而言已明显不足,以后，逐年减退，,细胞逐渐减少,为糖尿病加重，血糖难以控制，出现,并发症的主要原因,总结,胰岛素抵抗与胰岛素分泌异常（不正常的早期分泌）与糖尿病的发病相关并且是独立且累计性相关,第一相胰岛素分泌的缺失可能受遗传的影响，并且由代谢环境的变化而进展（葡萄糖毒性和脂毒性）,第一相胰岛素分泌的缺失引起肝糖调节的紊乱，引起餐后血糖的增高,第一相胰岛素释放的重建是控制餐后高血糖的有效手段,谢谢,！,