化疗药物的毒副作用及防治方法.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,化疗药物的毒副作用 及防治方法,化疗药物作为细胞毒的药物，选择性不高，在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。,种类,内容,治疗因素,抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式,）,用药方案（包括药物组成、用药顺序等）,患者因素,以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）,与末次治疗的间隔时间,全身状况、年龄,是否合并其他疾病或重要器官功能障碍,不良反应发生有关的因素,分类方式,类别,内容,按时间,急性,用药后,1,2,周内的毒副作用,亚急性,用药后,2,周至,3,个月的毒副作用,慢性,超过,3,个月的毒副作用,按转归,可逆性,在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常,不可逆性,毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态,按后果,致死性,重要脏器功能进行性受损可能导致死亡,非致死性,停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应,按系统,血液毒性,白细胞或,/,和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少,消化道毒性,恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘,心脏毒性,心肌损害、心律失常、心功能异常,肺毒性,间质性肺炎、肺纤维化,肝、肾毒性,肝、肾功能不同程度损害,神经毒性,末梢和中枢神经毒性,粘膜损害,口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎,过敏症状,呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速,化疗不良反应的分类,主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎。,一,.,局部刺激,不同药物外渗引起不同程度的局部损害：,严重坏死：蒽环类（,二甲亚砜与维生素,）、更生霉素、丝裂霉素（,二甲亚砜与维生素加维生素,6,）、长春碱类（,透明质酸酶,）；,中度损害：博来霉素、铂类、氟脲嘧啶、紫杉醇；,轻度刺激：卡氮芥、氨甲喋呤。,根据静脉炎的临床表现可分为三类：,红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；,栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结，外观皮肤,有色素沉着，血流不畅伴疼痛；,坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，,甚至深达肌层。,药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。,处理原则,化疗药物外渗后的处理步骤,立即停止注射，制动并保留针头,尽量回抽残留药物,注射糖皮质激素，并拔出针头,在渗出药物局部多点注射止痛药物，相应解毒剂，,避免按压,根据所用化疗药物进行冷敷或热敷，并抬高患肢,出现溃疡时可考虑手术治疗,白细胞或（和）粒细胞减少,贫血,血小板减少及出血,二,.,造血系统毒性反应,血液学,0,度,度,度,度,度,血红蛋白,(g/L),110,95,109,80,94,65,79,4.0,3,3.9,2.0,2.9,1.0,1.9,2.0,1.5,1.9,1.0,1.4,0.5,0.9,100,75,99,50,74,25,49,25,出血,无,瘀点,轻度出血,严重失血,出血致衰弱,WHO,分级,.,粒细胞减少,中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性。