利尿药及合成降血糖药物.ppt

第十章第十章利尿利尿药及合成降血糖及合成降血糖药物物DiureticsandSyntheticHypoglycemicDrugsDiureticsandSyntheticHypoglycemicDrugs1.从磺从磺酰胺胺类化合物化合物发展而来展而来磺胺磺胺类利尿利尿药磺胺磺胺类降血糖降血糖药氢氯噻嗪格列格列齐特特2.第一第一节 口服降血糖口服降血糖药HypoglycemicDrugsHypoglycemicDrugs糖尿病糖尿病是由于不同病因引起的胰是由于不同病因引起的胰岛素分泌素分泌不足或作用减低，不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪致碳水化合物、脂肪及蛋白及蛋白质代代谢异常，以慢性高血糖异常，以慢性高血糖为主要主要表表现的一的一组综合合证。三多一少：多尿、多三多一少：多尿、多饮、多食、消瘦、多食、消瘦3.分分类 分分分分类类：一、原一、原一、原一、原发发性糖尿病：胰性糖尿病：胰性糖尿病：胰性糖尿病：胰岛岛素依素依素依素依赖赖性糖尿病性糖尿病性糖尿病性糖尿病 胰胰胰胰岛岛素治素治素治素治疗疗 二、二、二、二、IIII型糖尿病：非胰型糖尿病：非胰型糖尿病：非胰型糖尿病：非胰岛岛素依素依素依素依赖赖性糖尿病性糖尿病性糖尿病性糖尿病NIDDMNIDDM 口服降糖口服降糖口服降糖口服降糖药进药进行治行治行治行治疗疗4.NIDDMNIDDM发发病机制：病机制：病机制：病机制：胰胰胰胰岛岛素分泌不足；素分泌不足；素分泌不足；素分泌不足；胰胰胰胰岛岛素素素素释释放延放延放延放延迟迟；胰胰胰胰岛岛素外周素外周素外周素外周组织组织作用作用作用作用损损害；害；害；害；肝糖的肝糖的肝糖的肝糖的产产生。生。生。生。目前目前目前目前应应用和在研的用和在研的用和在研的用和在研的药药物作用机制：物作用机制：物作用机制：物作用机制：改改改改变营变营养物养物养物养物质质在胃在胃在胃在胃肠肠道的吸收；道的吸收；道的吸收；道的吸收；增加胰增加胰增加胰增加胰岛岛素分泌量和速度；素分泌量和速度；素分泌量和速度；素分泌量和速度；抑制肝糖的抑制肝糖的抑制肝糖的抑制肝糖的产产生；生；生；生；增加胰增加胰增加胰增加胰岛岛素敏感性；素敏感性；素敏感性；素敏感性；增加非胰增加非胰增加非胰增加非胰岛岛素介素介素介素介导导的糖代的糖代的糖代的糖代谢谢。5.口服降糖口服降糖药分分类磺磺酰脲类非磺非磺酰脲类双胍双胍类-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制剂胰胰岛素增效素增效剂糖尿病并糖尿病并发症治症治疗药物物6.磺磺磺磺酰脲类酰脲类降糖降糖降糖降糖药药物的物的物的物的发现发现与与与与发发展：展：展：展：1.1.二二二二战战期期期期间间（19421942年）用磺胺年）用磺胺年）用磺胺年）用磺胺类药类药物治物治物治物治疗伤疗伤寒寒寒寒病病病病时时，病人出，病人出，病人出，病人出现现低血糖反低血糖反低血糖反低血糖反应应；2.2.19551955年，氨磺丁年，氨磺丁年，氨磺丁年，氨磺丁脲脲首先用作降糖首先用作降糖首先用作降糖首先用作降糖药药物，因骨物，因骨物，因骨物，因骨髓抑制和肝毒性而停用；髓抑制和肝毒性而停用；髓抑制和肝毒性而停用；髓抑制和肝毒性而停用；3.3.随后出随后出随后出随后出现现第一代安全性口服磺第一代安全性口服磺第一代安全性口服磺第一代安全性口服磺酰脲类酰脲类降糖降糖降糖降糖药药，如如如如甲苯磺丁甲苯磺丁甲苯磺丁甲苯磺丁脲脲、氯氯磺丁磺丁磺丁磺丁脲脲、醋酸己、醋酸己、醋酸己、醋酸己脲脲；4.4.7070年代出年代出年代出年代出现现第二代口服磺第二代口服磺第二代口服磺第二代口服磺酰脲类酰脲类降糖降糖降糖降糖药药，如，如，如，如格列本格列本格列本格列本脲脲、格列吡、格列吡、格列吡、格列吡嗪嗪、格列、格列、格列、格列齐齐特等；特等；特等；特等；5.5.8080年代出年代出年代出年代出现现第三代口服磺第三代口服磺第三代口服磺第三代口服磺酰脲类酰脲类降糖降糖降糖降糖药药，如，如，如，如格列美格列美格列美格列美脲脲。7.甲苯磺丁甲苯磺丁脲TolbutamideTolbutamide 化学名：化学名：化学名：化学名：4-4-甲基甲基甲基甲基-N-N（丁氨基）（丁氨基）（丁氨基）（丁氨基）羧羧基基基基 苯磺苯磺苯磺苯磺酰脲酰脲 物理性物理性物理性物理性质质：本品本品本品本品为为白色白色白色白色结结晶或晶或晶或晶或结结晶性粉末；无臭，晶性粉末；无臭，晶性粉末；无臭，晶性粉末；无臭，无味。