单基因病剖解.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,法医物证教研室 吴谨,e-mail:wujin2028,电话：,13198505596,第四章 单基因遗传病,重点掌握单基因遗传病的遗传方式,及系谱特点,掌握影响单基因遗传病分析的因素,掌握单基因遗传病发病风险的估计,第四章 单基因遗传病,一 概念,1,单基因遗传病,(single gene disorder,，,monogenic disorder),：某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，其遗传方式遵循孟德尔定律。,2,多基因遗传病,(polygenic gene disorder,，,multifactorial disorder),：某种疾病的发生主要受两对以上基因控制，这类疾病除遗传因素决定外，还受环境等多种复杂因素的影响，也称为多因子病。,3,系谱,(pedigree),：从先证者入手，调查其所有家族成员,(,直系亲属和旁系亲属,),的数目，亲属关系及某种遗传病,(,或性状,),的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成的图谱。,4,先证者,(,proband,),：,指某个家族中，第一个被医师或遗传研究者发现患某种遗传病或具有某种性状的成员。,5,绘制系谱时应注意：,1),对家族中各成员的发病情况，不应只凭患者或其亲属口述，应亲自检查，以求准确无误。,2),检查时，除主要临床表现外，对发病年龄、某些家族成员的死亡原因、死亡年龄也应注意。,3),一个家族中检查的人数越多越好，大家族才能提供更多的信息。,系谱绘制的常用符号,遗传分析：调查资料,绘制系谱,家系回顾性分析,某一性状,(,疾病,),是否有遗传因素作用,多个具有,相同性状,(,疾病,),的家系的系谱,综合分析,(,统计学处理,),准确判断该性状,(,疾病,),的遗传因素及遗传方式,6,显性遗传,:,致病基因有显性和隐性之,分,，,若某个体在杂合子,(Aa),能表现,出与显性基因,A,有关的性状或遗传病,时，其遗传方式称为显性遗传,。,A,和,a,为一对等位基因,基因,A,的作用能表达出来,，,A,为显性基因,(dominant gene),，基因,a,的作用没有表达出来，,a,为隐性基因,(recessive gene),，其遗传方式为隐性遗传。,临床症状是表现出来的性状，称为,表现型,(phenotype),。患者有短指，正常人没有短指，这是不同的表现型。控制各种表现型的遗传组成称为,基因型,(genotype),。,常 染 色 体,X,性 染 色 体,显、隐性是针对女性,男性只有一条,X,染色体,在,Y,染色体上没有相对应的等位基因,称为半合子,(hemizygote),只有成对的等位基因中的一个基因,。,二 单基因病的分类,据疾病基因所在染色体及该基因的性质分为,常染色体遗传,(autosomal inheritance),常染色体显性遗传,AD,单基因 常染色体隐性遗传,AR,遗传病,X-,伴性遗传,(X-linked inheritance),X-,伴性显性遗传,XD,X-,伴性隐性遗传,XR,Y-,伴性遗传,(Y-linked inheritance),三 单基因病的遗传方式 单基因病涉及单个即一对等位基因发,生突变所致的疾病，按遗传方式分为,5,种主要类型。,(,一,),常染色体显性遗传：与一种遗传性状,或遗传病有关的显性基因位于常染色,体上，杂合时即可发病,这种遗传方式,称为常染色体显性遗,。,(autosomal dominant,inheritance,AD),。,AD,遗传病杂合子患者与正常人婚配,患者,Aa A a,正常,a Aa,患者,aa,正常,亲代,aa a Aa,患者,aa,正常,子代表现型 患者 正常 概率,概率比,1,：,1,1,婚配类型与子代发病风险,AD,遗传病杂合子患者相互婚配,患者,Aa A a,患者,A AA,患者,Aa,患者,Aa a Aa,患者,aa,正常,子代表现型 纯合子 杂合子 正常,患者 患者 概率,1/4 2/4 1/4,概率比,1,：,2,：,1,图,4-1 1903,年,Farabee,报道的短指症家系,(AD,遗传病,),的系谱,4/11,7/12,9/16,16/33,2 AD,遗传病的特点,1),致病基因位于常染色体上，其遗传与性别无关，,男女患病机会均等。