,白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关。,中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道。,应用粒细胞集落刺激因子,/GCSF,或粒单核细胞集落刺激因子,/GMCSF,预防及治疗粒细胞减少。,必要时考虑输注粒细胞治疗粒细胞缺乏症。,处理原则,使用,CSF,预防：,化疗结束后2448小时或临床估计会出现明显白细胞（WBC）下降，开始用细胞集落刺激因子/CSF至WBC再次恢复到10,000/mm3时停止。,治疗：,化疗后出现粒细胞减少（,1.5,10/L）,或粒细胞缺乏（,1.5,10/L）,时用,CSF,至白细胞数再次恢复到,10,000/mm3,。,部分患者用CSF可能引起骨痛，用镇痛药或停药后可缓解。,粒细胞输注标准：,ANC500/mm3,伴严重感染应用适当的抗菌素,2448,小时无效；,ANC500/mm3,或感染控制即应停止输注粒细胞。,输注粒细胞可能出现寒战、发热等症状，用消炎镇痛药可缓解。,输注粒细胞,.,贫血,原因：,失血、缺铁、维生素缺乏、化疗、内照射、干细胞受损、溶血、脾亢、药物毒性、肿瘤侵犯骨髓等。增加化疗剂量、多疗程重复化疗，较常规化疗更易损伤干细胞，引致贫血。,治疗原则,癌症患者因化疗致血红蛋白（,Hb,）低于,11g/dL,，排除其它原因所致贫血，可用促红细胞生成素,/EPO,治疗；,贫血症状严重或,Hb,低于,8g/dL,时，可考虑输注红细胞（,RBC,）治疗。,.,血小板减少,导致白细胞减少的抗肿瘤药物大多会同时引起血小板降低，以血小板减少为剂量限制性毒性的药物主要有卡铂、健择、亚硝脲类等，丝裂霉素反复应用时常可至慢性血小板减少。,治疗原则,防止出血,应用造血生长因子,输注血小板,能口服的药物尽量不要注射，如必须进行注射，常用棉球按压针眼直至出血停止。特别是当血小板,1.0109/L,时，输液结束拔针后一定要压迫血管,2,4min,。,应用造血生长因子,IL-3,、,IL-6,、,IL-11,、,TPO,具有升高血小板的作用，其中,IL-11,和,TPO,已进入临床应用。,血小板低于（,40,60,）,109/L,并有可能继续下降时，可考虑使用,IL-11,或,TPO,；,输注血小板,输注血小板标准：,5,000109/L,；,6,00010,000109/L,，伴有出血倾向或发热,38,或急性感染；,11,00020,000109/L,伴有出血；,20,000109/L,，伴有威胁生命的出血。,三,.,胃肠道毒性反应,恶心、呕吐,腹泻,口腔炎,WHO,分级,胃肠道,0,度,度,度,度,度,口腔,无,红斑、疼痛,红斑、溃疡、可进食,溃疡，只进流食,不能进食,恶心、呕吐,无,恶心,暂时性呕吐,呕吐，需治疗,难控制的呕吐,腹泻,无,短暂性,(2,天,),不能耐受，需治疗,血性腹泻,.,恶心、呕吐,类别,内容,特点,急性呕吐,应用抗癌药物后,24,小时内发生,多发生于用药后,12,小时,特别多见于初次化疗者,迟发性呕吐,应用抗癌药物后超过,24,小时发生,有时可持续数日,预期性呕吐,下次应用抗癌药物之前发生,是一种条件反射,易感性由多种因素决定,强致吐药（,75%,）,中度致吐药（,50%75%,）,弱致吐药（,40mg/m2,）,环磷酰胺（,1g/m2,）,阿糖胞苷（,1g/m2,）,阿霉素（,60mg/m2,）,氨甲蝶呤（,1.2g/m2,）,丝裂霉素（,15mg/m2,）,顺铂（,40mg/m2,）环磷酰胺（,200mg/m21g/m2,）,阿糖胞苷（,200mg/m21g/m2,）,柔红霉素,阿霉素（,60mg/m2,）氨甲蝶呤（,100mg/m21.2g/m2,）,丝裂霉素（,15mg/m2,）,博来霉素,环磷酰胺（,200mg/m2,）阿糖胞苷（,200mg/m2,）氟尿嘧啶,