易溶于丙无味。易溶于丙无味。易溶于丙无味。易溶于丙酮酮或或或或氯氯仿，溶于乙醇，几乎不溶仿，溶于乙醇，几乎不溶仿，溶于乙醇，几乎不溶仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。于水。于水。于水。mp.126130。8.化学性化学性质：1.本品含磺本品含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于构，具有酸性，可溶于氢氧化氧化钠溶液。可采用酸碱滴定法溶液。可采用酸碱滴定法进行行含量含量测定。定。0.1mol/LNaOH液滴定本品液滴定本品中性乙醇液。中性乙醇液。9.2、本品、本品脲结构不构不稳定，在酸性溶液中受定，在酸性溶液中受热易水解。易水解。甲苯磺丁甲苯磺丁甲苯磺丁甲苯磺丁脲脲对对甲苯磺甲苯磺甲苯磺甲苯磺酰酰胺胺胺胺硫酸溶液硫酸溶液硫酸溶液硫酸溶液加加加加热热回流回流回流回流mp.138滤滤液液液液（硫酸正丁胺）（硫酸正丁胺）（硫酸正丁胺）（硫酸正丁胺）氢氢氧化氧化氧化氧化钠钠加加加加热热中和中和中和中和 正正正正丁丁丁丁胺胺胺胺COCO2 210.化学合成路化学合成路线：正丁醇正丁醇氯化、胺化、成化、胺化、成盐后与后与对甲苯磺甲苯磺酰脲缩合。合。11.磺磺酰脲类降糖作用机制降糖作用机制刺激胰刺激胰岛素分泌，同素分泌，同时减少肝减少肝脏对胰胰岛素的清除；素的清除；长期使用磺期使用磺酰脲类还能改善外周能改善外周组织胰胰岛素敏感性，增加胰素敏感性，增加胰岛素受体数量和增素受体数量和增强胰胰岛素与其受体的素与其受体的结合；合；还能增加肌肉能增加肌肉细胞内葡萄糖的运胞内葡萄糖的运转和糖和糖原合成原合成酶的活性，减少肝糖的的活性，减少肝糖的产生。生。12.磺磺酰脲类降糖作用机制降糖作用机制特异性抑制胰特异性抑制胰岛细胞上的胞上的K-ATPK-ATP通道，通道，使其关使其关闭，细胞去极化，胞去极化，钾通道关通道关闭，钾离子停止内流；离子停止内流；钙通道打开，通道打开，钙离子内流；离子内流；促促进胰胰岛素分泌。素分泌。13.14.同同类药物物第一代第一代苯苯环及及脲基末端不同取代基基末端不同取代基导致致药物作用物作用强度及度及持持续时间存在差存在差别：苯苯环对位位氯不易代不易代谢失活，半衰期失活，半衰期长；苯苯环对位位羰基基在肝在肝脏还原原为仲醇，降糖作用增仲醇，降糖作用增强2.5倍，作用倍，作用时间延延长；苯苯环对位位甲基甲基二步氧化二步氧化为羧基失活，代基失活，代谢中中间体体羟基和甲氧基衍生物具有活性，作用基和甲氧基衍生物具有活性，作用时间延延长。氯磺丙磺丙脲醋磺己醋磺己脲妥拉磺妥拉磺脲15.第二代口服降糖第二代口服降糖药格列格列齐特特格列波格列波脲格列苯格列苯脲结构特点：构特点：1、苯、苯环磺磺酰脲对位引入位引入较大大侧链结构；构；2、脲基末端基末端带有脂有脂环或含氮脂或含氮脂环；3、脂、脂环氧化失活。氧化失活。降糖作用更降糖作用更强，副作用更少，用量更少。，副作用更少，用量更少。16.第三代口服降糖第三代口服降糖药特特别适用于适用于对其它其它药物无效的糖尿病人物无效的糖尿病人用量更小，安全更好用量更小，安全更好格列美格列美脲17.格列本格列本脲GlibenclamideGlibenclamide 化学名：化学名：化学名：化学名：N-2-4-N-2-4-（环环己氨基）己氨基）己氨基）己氨基）羰羰基基基基 氨基氨基氨基氨基 磺磺磺磺酰酰基基基基 苯基苯基苯基苯基 乙基乙基乙基乙基-2-2-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-5-5-氯氯苯甲苯甲苯甲苯甲酰酰胺，又名胺，又名胺，又名胺，又名优优降糖降糖降糖降糖。物理性物理性物理性物理性质质：白色：白色：白色：白色结结晶性粉末；几乎无臭，无味。晶性粉末；几乎无臭，无味。晶性粉末；几乎无臭，无味。晶性粉末；几乎无臭，无味。略溶于略溶于略溶于略溶于氯氯仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或乙乙乙乙醚醚。mp.170174，熔融，熔融时分解。正常分解。正常贮藏比藏比较稳定，但定，但对湿度比湿度比较敏感。敏感。18.