,2),患者双亲中必有一个患病，但绝大多数为杂合,子，双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生,新的基因突变。,3),患者同胞中约有,1/2,的可能性为患者，子代中有,1/2,将发病，患者每生育一次，都有,1/2,的风险生,出该病患儿。,4),系谱中可见本病连续传递，几代都有患者。,3,分类,1),完全显性遗传：凡是致病基因杂合,状态,(Aa),表现出像纯合子,(AA),一样,的显性性状或遗传病者，称为完全,显性遗传,(complete dominance),。,特点：本症为较常见的手,(,足,),部畸形，由于骨骺端过早闭合形成短宽的管状骨，致使手指,(,足趾,),变短。,短指症,(brachydactyly),是,AD,遗传。其基因型有纯合子,(AA),和杂合子,(Aa),，,它们在临床表现上无区别,，,为完全显性,。,图,4-2,短指症举例,图,4-3,一例短指,(,趾,),症系谱,4/9,7/12,例,2,：,Marfan,综合征,纤维蛋白原的缺陷引起骨骼,、,心血管,、,眼的症状,。,致病基因定位于,15q,14-21,FBN,1,基因长约110,kb,65,个外显子,。,图,4-4,Marfan,综合征患者的手,图,4-5,Marfan,综合征患者,脊柱侧凸,正常脊柱,漏斗胸,鸡胸,图,4-6,Marfan,综合征患者,2),不完全显性遗传,(incomplete dominance inheritance):,指杂合子,Dd,表现介于显性纯合子,DD,和隐,性纯合子,dd,的表型之间。,软骨发育不全：患者多为杂合子，,80%,为新突变的基因所致。本病主要由于长,骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影,响了骨的生长所致。,纯合子,(AA),患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡，杂合子,(Aa),患者发育成软骨发育不全性侏儒。罕见的纯合子患者因骨骼严重畸形，胸廓狭小而呼吸窘迫及脑积水在胚胎时死亡。,临床表现：躯体矮小，四肢短小的侏儒。躯干长，腰椎明显后突，四肢管状骨短粗，骨皮质增厚，骨骺愈合出现延迟，膝内翻，肘伸展受限，手指呈车轮状张开。特征性面容：头大额突出，面中部发育不良。,基因定位：,4p,16.3,成纤维细胞生长因子受体,3,基因,(FGF,3,),突变，,FGF,3,含,19,个外显子，,1138,位,G,C,，,380,位甘氨酸,精氨酸,发病。,插图,图,4-7,软骨发育不全,患者的外观,图,4-8,软骨发育不全,的系谱,图,4-9,软骨发育不全患者,图,4-10,软骨发育不全,患者的手,地中海贫血,:,A,A,为正常个体，,0,为致病基因,。,0,0,病情严重,，,出生后即严重贫血,，,肝脾肿大,，,生长缓慢,，,反应迟钝,。,0,A,病情较轻,。,图,4-11,地中海贫血患儿照片,3),共显性：一对常染色体上的等位基因,，,没有显性和隐性的区别,，,在杂合状态时,，,两种基因都能表达,，,分别独立地产生基,因产物,，,这种遗传方式称为共显性遗传,(codominace inheritance),。,MN,血型：,4q,28-31,等位基因,M N,基因型,MM MN NN,表现型,MM MN NN,4),复等位基因：在一个群体中，一个特定基,因座上的基因有三种或三种以上，有时可,达数十种,每一个人只有其中的任何两个,等位基因,。