氨甲蝶呤（,100,次,/,分,单灶,PVC,（室早），房性心律失常,多灶性,PVC,室性心律不齐,心功能,正常,无症状，但有异常心脏征象,短暂的心功不足，但无需治疗,有症状，心功能不足,，治疗有效,有症状，心功能不足,，治疗无效,心包炎,无,有心包积液，无症状,有症状，但无需抽水,心包填塞，需抽水,心包填塞，需手术,类型,发生时间,临床表现,急性毒性,（急性心肌炎）,多在用药过程中发生，持续时间短,非特异性心电图变化：,T,波平坦、,S-T,段降低、室性早搏和室上性心律失常,亚急性毒性,常发生在第,1,或第,2,疗程给药后,4,周内,心包炎、心肌缺血和心功能障碍，充血性心力衰竭,慢性毒性,（不可逆）,多在常规剂量治疗后,6,8,月发生,充血性心肌病：低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、心肌劳损、室上性心律失常，充血性心力衰竭,抗肿瘤药物心脏毒性的分型,治疗原则,限制蒽环类的用量,监测心脏毒性：定期复查心电图、超声心动图、心脏核素扫描等，特别注意左室射血分数（,LVEF,）。,改变给药方法,五,.,肺毒性,博来霉素,肺损伤,丝裂霉素,肺纤维化,卡氮芥,WHO,分级,0,度,度,度,度,度,肺,无,症状轻微,活动后呼吸困难,休息时呼吸困难,需完全卧床,用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率高的药物；,严格掌握药物应用量，,博来霉素、丝裂霉素等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗同时应用；,一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。,博来霉素,肺损伤是博莱霉素的剂量限制性毒性；,临床表现：干咳、呼吸困难、发热等；,X,线、,CT,等可见肺底或弥漫性肺间质病变；,必要时做肺活检以明确诊断。,治疗原则,：,及时停用博莱霉素并用糖皮质激素治疗。,丝裂霉素,肺纤维化是丝裂霉素的一个非常重要的副作用，与丝裂霉素剂量无关；,临床表现：呼吸困难、干咳；,治疗原则：,停用丝裂霉素，并使用强的松。,六,.,肝毒性,WHO,分级,0,度,度,度,度,度,胆红素,10N,SGOT/SGPT,10N,碱性磷酸酶,10N,病理变化,主要药物,肝细胞坏死,氨甲喋呤,脂肪变性,丝裂霉素、博莱霉素、氨甲喋呤,肝纤维化,氨甲喋呤、硫唑嘌呤,胆汁郁积,巯嘌呤、硫唑嘌呤,肝静脉闭塞性疾病,/VOD,常规剂量：硫唑嘌呤、卡铂、阿糖胞苷、巯嘌呤,大剂量：环磷酰胺、卡氮芥、丝裂霉素,治疗原则,及时停用引起肝脏毒性的化疗药物；,应用护肝药物；,加强支持疗法；,药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变，如,ALT,、,-GT,等显著升高，而临床症状不甚明显。短期内出现的肝功能损害多为一过性，停药后可自行恢复。,防治肝功能损害措施有：,了解患者以往用药史、饮酒史以及有无肝功能不全情况，化疗前、后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌、病毒性肝炎等鉴别；,化疗时注意饮食调节，多进清淡并富含维生素、矿物质及高蛋白的饮食，避免高糖、高脂肪饮食以加重肝脏负担；,保肝药物的应用：联苯双酯有助于降低转氨酶；类固醇激素对改善症状、防止肝纤维化有一定帮助；其他可选用维生素,B,、大剂量维生素,C,等。,七,.,泌尿系统毒性反应,肾毒性,化学性膀胱炎,WHO,分级,肾、膀胱,0,度,度,度,度,度,尿素氮,10N,肌酐,10N,蛋白尿,无,+,，,1g/100ml,肾病综合征,血尿,无,镜下血尿,严重血尿,严重血尿伴血块,泌尿道梗阻,化疗前评估患者的肾功能，常用指标为,BUN,、,Cr,等。