作用机理作用机理（1）刺激胰腺胰）刺激胰腺胰岛b细胞分泌胰胞分泌胰岛素，先决条素，先决条件是胰件是胰岛b细胞胞还有一定的合成和分泌胰有一定的合成和分泌胰岛素素的功能；的功能；（2）通）通过增加增加门静脉胰静脉胰岛素水平或素水平或对肝肝脏直直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，使接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，使肝生成和肝生成和输出葡萄糖减少；出葡萄糖减少；（3）也可能增加胰外）也可能增加胰外组织对胰胰岛素的敏感性素的敏感性和糖的利用（可能主要通和糖的利用（可能主要通过受体后作用），因受体后作用），因此，此，总的作用是降低空腹血糖和餐后血糖。的作用是降低空腹血糖和餐后血糖。19.【药物相互作用物相互作用】1、与酒精同服、与酒精同服时，可以引起腹部，可以引起腹部绞痛、痛、恶心、呕吐、心、呕吐、头痛、面部潮痛、面部潮红和低血糖。和低血糖。2、与、与b受体阻滞受体阻滞剂合用，可增加低血糖的危合用，可增加低血糖的危险，而且，而且可掩盖低血糖的症状，如脉率增快、血可掩盖低血糖的症状，如脉率增快、血压升高；小量升高；小量用用选择性性b受体阻滞受体阻滞剂如阿替洛如阿替洛尔（atenolol）和美托）和美托洛洛尔（metoprolol）造成此种情况的可能性）造成此种情况的可能性较小。小。3、氯霉素、胍乙霉素、胍乙啶、胰、胰岛素、素、单胺氧化胺氧化酶抑制抑制剂、保、保泰松、泰松、羟保泰松、丙磺舒、水保泰松、丙磺舒、水杨酸酸盐、磺胺、磺胺类与本品与本品同同时用，可加用，可加强降血糖作用。降血糖作用。4、肾上腺皮上腺皮质激素、激素、肾上腺素、苯妥英上腺素、苯妥英钠、噻嗪类利利尿尿剂、甲状腺素可增加血糖水平，与本、甲状腺素可增加血糖水平，与本类药同用同用时，可能需增加本可能需增加本类药的用量。的用量。5、香豆素、香豆素类抗凝抗凝剂与本与本类药同用同用时，最初彼此血，最初彼此血浆浓度皆升高，但以后彼此血度皆升高，但以后彼此血浆浓度皆减少，故需要度皆减少，故需要调整整两者的用量。两者的用量。20.双胍双胍双胍双胍类类降糖降糖降糖降糖药药物物物物发现发现及及及及发发展情况展情况展情况展情况 19181918年人年人年人年人们发现们发现胍降糖作用，因毒性大而不能胍降糖作用，因毒性大而不能胍降糖作用，因毒性大而不能胍降糖作用，因毒性大而不能药药用；用；用；用；2020年代胍衍生物年代胍衍生物年代胍衍生物年代胍衍生物SynthalinASynthalinA和和和和SynthalinBSynthalinB，因，因，因，因毒性弱而用于毒性弱而用于毒性弱而用于毒性弱而用于临临床；但因作用小，床；但因作用小，床；但因作用小，床；但因作用小，长长期使用会期使用会期使用会期使用会引起肝引起肝引起肝引起肝损损害，在害，在害，在害，在3030年代停用；年代停用；年代停用；年代停用；5050年代苯乙双胍的出年代苯乙双胍的出年代苯乙双胍的出年代苯乙双胍的出现现，本，本，本，本类药类药物得以物得以物得以物得以发发展；展；展；展；陆续陆续出出出出现现二甲双胍和丁福明；二甲双胍和丁福明；二甲双胍和丁福明；二甲双胍和丁福明；二甲双胍是目前二甲双胍是目前二甲双胍是目前二甲双胍是目前应应用最广的双胍用最广的双胍用最广的双胍用最广的双胍类类化合物。化合物。化合物。化合物。21.双胍双胍双胍双胍类类降糖作用机制降糖作用机制降糖作用机制降糖作用机制1.1.增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪和脂肪和脂肪和脂肪组织组织的葡萄糖氧化和代的葡萄糖氧化和代的葡萄糖氧化和代的葡萄糖氧化和代谢谢，减少，减少，减少，减少肠肠道道道道对对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；2.2.同同同同时时能抑制肝糖的能抑制肝糖的能抑制肝糖的能抑制肝糖的产产生和生和生和生和输输出，有利于控制出，有利于控制出，有利于控制出，有利于控制空腹血糖；空腹血糖；空腹血糖；空腹血糖；3.3.并能改善外周并能改善外周并能改善外周并能改善外周组织组织胰胰胰胰岛岛素与其受体的素与其受体的素与其受体的素与其受体的结结合和合和合和合和结结合后作用。合后作用。合后作用。合后作用。因此，双胍因此，双胍因此，双胍因此，双胍类类降糖降糖降糖降糖药药成成成成为为肥胖伴胰肥胖伴胰肥胖伴胰肥胖伴胰岛岛素抵抗素抵抗素抵抗素抵抗IIII型糖尿病病人的首型糖尿病病人的首型糖尿病病人的首型糖尿病病人的首选药选药物。物。物。物。22.