,ABO,血型：,9q,34,等位基因：,I,A,、,I,B,、,i,；,I,A,、,I,B,对,i,为显性，,i,为隐性,基因型：,I,A,I,A,I,A,i I,B,I,B,I,B,i I,A,I,B,ii,表现型：,A,B,AB,O,I,A,编码乙酰半乳糖胺转移酶,后者将乙酰半乳糖胺转移到,H,物质上形成,A,抗原,I,A,I,A,、,I,A,i,红细胞膜上产生,A,抗原,A,型,I,B,编码半乳糖胺转移酶,后者将半乳糖胺转移到,H,物质上形成,B,抗原,I,B,I,B,、,I,B,i,红细胞膜上产生,B,抗原,B,型,ii,红细胞膜不产生,A,、,B,抗原,O,型,I,A,I,B,红细胞膜上产生,A,、,B,抗原,AB,型,5),不规则显性,：,带有显性基因的个体理,应发病,，,但有些杂合子,(Aa),并不发病,，,可能是受修饰基因等因素的影响不表,现出临床症状而不外显,，,在系谱中出,现隔代遗传的现象,，,称为不规则显性,(irregular dominance),。,修饰基因,(modifier gene),：,本身没有表,型效应,，,但能对主基因发生影响,。,主基因,修饰基因,所决定的性状表达完全，,作用增强。,主基因,修饰基因,所决定的性状表达不完,全或得不到表达,，,作用削弱,。,各种影响性状发育的环境因素也可作,为一种修饰因子影响主基因的表达,。,表现度,：,即具有相同基因型的个体由于不同的遗传背景和环境因素影响,，,在性状和疾病的表现程度可有显著的差异称为,表现度,(expressivity),。,图,4-12,一例成骨不全病例系谱,显性基因完全不能表达的个体称,顿挫型,(form frustrate),。,顿挫型的存在使致病,基因,(A),不外显,，,显性基因在杂合状态时,是否得到表现，可用外显率来衡量,。,外显率,(penetrance),指,一个群体中,显性,基因能形成相应表现型的比例，一般用,百分率,(,),表示。,显性基因,100,表现出相应性状,完全外显,显性基因,部分表现出相应性状,不完全外显,图,4-13,一例慢性进行舞蹈病,(AD),系谱,1,是顿挫型，虽未发病仍将致病基因传给后代,3/3,4/7,3/16,一般外显率高者可达,70,-80,，低者只有,20,-30,。当计算外显率时应搜集较多的家系汇总分析才符合实际情况。,6),延迟显性：是指某些带有显性致病,基因的杂合子，在生命的早期不表,现出相应症状，当发育到一定年龄,时，致病基因的作用才表现出来。,慢性进行性舞蹈病,(Huntington,舞蹈病,):,是一种延迟显性遗传的疾病。,20,岁,1,发病,杂合子,(Aa),40,岁,38,发病,60,岁,94,发病,慢性进行性舞蹈病,基因：,4p,16.3,基因的编,码区内,(CAG),n,正常人,n=9-34,，患者,n36,大脑基底神经节变性导,致进行性加重的不自主,舞蹈样动作,，,进行性加,重的智能障碍,、,痴呆,。,4-14,慢性,进行性舞蹈病,图,4-15,一例慢性进行舞蹈病系谱 延迟显性的特点是最年轻一代的患者比例常不足,1/2,。上图的第,代患者仅,3/16,3/3,4/7,3/16,家族性多发性结肠息肉也是延迟显,性遗传病,。,该病患者的结肠壁上有,许多大小不等的息肉,，,临床的症状,为便血并伴粘液,。,35,岁前后，结肠,息肉可恶化成结肠癌。,图,4-16,结肠息肉系谱,图,4-17,结肠息肉,4,常染色体显性遗传病举例,Huntington,舞蹈病,Marfan,综合征,发病年龄,30-45,岁 缓慢起病累及器官 中枢神经系统 骨骼,心血管系统,眼晶状体。病理改变 大脑基底神经节变性,广泛脑 视网膜剥离,心血管系统损害中最常 萎缩,(,层状核,豆状核,额叶,),见的是二尖瓣功能障碍,主动脉瘤，临床表现 进行性加重的舞蹈样不自主 身体瘦高,肢长,躯体上半与下半比例 运动,智能障碍痴呆 降低,两臂伸长的长度大于身高,手,指如蜘蛛样,.,颅骨长而细,硬颚高拱,常见鸡胸或漏斗胸,可见高度近视,眼晶状体脱位等,.,基因定位,4q,16.3,15q,21.1,编码,Huntington,蛋白的基因 由编码,fibrillin-,基因突变所致,.,该,其编码区,5,端,CAG,的动态突 基因突变在不同的病例中存在明显,变导致疾病发生,正常人,CAG,重 的差异,有外显子缺失,单碱基的置 复,9-34,次,Huntington,舞蹈病 换与颠换,终止密码突变等 患者大于,36,次,可超过,120,次,.,(,二,),常染色体隐性遗传：控制遗传性状或遗,传病的基因位于常染色体上，在杂合时,不表现相应性状，当基因型为隐性基因,纯合子,(aa),时才表现，称为常染色体隐,性遗传,(autosomalrecessive inheritance AR),。