对有多年高血压、糖尿病的老年患者，慎用或减量使用肾毒性强的化疗药；,使用肾毒性强的药物时，要求应用前、后,6,小时内尿量保持在,150,200ml/h,，在后的,2,3,天内维持尿量,100ml/h,以上；,使用,MTX,前一天水化、碱化尿液（,pH7.4,）至化疗结束后,3,天,最好同时监测血药浓度；,一旦发现肾功能异常，建议使用利尿剂的同时合用肾血管扩张剂、抗氧化剂、碱性药物，保持尿液呈碱性且每日尿量应大于,3000ml,。,铂类,顺铂的肾脏损害在肾近曲小管与远曲小管，集合管亦受累。,肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性，临床表现为氮质血症、血肌酐升高、尿少，电解质紊乱，低镁血症、低钙血症等。,治疗原则：,生理盐水进行水化,氨甲喋呤,氨甲喋呤及其代谢物,7-,羟基氨甲喋呤在酸性环境下易沉积于肾小管，导致机械性阻塞。,治疗原则：,水化、碱化、利尿、救援,环磷酰胺,环磷酰胺与异环磷酰胺的代谢产物丙烯醛，会刺激膀胱上皮，引起出血性膀胱炎。临床上可见泌尿道刺激征：尿频、尿急、血尿等。,治疗原则：,巯乙磺酸钠,八,.,神经系统毒性反应,WHO,分级,神经系统,0,度,度,度,度,度,神志,清醒,短暂时间嗜睡,嗜睡，时间不到清醒的,50,嗜睡时间多于清醒的,50,昏迷,周围神经,正常,感觉异常及或腱反射减退,严重感觉异常及或轻度无力,不能耐受的感觉异常及或显著运动障碍,瘫痪,长春碱类,神经毒性是长春新碱的限制性毒性；,表现为周围神经、颅神经、自主神经损害；,周围神经损害：最常见最初的表现是腱反射减弱,/,消失和肢端感觉异常，分别从跟腱反射减弱及指尖感觉异常开始。甚至出现下肢无力、垂足、下肢轻瘫。部分患者用药时出现肌肉疼痛，数天后自行消退；,颅神经损害：可有眼肌麻痹、面瘫；,自主神经损害：表现为便秘、排尿困难，甚至发展为麻痹性肠梗阻、尿潴留；,治疗原则：,暂无有效的治疗方法，停药后数周或数月，神经症状逐渐改善,顺铂,重金属无机铂在神经的累积并且是不可逆的；,引起耳毒性、视神经炎、暂时性失明、周围神经感觉异常、腱反射消失等；,治疗原则：,停药后数月神经症状可能恢复,阿糖胞苷,小脑功能失调，伴有头痛、精神症状、记忆减退、嗜睡；,鞘内注射可产生上行性脊髓病；,严重的神经毒性可能引起昏迷甚至死亡；,治疗原则：,尚无有效的治疗，停药后数天症状会改善,氟尿嘧啶,通常急性发作。最常见的神经毒性为小脑功能紊乱，包括共济失调、眼球震颤、眩晕。亦有精神错乱及大脑认知缺失。,治疗原则：,停药后神经症状可恢复；,氨甲喋呤,神经毒性表现为：脑膜刺激征短暂性下肢轻瘫和脑病。鞘内给药可引起脑膜刺激征。反复鞘内给药偶尔会发生进行性、坏死性脑白质病，表现为记忆力下降、痴呆、癫痫发作。,治疗原则：,加强水化、四氢叶酸救援等；,紫杉醇类,表现为手、脚、口周感觉异常或烧灼样痛、振动感觉消失、腱反射消失、直立性低血压；,治疗原则：,停药一段时间后症状可恢复,九,.,过敏反应,多数抗癌药会引起过敏反应，但只有少数抗癌药引起的过敏反应率达,%,。紫杉醇常常引起过敏反应，成为其治疗限制性毒性。,WHO,分级,0,度,度,度,度,度,过敏,无,水肿,支气管痉挛，无需 注射治疗,支气管痉挛，需 注射治疗,过敏反应,对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗。如：紫杉类，无论剂量大小、滴注时间长短，均必须行抗过敏预处理；,局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药；,如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用,H1,、,2-,受体拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药或支气管扩张药。,紫杉醇类,型过敏反应：支气管痉挛、喘息、焦虑、皮疹、血管水肿、低血压等。,治疗原则：,在用紫杉醇前,预防性给予皮质类固醇与抗组织胺药,，且静脉滴注紫杉醇时应超过几小时。,十,.,远期毒性,第二肿瘤发生,不育,致畸,参考文献,肿瘤学.张天泽、徐光炜主编.,天津科学出版社,实用肿瘤内科学.周际昌主编.人民卫生出版社,