盐酸二甲双胍酸二甲双胍MetforminHydrochlorideMetforminHydrochloride 化学名：化学名：化学名：化学名：1 1，1-1-二甲基双胍二甲基双胍二甲基双胍二甲基双胍盐盐酸酸酸酸盐盐 物理性物理性物理性物理性质质：本品：本品：本品：本品为为白色白色白色白色结结晶或晶性粉末，无臭。晶或晶性粉末，无臭。晶或晶性粉末，无臭。晶或晶性粉末，无臭。mp.220225。易溶于水；溶于甲醇；微溶。易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇，不溶于丙于乙醇，不溶于丙酮、乙、乙醚和和氯仿。仿。23.化学性化学性化学性化学性质质：1.1.具有高于一般脂肪胺的具有高于一般脂肪胺的具有高于一般脂肪胺的具有高于一般脂肪胺的强强碱性，其碱性，其碱性，其碱性，其pKapKa值为值为12.412.4。盐盐酸酸酸酸盐盐的的的的1%1%水溶液水溶液水溶液水溶液pHpH为为6.686.68，呈中性；，呈中性；，呈中性；，呈中性；2.2.盐盐酸二甲双胍水溶液呈酸二甲双胍水溶液呈酸二甲双胍水溶液呈酸二甲双胍水溶液呈氯氯化物的化物的化物的化物的鉴别鉴别反反反反应应：盐盐酸二甲双胍水溶液加酸二甲双胍水溶液加酸二甲双胍水溶液加酸二甲双胍水溶液加10%10%亚亚硝基硝基硝基硝基铁氰铁氰化化化化钠钠溶液溶液溶液溶液-铁氰铁氰化化化化钾试钾试液液液液-10%-10%氢氢氧化氧化氧化氧化钠钠溶液，溶液，溶液，溶液，3 3分分分分钟钟内溶液呈内溶液呈内溶液呈内溶液呈红红色；薄色；薄色；薄色；薄层层色色色色谱谱法法法法检测检测。3.3.可能可能可能可能发发生分子内重排，分解生分子内重排，分解生分子内重排，分解生分子内重排，分解产产生二甲基胍和生二甲基胍和生二甲基胍和生二甲基胍和氰氰胺。胺。胺。胺。24.盐盐酸二甲双胍的合成酸二甲双胍的合成酸二甲双胍的合成酸二甲双胍的合成 盐盐酸二甲双胍的体内代酸二甲双胍的体内代酸二甲双胍的体内代酸二甲双胍的体内代谢谢 本品吸收快，半衰期短（本品吸收快，半衰期短（本品吸收快，半衰期短（本品吸收快，半衰期短（1.52.81.52.8小小小小时时），很少），很少），很少），很少在肝在肝在肝在肝脏脏代代代代谢谢，也不与血，也不与血，也不与血，也不与血浆浆蛋白蛋白蛋白蛋白结结合，几乎全部合，几乎全部合，几乎全部合，几乎全部以原形由尿排出。故以原形由尿排出。故以原形由尿排出。故以原形由尿排出。故肾肾功能功能功能功能损损害者禁用，老年害者禁用，老年害者禁用，老年害者禁用，老年人慎用人慎用人慎用人慎用 副作用小，副作用小，副作用小，副作用小，仅约仅约20%20%有有有有轻轻度胃度胃度胃度胃肠肠道反道反道反道反应应。由由由由氯氯化二甲胺与双化二甲胺与双化二甲胺与双化二甲胺与双氰氰胺胺胺胺缩缩合而成。合而成。合而成。合而成。25.26.第二第二节利尿利尿药常作常作为抗高血抗高血压用用药。27.尿液尿液产生生过程程28.肾小管重吸收小管重吸收29.利尿利尿药作用机理作用机理原尿重吸收原尿重吸收30.按利尿按利尿按利尿按利尿药药效能分效能分效能分效能分类类：1.1.高效利尿高效利尿高效利尿高效利尿药药：抑制髓袢升支粗段的髓抑制髓袢升支粗段的髓抑制髓袢升支粗段的髓抑制髓袢升支粗段的髓质质部和皮部和皮部和皮部和皮质质部部部部对对NaNa+、ClCl-的再吸收，干的再吸收，干的再吸收，干的再吸收，干扰肾脏扰肾脏的稀的稀的稀的稀释释功功功功能和能和能和能和浓缩浓缩功能；如功能；如功能；如功能；如呋呋塞米（速尿）塞米（速尿）塞米（速尿）塞米（速尿）2.2.中效利尿中效利尿中效利尿中效利尿药药：抑制髓袢升支粗段的皮抑制髓袢升支粗段的皮抑制髓袢升支粗段的皮抑制髓袢升支粗段的皮质质部和部和部和部和远远曲小管前段曲小管前段曲小管前段曲小管前段对对NaNa+、ClCl-的再吸收，只影响的再吸收，只影响的再吸收，只影响的再吸收，只影响肾脏肾脏的稀的稀的稀的稀释释功能，如功能，如功能，如功能，如氢氯噻嗪氢氯噻嗪；3.3.低效利尿低效利尿低效利尿低效利尿药药：作用于近曲小管的碳酸作用于近曲小管的碳酸作用于近曲小管的碳酸作用于近曲小管的碳酸酐酶酐酶抑制抑制抑制抑制剂剂和作用于和作用于和作用于和作用于远远曲小管后段和皮曲小管后段和皮曲小管后段和皮曲小管后段和皮质质集合管，干集合管，干集合管，干集合管，干扰扰NaNa+再吸收和再吸收和再吸收和再吸收和KK+分泌的保分泌的保分泌的保分泌的保钾钾利尿利尿利尿利尿药药，如乙，如乙，如乙，如乙酰唑酰唑胺。胺。胺。胺。31.