,这种致病基因所致的疾病称为常染色体,隐性遗传病。,携带者,(carrier),：表型正常而带有隐性致,病基因的杂合子。,1,婚配类型与子代发病风险,AR,遗传病携带者相互婚配,携带者,Dd D d,携带,D DD,正常,Dd,携带者 者,Dd,d Dd,携带者,dd,患者,子代表现型 正常 携带者 患者 概率,1/4 2/4 1/4,概率比,1,：,2 :1,2/3,AR,遗传病携带者与正常者婚配,携带者,Dd D d,正常,D DD,正常,Dd,携带者 亲代,DD D DD,正常,Dd,携带者 子代表现型 正常 携带者 概率,概率比,1,：,1,AR,遗传病携带者与患者婚配,患者,dd d d,携带,D Dd,携带者,Dd,携带者 者,Dd,d dd,患者,dd,患者 子代表现型 患者 携带者 概率,概率比,1,：,1,图,4-15,一例白化病,(AR,遗传病,),系谱,2 AR,遗传病的特点,1),基因位于常染色体上,，,发病与性别无关,，,男女发病机会均等,。,2),系谱中,，,患者的分布往往是散在的,，,通常看不到连续传递现象,有时系谱中甚至只有先证者一个患者,。,3),患者双亲可以无病而肯定是携带者,4),近亲婚配时,，,子女中隐性遗传病的发病率比非近亲婚配者高得多,。,图,4-16,白化病家庭,囊性纤维化,(cystic fibrosis,CF),：,AR,基因定位：,7q,白人中基因携带者占,3%,，,主要累及器官：胰腺和肺,破坏胰腺外分泌功能,，,累及支气管腺体,，,导致慢性支气管炎及肺部感染合并肺气肿,，,胆道系统阻塞引起胆汁性肝硬化,，,累及肠道腺体时出现胎粪性肠梗阻,。,图,4-17,囊性纤维化患者,3,AR,遗传病分析时应注意的问题,1),确认偏倚与效正,(weinberg,先证者法,),AD,遗传病：父,(,母,),一方患病，子女中有一个或一个以上患病人数或无患病人数均可被确认，所得数据较为完整,称为完全确认,(complete ascertainment),，,这个数据将接近于,1,：,1,。,AR,遗传病：夫妇均为,AR,遗传病的携带者时,若只生一个或少数几个孩子，所生的孩子没有患病,(,机率为,3/4),，他们不会来就诊，不被列入医生的统计范畴，造成无患病子女家庭的漏检,称为不完全确认或截短确认,(truncate ascertainment),。,如果患了某种,AR,遗传病的患儿,(,机率为,1/4),到医院就诊，被列入医生的统计范畴，对只生一个或第一个孩子即为患者的家庭，医生统计的比例为,100%,，比例偏高。因此在计算,AR,遗传病同胞的发病比例时，应采用一种校正方法,：,(weinberg,先证者法,),。,a(r-1)C=a(s-1)c:,校正比例,a:,先证者人数,r:,同胞中受累人数,s:,同胞人数,苯丙酮尿症,weinberg,先证者法校正表,(,11,个家庭,),s(,同胞,r(,同胞中,a(,先证,a(r-1)a(s-1),人数,),受累人数,),者人数,)1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 2 1 1 0 1 2 1 1 0 1,2 2 1 1 1 3 1 1 0 2 3 1 1 0 2 3 2 1 1 2 4 2 1 1 3 23 14 11 3 12,在,23,个同胞中，发病,14,人，患病比例,14/23=0.6087,，大大高于期望值,0.25,按公式：,a(r-1)3 C=0.25,a(s-1)12,4,亲缘系数和近亲结婚,亲缘系数,(coefficient of relationship of,kinship),：有共同祖先的两个人，在某,一基因座上具有同一基因的概率。,近亲结婚,(consanguineous marriage),：两,个个体在几代之内曾有共同祖先的,婚配，一般追述到,3-4,代。