按作用机制分按作用机制分类1、渗透性利尿、渗透性利尿药：甘露醇：甘露醇2、碳酸、碳酸酐酶抑制抑制剂：乙：乙酰唑胺胺3、髓袢升支利尿、髓袢升支利尿药：呋噻米、米、氢氯噻嗪4、保、保钾利尿利尿药：螺内脂：螺内脂32.利尿利尿药作用部位作用部位33.呋塞米塞米FurossemideFurossemide 化学名：化学名：化学名：化学名：2-2-（2-2-呋呋喃甲基）喃甲基）喃甲基）喃甲基）氨基氨基氨基氨基-5-5-（氨磺（氨磺（氨磺（氨磺酰酰基）基）基）基）-4-4-氯氯苯甲酸，又名速尿，利尿磺胺。苯甲酸，又名速尿，利尿磺胺。苯甲酸，又名速尿，利尿磺胺。苯甲酸，又名速尿，利尿磺胺。物理性物理性物理性物理性质质：白色或白色或白色或白色或类类白色白色白色白色结结晶性粉末，晶性粉末，晶性粉末，晶性粉末，无臭无味，易溶于无臭无味，易溶于无臭无味，易溶于无臭无味，易溶于二甲基甲二甲基甲二甲基甲二甲基甲酰酰胺，稍易溶于甲醇及丙胺，稍易溶于甲醇及丙胺，稍易溶于甲醇及丙胺，稍易溶于甲醇及丙酮酮，稍，稍，稍，稍难难溶溶溶溶于乙醇，于乙醇，于乙醇，于乙醇，难难溶于乙溶于乙溶于乙溶于乙醚醚，几乎不溶于水。，几乎不溶于水。，几乎不溶于水。，几乎不溶于水。mp.200mp.200。溶解于溶解于溶解于溶解于氢氢氧化氧化氧化氧化钠试钠试液中。遇光液中。遇光液中。遇光液中。遇光渐渐变渐渐变色。色。色。色。34.化学性化学性质：1 1 1 1、酸性：磺、酸性：磺、酸性：磺、酸性：磺酰酰胺基和胺基和胺基和胺基和羧羧基基基基pKa=3.9pKa=3.9pKa=3.9pKa=3.9。2 2 2 2、本品的、本品的、本品的、本品的钠盐钠盐水溶液，加硫酸水溶液，加硫酸水溶液，加硫酸水溶液，加硫酸铜试铜试液生成液生成液生成液生成绿绿色色色色铜盐铜盐沉淀沉淀沉淀沉淀；3 3 3 3、水解后、水解后、水解后、水解后产产生芳伯胺基，可生芳伯胺基，可生芳伯胺基，可生芳伯胺基，可发发生重氮偶合反生重氮偶合反生重氮偶合反生重氮偶合反应应。35.药理作用理作用1、呋塞米等髓袢利尿塞米等髓袢利尿药存在明存在明显的的剂量量-效效应关系。随着关系。随着剂量加大，利尿效果明量加大，利尿效果明显增增强，且，且药物物剂量范量范围较大。本大。本类药物主要通物主要通过抑制抑制肾小管髓袢厚壁段小管髓袢厚壁段对NaCl的主的主动重吸收，重吸收，结果管果管腔液腔液Na、C1-浓度升高，而髓度升高，而髓质间液液Na、Cl-浓度降低，使渗透度降低，使渗透压梯度差降低，梯度差降低，肾小管小管浓缩功能下降，从而功能下降，从而导致水、致水、Na、Cl-排泄增排泄增多。多。起效快，作用起效快，作用时间短。短。36.(2)对血流血流动力学的影响。力学的影响。呋塞米能抑制前列腺塞米能抑制前列腺素分解素分解酶的活性，使前列腺素的活性，使前列腺素E2含量升高，从含量升高，从而具有而具有扩张血管作用。血管作用。扩张肾血管，降低血管，降低肾血血管阻力，使管阻力，使肾血流量尤其是血流量尤其是肾皮皮质深部血流量深部血流量增加，在增加，在呋塞米的利尿作用中具有重要意塞米的利尿作用中具有重要意义，也是其用于也是其用于预防急性防急性肾功能衰竭的理功能衰竭的理论基基础。37.化学合成路化学合成路化学合成路化学合成路线线：加热加热38.临床床应用及不良反用及不良反应临床作用床作用有效治有效治疗心因性水心因性水肿，肝硬化引起的腹水和，肝硬化引起的腹水和肾性浮性浮肿；有温和的降血；有温和的降血压作用。作用。不良反不良反应体液和体液和电解解质失衡；失衡；高尿酸症；高尿酸症；胃胃肠道反道反应。39.氢氯噻嗪HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide 化学名：化学名：化学名：化学名：6-6-氯氯-3-3，4-4-二二二二氢氢-2H-1-2H-1，2 2，4-4-苯并苯并苯并苯并噻噻二二二二嗪嗪-7-7-磺磺磺磺酰酰胺胺胺胺-1-1，1-1-二氧化物。又名二氧化物。又名二氧化物。又名二氧化物。又名双双双双氢氢克尿克尿克尿克尿噻噻 物理性物理性物理性物理性质质：本品本品本品本品为为白色白色白色白色结结晶，无臭，略晶，无臭，略晶，无臭，略晶，无臭，略带带苦味，苦味，苦味，苦味，因磺因磺因磺因磺酰酰基的吸基的吸基的吸基的吸电电子效子效子效子效应应，本品具有酸性，易溶，本品具有酸性，易溶，本品具有酸性，易溶，本品具有酸性，易溶于无机碱溶液，如于无机碱溶液，如于无机碱溶液，如于无机碱溶液，如氢氢氧化氧化氧化氧化钠钠、氨水，有机碱和、氨水，有机碱和、氨水，有机碱和、氨水，有机碱和正丁醇，中性、酸性液中溶解度很小。正丁醇，中性、酸性液中溶解度很小。正丁醇，中性、酸性液中溶解度很小。正丁醇，中性、酸性液中溶解度很小。难难溶于溶于溶于溶于醋酸、醋酸、醋酸、醋酸、氯氯仿、乙酸乙仿、乙酸乙仿、乙酸乙仿、乙酸乙酯酯，略溶于甲醇、乙醇，略溶于甲醇、乙醇，略溶于甲醇、乙醇，略溶于甲醇、乙醇，易溶于丙易溶于丙易溶于丙易溶于丙酮酮。40.化学性化学性质：1.1.固体固体固体固体氢氯噻嗪氢氯噻嗪室温室温室温室温贮贮存存存存5 5年，未年，未年，未年，未见发见发生生生生显显著降著降著降著降解，加解，加解，加解，加热热至至至至23022302小小小小时时，仅见颜仅见颜色略色略色略色略变变黄色，黄色，黄色，黄色，其它物理性其它物理性其它物理性其它物理性质质无明无明无明无明显变显变化，化，化，化，岁岁日光日光日光日光稳稳定，但定，但定，但定，但不能在不能在不能在不能在强强光下爆晒。光下爆晒。光下爆晒。光下爆晒。2.2.磺磺磺磺酰酰基的吸基的吸基的吸基的吸电电子性，使本品具有酸性，溶解子性，使本品具有酸性，溶解子性，使本品具有酸性，溶解子性，使本品具有酸性，溶解于于于于NaOHNaOH，氨水，有机碱和正丁胺。，氨水，有机碱和正丁胺。，氨水，有机碱和正丁胺。，氨水，有机碱和正丁胺。41.3、本品水溶液、本品水溶液发生水解，生成生水解，生成6-氯-2，4-二磺二磺酰胺基苯胺。胺基苯胺。该反反应受温度和溶液受温度和溶液pH值影响。水解影响。水解产生的芳伯氨基，可生的芳伯氨基，可以以发生重氮化偶合反生重氮化偶合反应，生成，生成稳定的偶定的偶氮染料。氮染料。42.作用与用途作用与用途主要抑制髓拌升支皮主要抑制髓拌升支皮质部部对Na+和和C1-的再吸收，的再吸收，从而促从而促进肾脏对氯化化钠的排泄而的排泄而产生利尿作用。生利尿作用。为一中效利尿一中效利尿药。本品。本品还有微弱的抑制碳酸有微弱的抑制碳酸酐酶的作用，因此尿中的作用，因此尿中HCO3-丢失失较轻。口服后。口服后1小小时出出现作用，作用，约2小小时达高峰，达高峰，维持持12一一18小小时。本品本品还有降有降压作用，并能增作用，并能增强其他降其他降压药的降的降压作用。降作用。降压效效应弱但确弱但确实，临床上作床上作为基基础降降压药与其他降与其他降压药配伍配伍应用。用。还有抗利尿作有抗利尿作用，减少尿崩症病人的尿量，但用，减少尿崩症病人的尿量，但疗效不及效不及脑垂垂体后叶素，作用机制不体后叶素，作用机制不详。43.体内代体内代体内代体内代谢谢和和和和药药理作用理作用理作用理作用 本品很少本品很少本品很少本品很少经经肝肝肝肝脏脏代代代代谢谢，主要以原形从，主要以原形从，主要以原形从，主要以原形从肾肾小管排小管排小管排小管排泄；泄；泄；泄；本品本品本品本品对对碳酸碳酸碳酸碳酸酐酶酐酶抑制作用很弱，抑制作用很弱，抑制作用很弱，抑制作用很弱，产产生利尿作用生利尿作用生利尿作用生利尿作用主要是通主要是通主要是通主要是通过过抑制髓袢升支粗段皮抑制髓袢升支粗段皮抑制髓袢升支粗段皮抑制髓袢升支粗段皮质质部和部和部和部和远远曲小曲小曲小曲小管前段管前段管前段管前段对对NaNa+、ClCl-和水的再吸收而和水的再吸收而和水的再吸收而和水的再吸收而发挥发挥作用。作用。作用。作用。临临床主要用于慢性心功能不全、床主要用于慢性心功能不全、床主要用于慢性心功能不全、床主要用于慢性心功能不全、远发远发性高血性高血性高血性高血压压病、尿崩症、高尿病、尿崩症、高尿病、尿崩症、高尿病、尿崩症、高尿钙钙症和症和症和症和肾结肾结石等。石等。石等。石等。44.合成路合成路合成路合成路线线：45.构效关系构效关系构效关系构效关系46.47.48.乙乙酰唑胺胺AcetazolamideAcetazolamide 化学名：化学名：化学名：化学名：N-5-N-5-（氨磺（氨磺（氨磺（氨磺酰酰基）基）基）基）-1-1，2 2，4-4-噻噻二二二二唑唑-2-2-基基基基 乙乙乙乙酰酰胺。醋胺。醋胺。醋胺。醋唑唑磺胺，醋氨磺胺，醋氨磺胺，醋氨磺胺，醋氨酰酰胺，胺，胺，胺，DIAMOXDIAMOX 物理性物理性物理性物理性质质：白色白色白色白色针针状状状状结结晶或晶性粉末，晶或晶性粉末，晶或晶性粉末，晶或晶性粉末，mp.258-mp.258-259259，无臭，味微苦，易溶于碱性溶液如氨水，无臭，味微苦，易溶于碱性溶液如氨水，无臭，味微苦，易溶于碱性溶液如氨水，无臭，味微苦，易溶于碱性溶液如氨水，微溶于水和乙醇中，不溶于乙微溶于水和乙醇中，不溶于乙微溶于水和乙醇中，不溶于乙微溶于水和乙醇中，不溶于乙醚醚和和和和氯氯仿。