,亲级与亲缘系数,与先证者的亲缘关系 亲缘系数,同卵双生,1,一级亲（父母，同胞,，,子女）,1/2,二级亲,(,外,祖父母,，,叔姑,舅姨,，,1/4,半同胞,，,侄,/,甥,，,外,孙子女）三级亲,(,曾,外,祖父母,曾,外,1/8,孙子女,一级表亲,),1/150,1/150,1/8,1/90000,1/4800,图,4-18,以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症,AR,的发病率群体中携带者频率,2Aa,1/150,1,2,1,2,3,1,1,2,2,4,3,5,常染色体隐性遗传病发病估计,1),家族无患者时发病风险的估计,例,1,：以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症,(AR),的发病率群体中携带者频率,2Aa,1/150,设表兄,2,为,Dd,，他的隐性基因,d,来自外祖父,1,的概率是,1/21/2=1/4,外祖父,1,把,d,传给外孙女,3,的概率是,1/21/2=1/4,外祖父把,d,同时传给,2,和,3,的概率为,(1/21/2)(1/21/2)=1/16,外祖母把,d,同时传给,2,和,3,的概率为,(1/21/2)(1/21/2)=1/16,2,为杂合子,Dd,时，,3,同时为杂合子,Dd,的概率为,(1/21/2)(1/21/2)(1/21/2)(1/21/2)=1/8,姨表兄妹的亲缘系数为,1/8,已知杂合子婚配时，出生隐性遗传病患儿的概,率为,1/4,半乳糖血症在人群中的杂合子的携带率为,1/150,若随机婚配,：两个杂合子婚配概率为,1/1501/150,生出患儿的机率：,1/1501/1501/4=,1/90000,姨表兄妹婚配,：两个杂合子婚配概率为,1/1501/8,生出患儿的机率：,1/1501/81/4=,1/4800,例,2,：设隐性致病基因,a,，正常显性基因,A,，若群体中某,AR,的发病率为,10,-4,，根据,Hardy-Weinberg,平衡定律：,A+a=1 A,2,+2Aa+a,2,=1,发病率,=a,2,=10,-4,a=0.01,显性基因,A=1-a=1-0.01=0.99,群体中携带者频率,=2Aa=20.990.011/50,随机婚配时：夫妇双方同为携带者的概率为：,(2Aa),2,=(1/50),2,双亲同为携带者，其子女发病的概率为,1/4,故子女的发病风险为,(1/50),2,(1/4)=,1/10000,近亲婚配，表兄妹同为携带者的可能性为,(1/50)(1/8),子女的发病风险为,(1/50)(1/8)(1/4)=1/1600,2,1,1,2,3,4,5,1,2,1,图,4-19,：上一代有先证者，近亲婚配后子女中,AR,病的发病风险估计,5,为先证者，,2,和,3,为携带者的机率为,2/3,，,1,和,2,为携带者的,机,率为,1/3,1,发病的机率为：,1/3,1/3,1/4,=1/36,2),家族有患者时发病风险的估计,上一代有先证者，近亲婚配后子女中,AR,病的发,病风险估计,2,1,1,2,3,4,5,1,2,1,同代有先证者,，,近亲婚配后,，,子女中,AR,病的,发病风险,估计,3,1,为先证者，,2,为携带者的,机,率为,2/3,，,2,为携带者，,3,为携带者的机率为,1/2,，,3,为携带者的机率为,1/4,，,1,发病的机率为：,2/3,1/4,1/4=1/24,图,4-21,：同代有先证者，近亲婚配后子女中,AR,病的发病风险估计,下一代有先证者，近亲婚配后子女中,AR,病,的发病风险,1,为先证者，,2,肯定是携带者，,3,是,2,的同胞，,3,是携带者机率为,1/2,，,4,是,2,的表姐妹，她是携带者机率为,1/8,。,3,和,4,婚后所生子女,AR,病的发病风险为：,1/2,1/8,1/4=1/64,图,4,-22,下一代有先证者，近亲婚配后子女中,AR,病的发病风险,7,常染色体隐性遗传病举例,婴儿黑蒙性白痴,(Tay-Sach),先天性肾上腺皮质增生,-,珠蛋白生成障碍性贫血 同型胱胺酸尿症,苯丙酮尿症 丙酮酸激酶缺乏症,尿黑酸尿症,Friedreich,家族性共济失调,半乳糖血症 家族性非容血性黄胆,肝豆状核变性 粘多糖累积症,型,遗传性肺气肿 纤维蛋白原,(,第一因子,),血浆活酶前体,(,第,因子,),缺乏症,缺乏症,(,三,)X,连锁显性遗传病：决定某种性状或疾病的基因位于,X,染色体上，基因是显性的，这种遗传病的遗传方式称为,X,连锁显性遗传或,X,连锁显性遗传病,(X-linked dominant inheritance XD),。,1,婚配类型与子代发病风险,XD,遗传病杂合子女性患者与正常男性婚配,正常男性,XY X Y,杂合子,X,R,X,R,X,患者,X,R,Y,患者 女性患 者,X,R,X X XX,正常,XY,正常,子代表 正常 杂合子女 正常 男性,现型 女性 性患者 男性 患者,概率,1/4 1/4 1/4 1/4,概率比,1,：,1,：,1,：,1,XD,遗传病半合子男性患者与正常女性婚配,半合子男性患者,X,R,Y X,R,Y,正常,X,X,R,X,患者,XY,正常 女性,XX X X,R,X,患者,XY,正常,子代表现型 杂合子女性患者 正常男性 概率,1/2 1/2,概率比,1,：,1,图,4,-23,抗维生素,D,性佝偻病,(,XD,遗传病,),家系图,抗维生素,D,性佝偻病,2 XD,遗传病的遗传特征,1),系谱中女性患者多于男性,(,约多一倍，前者病情常较轻,),。,2),患者双亲中必有一方患病，致病基因的传递具交叉遗传特点。如果双亲无病，则来源于新的突变。,3),男性患者的女儿全部发病，儿子均正常，女性患者的子女中，各有,1/2,发病。,4),可见连续几代中都有患者，连续传递。,交叉遗传,(cross inheritance),：,X,连锁遗传中男性的致病基因只能从母亲传来，也只能传给女儿，不存在男性向男性传递，称为交叉遗传。,低磷酸盐血症,(,抗维生素,D,佝偻病,),身材矮小,可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现,图,4-24,低磷酸盐血症患者,图,4-25,遗传性肾炎,(XD,遗传病,),家系图,遗传性肾炎,(,四,),X,连锁隐性遗传病,：,与一种性状或遗传病有关的基因位于,X,染色体上，基因是隐性的,，,并随着,X,染色体的行为而传递,，,其遗传方式称为,X,连锁隐性遗传或,X,连锁隐性遗传病,(X-linked recessive inheritance,XR),。,1,婚配类型与子代发病风险,XR,遗传病正常男性与女性携带者婚配,正常男性,XY X,Y,女性携,X,a,X,a,X,携带者,X,a,Y,患者 带者,X,a,X X XX,正常,XY,正常,子代表 正常 女性携 正常 男性 现型 女性 带者 男性 患者 概率,1/4 1/4 1/4 1/4,概率比,1,：,1,：,1,：,1,XR,遗传病半合子男性患者与正常女性婚配,半合子男性患者,X,a,Y X,a,Y,正常,X X,a,X,携带者,XY,正常 女性,XX X X,a,X,携带者,XY,正常,子代表现型 女性携带者 正常男性 概率,1/2 1/2,概率比,1,：,1,XR,遗传病半合子男性患者与女性携带者婚配,半合子男性患者,X,a,Y X,a,Y,女性,X XX,a,携带者,XY,正常 携带者,XX,a,X,a,X,a,X,a,患者,X,a,Y,患者,子代表 女性 女性 正常 男性,现型 患者 携带者 男性 患者 概率,1/4 1/4 1/4 1/4,概率比,1,：,1,：,1,：,1,2 XR,遗传病的遗传特征,1),男性患者较女性患者多，系谱中往往只有男性患者。,2),双亲无病时，儿子有,1/2,的可能发病，女儿则不发病，儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿也有,1/2,的可能性为携带者，如母亲不是携带者，则来源于新的突变。,3),男性患者的兄弟、外祖父、舅舅、姨表兄、外甥、外孙也有可能是患者。,4),系谱中常看到几代经过女性携带者的传递，男性发病的现象；如果是女性患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。,图,4-26,假性肥大性肌营养不良,(XR),3 XR,遗传病举例,假性肥大,性肌营养不良,例：假肥大型进行性肌营养不良,(Duchenne,型进行性肌营养不良,),进行性加重的肌肉萎缩和无力,通常儿童期发病,首发症状通常是腰带肌肉无力,走路缓慢无力,特征性的,Gower,。