仿。仿。仿。49.化学性化学性化学性化学性质质：1.1.本品磺本品磺本品磺本品磺酰酰氨基的氨基的氨基的氨基的氢氢离子能解离，呈离子能解离，呈离子能解离，呈离子能解离，呈现现弱酸性，弱酸性，弱酸性，弱酸性，pKapKa值值7.27.2，可形成，可形成，可形成，可形成钠盐钠盐并能与重金属并能与重金属并能与重金属并能与重金属盐盐形成形成形成形成沉淀，如与硝酸汞沉淀，如与硝酸汞沉淀，如与硝酸汞沉淀，如与硝酸汞试试液生成白色沉淀；液生成白色沉淀；液生成白色沉淀；液生成白色沉淀；2.2.本品与硫酸本品与硫酸本品与硫酸本品与硫酸铜试铜试液生成液生成液生成液生成蓝绿蓝绿色沉淀；色沉淀；色沉淀；色沉淀；3.3.本品与乙醇和硫酸共本品与乙醇和硫酸共本品与乙醇和硫酸共本品与乙醇和硫酸共热热，有乙酸乙，有乙酸乙，有乙酸乙，有乙酸乙酯酯特殊香特殊香特殊香特殊香味生成。味生成。味生成。味生成。50.药药理作用理作用理作用理作用1.1.碳酸碳酸碳酸碳酸酐酶酐酶将体内二氧化碳和水催化将体内二氧化碳和水催化将体内二氧化碳和水催化将体内二氧化碳和水催化为为碳酸，碳酸，碳酸，碳酸，碳酸解离出的碳酸解离出的碳酸解离出的碳酸解离出的氢氢离子在离子在离子在离子在肾肾小管与小管与小管与小管与钠钠离子交离子交离子交离子交换换而促而促而促而促进钠进钠离子的重吸收，当碳酸离子的重吸收，当碳酸离子的重吸收，当碳酸离子的重吸收，当碳酸酐酶酐酶被抑制被抑制被抑制被抑制后，后，后，后，势势必影响尿的必影响尿的必影响尿的必影响尿的pHpH值值和离子成分，由此和离子成分，由此和离子成分，由此和离子成分，由此导导致致致致钠钠离子离子离子离子浓浓度增加，机体度增加，机体度增加，机体度增加，机体维维持渗透持渗透持渗透持渗透压压，也增，也增，也增，也增加了排尿量。加了排尿量。加了排尿量。加了排尿量。2.2.服用磺胺服用磺胺服用磺胺服用磺胺药药物的母物的母物的母物的母鸡产软鸡产软壳蛋的原因：磺胺壳蛋的原因：磺胺壳蛋的原因：磺胺壳蛋的原因：磺胺化合物抑制碳酸化合物抑制碳酸化合物抑制碳酸化合物抑制碳酸酐酶酐酶，导导致碳酸生成受阻，致碳酸生成受阻，致碳酸生成受阻，致碳酸生成受阻，蛋壳中碳酸蛋壳中碳酸蛋壳中碳酸蛋壳中碳酸钙钙不能形成。不能形成。不能形成。不能形成。51.合成路合成路合成路合成路线线：52.主要作用主要作用为抑制体内的碳酸抑制体内的碳酸酐酶，使碳酸的形，使碳酸的形成减少，近曲及成减少，近曲及远曲曲肾小管小管处氢、钠离子的交离子的交换大大为减慢，减慢，肾脏排出大量碱性尿、排出大量碱性尿、钠、钾、重碳酸离子的排出均增加，同重碳酸离子的排出均增加，同时携携带大量水分，大量水分，产生利尿作用。生利尿作用。口服口服30分分钟后后产生作用，持生作用，持续时间8一一12小小时，利尿作用利尿作用较弱；弱；还能使房水的生成速度减慢，能使房水的生成速度减慢，因而降低眼内因而降低眼内压。用于。用于轻度心度心脏性水性水肿、脑水水肿、青光眼等。、青光眼等。53.螺内螺内酯SpironolactoneSpironolactone 化学名化学名化学名化学名：1717-羟羟基基基基-3-3-氧氧氧氧-7-7-孕甾孕甾孕甾孕甾-4-4-烯烯-21-21-羧羧酸酸酸酸-内内内内酯酯，又名，又名，又名，又名安体舒通安体舒通安体舒通安体舒通。物理性物理性物理性物理性质质：略黄白色略黄白色略黄白色略黄白色结结晶粉末，晶粉末，晶粉末，晶粉末，mp.258-259mp.258-259，熔融熔融熔融熔融时时分解，有少分解，有少分解，有少分解，有少许许硫醇气味。有旋光性，比旋硫醇气味。有旋光性，比旋硫醇气味。有旋光性，比旋硫醇气味。有旋光性，比旋度度度度-33.5-33.5-33.5-33.5（CHClCHCl3 3），），），），难难溶于水易溶于溶于水易溶于溶于水易溶于溶于水易溶于氯氯仿、乙仿、乙仿、乙仿、乙醇。醇。醇。醇。54.化学性化学性化学性化学性质质：1.1.本品在空气中本品在空气中本品在空气中本品在空气中稳稳定，室温放置定，室温放置定，室温放置定，室温放置7 7天未天未天未天未见变见变色，色，色，色，降解在一般制降解在一般制降解在一般制降解在一般制剂剂中和中和中和中和纯纯品中很少品中很少品中很少品中很少见见，4646放放放放置置置置5 5 5 5年，只有年，只有年，只有年，只有1%1%1%1%或更少的坎利或更少的坎利或更少的坎利或更少的坎利酮酮生成；生成；生成；生成；2.2.2.2.