,图,4-27,假肥大型进行性肌营养不良患儿的,Gowers,征,图,4-28,假性肥大性肌营养不良,图,4-29,杜氏肌营养不良,血友病,A(,经典型血友病或第,因子缺乏症,),基因定位,：,Xq,28,XR,临床表现,：,自幼在轻微外伤后出血不止,，,大量,出血罕见,皮下出血可形成血肿,关节肌肉出血,常累及膝关节致跛行,严重者因颅内出血死亡,。,病因,：,编码凝血因子,基因突变,点突变,缺失,插入等,。,图,4-30,欧洲王室第一代血友病基因携带者为英国的维多利亚女王，,XR,遗传病系谱涉及欧洲多个国家的王室成员,(,五,)Y,连锁遗传：致病基因位于,Y,染色体上，并随着,Y,染色体而传递，只有男性才出现症状。这种遗传方式称为,Y,连锁遗传,(Y-linked inheritance),。,这类致病基因只由父亲传给儿子，儿子传给孙子。女性不会出现相应的遗传性状或遗传病，这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现。,图,4-31,外耳道多毛症患者,图,4-32,外耳道多毛症系谱（,Y,连锁遗传）,四 影响单基因遗传病分析的几个问题,(,一,),外显率,(penetrance),：具有某一显性基,因,(,通常是杂合子,),的个体在一个,群体,中得以表现的百分比。外显率等于,100%,时为完全外显,(complete penetrance),，,低于,100%,时为外显不全或不完全外显,(incomplete penetrance),。,群体调查：多指,(,趾,),表现型人数为,20,人具有该致病基因的人数为,25,人,外显率,=20/25=80%,外显率与表现度是两个不同的概念。区别在于外显率阐明了基因表达与否，是个,“,质,”,的问题，而表现度说明在表达前提下的表现程度如何,是,“,量,”,的问题。,视网膜母细胞瘤是常染色体显性遗传病，常表现为不规则显性，外显率为,70,。,图,4-32,视网膜母细胞瘤患者,系谱中，,3,表型正常，婚后生了一个患病的女儿，说明她一定是致病基因携带者，她再生孩子的患病风险为,1/2,70,35,，系谱中所有患者生患儿的风险也是,1/2,70,35,。,图,4-32,视网膜母细胞瘤系谱,(,二,),拟表型,（,phenocopy,）：,由于环境因素的作用使个体的表现型恰好与某一特定基因所产生的表现型相同或相似,，,这种由环境因素引起的表型称为拟表型或表型模拟,。,先天性聋哑,(AR,病,),表现为聋哑,药物引起耳聋 拟表型,(,三,),基因的多效性,(pleiotropy),：,指一个基因可以决定或影响多个性状,。,基因产物,(,蛋白质或酶,),直接或间接控制,或影响不同组织和器官的代谢功能,初级效应,在基因初级效应基础上通过连锁反应引,起一系列次级效应。,镰状红细胞贫血：,基因突变 异常血红蛋白 镰状红细胞,血液粘滞度增加,局部血流停止,组织器官血管栓塞 组织坏死,镰形细胞贫血,镰形红细胞,正常红细胞,图,4-33,镰形细胞贫血,(,四,),遗传异质性,(genetic heterogeneity),：,是指一种遗传性状可由多个不同的遗传改变所引起。这种表现型相同而基因型不同的现象称为遗传异质性。包括基因座异质性和等位基因异质性。,基因座异质性：同一遗传病是由不同,基因座的突变引起的。,半乳糖血症 苯丙酮尿症 智能发育不全 黑朦性痴呆,等位基因异质性：同一遗传病是由同一基因座上的不同突变引起。,例如：,Dystrophin,基因的不同改变，可引起症状严重的,Duchenne,肌营养不良，也可引起症状较轻的,Becker,肌营养不良。,(,五,),遗传早现,(anticipation),：指一些遗传病,(,通常为,AD,病,),在连续几代的遗传中，发病年龄提前且病情严重程度逐代增加的现象。,图,4-34,脊髓小脑性共济失调系谱,遗传早现举例,(,患者下方的数字示发病年龄,),图,4-35,遗传早现,(,患者右上方的数字示发病年龄,),(,六,),从性遗传,(sex-conditioned inheritance),：,指常染色体上的基因，在表型上受性别影响而显示男女分布比例上或基因表达程度上的差异。,秃顶,(AD,病,),：男性明显多于女性杂合子 男性 秃顶 女性 不表现原因：秃顶基因能否表达还受雄激素的影响,从性遗传和性连锁遗传的表现形式都与性别有密切的关系，但它们是两种不同的遗传现象。性连锁遗传的基因定位于性染色体上，从性遗传的基因位于常染色体上。