本品中加入一定量本品中加入一定量本品中加入一定量本品中加入一定量浓浓硫酸，呈硫酸，呈硫酸，呈硫酸，呈现红现红色，并有色，并有色，并有色，并有硫化硫化硫化硫化氢氢气体气体气体气体产产生，生，生，生，颜颜色的色的色的色的产产生与硫酸生与硫酸生与硫酸生与硫酸对对甾核甾核甾核甾核氧化而形成大的共氧化而形成大的共氧化而形成大的共氧化而形成大的共轭轭体系有关；体系有关；体系有关；体系有关；3.3.3.3.异烟异烟异烟异烟肼肼与本品在甲酸溶液中反与本品在甲酸溶液中反与本品在甲酸溶液中反与本品在甲酸溶液中反应应生成可溶性生成可溶性生成可溶性生成可溶性黄色黄色黄色黄色产产物；物；物；物；4.4.4.4.本品在甲酸中和本品在甲酸中和本品在甲酸中和本品在甲酸中和羟羟胺胺胺胺盐盐酸酸酸酸盐盐、三氧化、三氧化、三氧化、三氧化铁铁反反反反应应产产生生生生红红色色色色络络合物。坎利合物。坎利合物。坎利合物。坎利酮酮无此反无此反无此反无此反应应。55.药药理作用：理作用：理作用：理作用：1.1.螺内螺内螺内螺内酯酯代代代代谢谢物坎利物坎利物坎利物坎利酮酮是其体内活性形式；是其体内活性形式；是其体内活性形式；是其体内活性形式；2.2.螺内螺内螺内螺内酯酯代代代代谢谢物是物是物是物是盐盐皮皮皮皮质质激素（如激素（如激素（如激素（如醛醛固固固固酮酮）的）的）的）的完全拮抗完全拮抗完全拮抗完全拮抗剂剂，有抑制排，有抑制排，有抑制排，有抑制排钾钾和重吸收和重吸收和重吸收和重吸收钠钠的作用，的作用，的作用，的作用，从而具有利尿作用。从而具有利尿作用。从而具有利尿作用。从而具有利尿作用。醛醛固固固固酮酮的蛋白受体有两的蛋白受体有两的蛋白受体有两的蛋白受体有两种构象形式，种构象形式，种构象形式，种构象形式，仅仅有一种构象能与有一种构象能与有一种构象能与有一种构象能与醛醛固固固固酮酮分子分子分子分子结结合而有活性；螺内合而有活性；螺内合而有活性；螺内合而有活性；螺内酯酯能与非活性构象形式能与非活性构象形式能与非活性构象形式能与非活性构象形式的的的的醛醛固固固固酮酮受体受体受体受体键键合，而阻止受体向活性构象合，而阻止受体向活性构象合，而阻止受体向活性构象合，而阻止受体向活性构象翻翻翻翻转转，从而抑制，从而抑制，从而抑制，从而抑制钠钠离子和离子和离子和离子和氯氯离子的重吸收，离子的重吸收，离子的重吸收，离子的重吸收，同同同同时时大大减少水的重吸收；大大减少水的重吸收；大大减少水的重吸收；大大减少水的重吸收；3.3.本品主要作用部位在本品主要作用部位在本品主要作用部位在本品主要作用部位在远远曲小管和集尿管。曲小管和集尿管。曲小管和集尿管。曲小管和集尿管。56.螺内螺内螺内螺内酯酯的副作用：的副作用：的副作用：的副作用：1.1.引起高血引起高血引起高血引起高血钾钾症，所以有症，所以有症，所以有症，所以有时时与固定量的与固定量的与固定量的与固定量的氢氯噻氢氯噻嗪嗪合用；合用；合用；合用；2.2.抗雄性激素作用，引起阳痿和男性女性化，抗雄性激素作用，引起阳痿和男性女性化，抗雄性激素作用，引起阳痿和男性女性化，抗雄性激素作用，引起阳痿和男性女性化，同同同同时时有有有有 微弱孕激素作用，微弱孕激素作用，微弱孕激素作用，微弱孕激素作用，导导致致致致妇妇女月女月女月女月经经不不不不调调；3.3.在在在在1 1，2 2位引入双位引入双位引入双位引入双键键，可以降低，可以降低，可以降低，可以降低对对雄性激素、雄性激素、雄性激素、雄性激素、孕激素受体的孕激素受体的孕激素受体的孕激素受体的亲亲和力，减少副作用。和力，减少副作用。和力，减少副作用。和力，减少副作用。57.适适应症症（1）水）水肿性疾病性疾病与其他利尿与其他利尿药合用，治合用，治疗充血性水充血性水肿、肝硬化腹水、肝硬化腹水、肾性水性水肿等水等水肿性性疾病，其目的在于疾病，其目的在于纠正上述疾病正上述疾病时伴伴发的的继发性性醛固固酮分泌增多，并分泌增多，并对抗其他利尿抗其他利尿药的排的排钾作用。也用于特作用。也用于特发性水性水肿的治的治疗。（2）高血）高血压作作为治治疗高血高血压的的辅助助药物。物。（3）原）原发性性醛固固酮增多症增多症螺内螺内酯可用于此病可用于此病的的诊断和治断和治疗。（4）低）低钾血症的血症的预防防与与噻嗪类利尿利尿药合用，合用，增增强利尿效利尿效应和和预防低防低钾血症。血症。58.氨苯蝶氨苯蝶啶TriamtereneTriamterene 化学名化学名化学名化学名：2 2，4 4，7-7-三氨基三氨基三氨基三氨基-6-6-苯基蝶苯基蝶苯基蝶苯基蝶啶啶。物理性物理性物理性物理性质质