,图,4-36,秃顶患者,(,七,),限性遗传,(sex-limited inheritance),：常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一定性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。,由于解剖学结构上的性别差异造成的,也可能受性激素的影响。如女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。,(,八,),遗传印记,(genetic imprinting),：一个个体的一对等位基因因分别来自父亲和母亲而表现出功能上的差异，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因印记,(genomic imprinting),或亲代印记,(parental imprinting),。,一些单基因遗传病的表现度受到致病基因亲代来源的影响。,Huntington,母方传递,子女发病年 舞蹈病 龄同母亲 （,AD,）,父方传递,子女发病年龄 较父亲为早,图,4-37,遗传印记举例,(,患者右上方的数字示发病年龄,),遗传病的遗传印记效应,疾病 染色体 印记,定位,Huntington,舞蹈病,4,父源传递发病年龄提前,脊髓小脑性共济失调,6,父源传递发病年龄提前,强直性肌萎缩,19,母源传递症状严重发病提前,神经纤维瘤,17,母源传递症状加,神经纤维瘤,22,母源传递发病年龄提前,(,九,),同一基因可产生显性或隐性突变,同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病,11p,上的,珠,127,位密码,链,127,位 谷,脯,蛋白基因 子突变,+-houston-,地贫,(AD),26,位密码 子突变,链,26,位 谷,赖,+-E-,地贫,(AR),(,十,)X,染色体失活,(X inactivation Lyonization),正常女性的间期细胞核中紧贴核模内缘有一个染色较深，大小为,1m,的椭圆形小体，即,X,染色体。正常男性则没有。问题：,1,为什么正常男女之间的,X,染色体存在差异？,2,女性两条,X,染色体上的每个基因座的两个等位基因所形成的产物，为什么不比只有一个,X,染色体半合子男性相应基因产物多？,3,为什么某一,X,连锁的突变基因纯合子女性的病情并不比半合子的男性严重？,1961,年,Mary Lyon,提出了,X,染色体失活的假设。,1,雌性的哺乳动物体细胞内仅有一条,X,染色体是有活性的，另一条,X,染色体在遗传上是失活的，在间期细胞核中螺旋化而呈异固缩为,X,染色体。,2,失活发生在胚胎早期，大约在妊娠,16,天，在此前所有细胞中的,X,染色体都是具有活性的。,3 X,染色体的失活是随机的，异固缩的,X,染色体可以来自父亲也可来自母亲，一旦某一特定的细胞内的一个,X,染色体失活，由此细胞而增殖的所有子代细胞也总是这一个,X,染色体失活。,原来是父源,X,染色体失活，则其子细胞中失活的,X,染色体也是父源的。因此，失活是随机的，恒定的。,早老症,(progeny),：,呈侏儒状,呈老年人的面容,提前发生动脉硬化,智力发育延迟,一个罹患早老症的,6,岁女童,5,龄童患罕见“早老症”,身高只有,79,厘米（该年龄段的正常身高至少应达到,110,厘米），而且已经出现了高血压等老年性疾病,高度近视为,AR,遗传病,，,下列系谱中,1,、,2,是姑表兄妹结婚,，,现来咨询,，,婚后生患儿的几率为多大,?,系谱中,5,是患者，则其正常同胞,2,、,3,各有,2/3,的可能性为携带者，若,2,、,3,的配偶,1,、,4,均为正常,(,不携带致病基因,),，那么,1,、,2,是携带者的几率为,2/3,1/2,1/3,，他们婚后生患儿的风险为,1/3,1/3,1/4,1/36,。假如高度近视在人群中携带者的频率为,1/70,，,1,、,2,都分别随机婚配，后代发病风险将大大降低，均为：,1/3,1/70,1/4,1/840,。如果,6,随机婚配，后代发病风险为：,2/3,1/70,1/4,1/420,。,图,4-20,一个高度近视的系谱,