免疫抑制剂在风湿病中的应用.pptx

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,免疫抑制剂在风湿病中应用,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第1页,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第2页,糖皮质激素,*局部用药防止使用无生物活性制剂,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第3页,糖皮质激素,血浆半衰期（,h,）,生物活性时间（,h,）,糖皮质激素效能,盐皮质激素效能,等价剂量（,mg,）,氢化可松,1.5,8,12,1,1,20,可松,1.5,8,12,0.8,0.8,25,泼尼松,3,4,12,36,4,0.8,5,泼尼松龙,2,3,12,36,4,0.8,5,甲泼尼龙,2,3,12,36,5,0.5,4,地塞米松,2,5,36,72,25,30,0,0.75,*胎盘经过,/,乳汁分泌,*药品相互作用：诱导肝微粒体酶药品,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第4页,糖皮质激素与,HPA,轴,每日生理分泌量,10,20mg,清晨达峰，夜间低谷,应激刺激增加合成释放,对负反馈敏感,长久抑制可造成肾上腺萎缩，对应激调整能力下降,突然撤药可造成肾上腺危象：低血糖、低血压、低血钠、呕吐、腹泻、脱水、精神错乱、无菌性高热等,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第5页,糖皮质激素药理作用,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第6页,糖皮质激素药理作用,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第7页,糖皮质激素不良反应,骨骼：骨质疏松、骨坏死,肌肉：类固醇肌病,胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎,免疫：感染（包含,TB,）,心血管：高血压、早发动脉硬化,代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、,HPA,轴抑制、性腺抑制,眼：白内障、青光眼,皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛,精神行为,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第8页,糖皮质激素用量使用方法,给药,方式,起始剂量,及疗程,减量,方案,维持,剂量,口服,/,静脉,/,局部,/,肌注,顿服,/,分次,每日,/,隔日,冲击,大剂量,中等剂量,小剂量,足量？,每七天减,5%10%,15mg/d,7.5mg/d,停药？,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第9页,Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs,DMARDs,1,环磷酰胺,霉酚酸酯,环孢素,A,FK 506,2,甲氨蝶呤,来氟米特,硫唑嘌呤,3,羟氯喹,柳氮磺胺吡啶,沙利度胺,植物药：,雷公藤多甙,白芍总甙,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第10页,CyclophosphamideCTX,（,CYC,）,周期非特异性烷化剂,与,DNA,交联，造成细胞凋亡，细胞毒,阻断快速分裂,S,期细胞,抑制,T,、,B,细胞分化和增殖,抗炎作用,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第11页,CyclophosphamideCTX,（,CYC,）,【,临床应用,】,【,不良反应,】,骨髓抑制（,710,天谷底，,14,天恢复，依据最低点决定下次用量）,胃肠道反应（,0.4g,）,出血性膀胱炎（,1g,以上水化，早晨给药，美司钠-结合CTX代谢产物丙烯醛，泌尿系保护作用，,0,，,3,，,6,，,9h,）,性腺毒性（,40,以上影响大）,肝功效损伤、脱发、继发肿瘤,【,使用方法与用量,】,口服：,23mg/kg/d 100200mg/d,静脉：,46g,起效,68g,一定有效 争取,23,个月达标,诱导缓解总量,30g,（静脉量）,停,3,个月以上，治疗需重新积累,【,美国,FDA,孕妇分级,】,D,级。用药期间停顿哺乳,增殖性,肾炎,肺间质,病变,心肌,病变,神经系统,病变,血管炎,眼炎,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第12页,CTX in LN,Houssiau FA et al.Arthritis Rheum.;46:2121-31,随机对照试验，欧洲人群,III/IV/V,型,LN,诱导治疗（,n=90,）,LN,缓解率：,LD,（,71%,）,vs.HD,（,54%,）,P=0.36,HD,高剂量,CYC 0.5-1g/m,2,，,每个月,1,次,6,次,+,每,3,月,1,次,2,次,LD,低剂量,CYC 500mg,，,每,2,周,1,次,6,次,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第13页,CTX in Vasculitis,75,岁以上减量，,Ccr30,减量,2530%,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第14页,Mycophenolate Mofetil MMF,1896,年由青霉属真菌培养基中取得,1995,年,FDA,同意用于器官移植,口服吸收快速，,1h,血药浓度达峰,生物利用度高,吸收后转变为活性成份,MPA,（麦考酚酸）,肝脏转化，肾脏代谢,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第15页,【,不良反应,】,感染,骨髓抑制（,WBC3.010,9,/L,减药，,WBC2.010,9,/L,停药）,胃肠道反应,【,注意事项,】,费用昂贵,起效慢，最少,3,月方能判断疗效,【,使用方法与用量,】,口服：,12g/d,【,美国,FDA,孕妇分级,】C,级或,D,级。哺乳妇女慎用。,抑制活化淋巴细胞增殖,抑制,B,细胞合成抗体,抑制肾小球系膜细胞增殖,抑制血管平滑肌增殖,降低炎症细胞趋化和聚集,阻断嘌呤核苷酸,经典合成路径，,耗竭鸟嘌呤核苷酸,阻断,DNA,合成,淋巴细胞缺乏补救合成路径,抑制次黄嘌呤单核苷,酸脱氢酶（,IMPDH,）,Mycophenolate Mofetil MMF,【,作用机制,】,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第16页,ALMS,研究：,LN,诱导治疗,MMF vs.CYC,Appel GB et al.J Am Soc Nephrol;20:1103-12.,多中心随机对照试验，,III/IV/V,型,LN,诱导治疗（,MMF 2.5-3g/d vs.CYC 0.5-1g/m,2,每个月,1,次）,疗程,24,周，,n=370,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第17页,Cyclosporin,A,CsA,1972,年,Borel,发觉,1979,年 用于,RA,治疗,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第18页,【,临床应用,】,【,不良反应,】,肾毒性（监测,Cr,、电解质，,Cr,升高,30%,减量，,Cr,连续升高停药；,不与氨基糖甙类、两性霉素等肾毒性药品适用）,高血压、后循环脑病（监测血压，顽固性,HTN,、,NPLE,不用）,肝损（胆管酶升高为主）,齿龈增生、多毛、震颤,高钾、低镁、高尿酸,【,使用方法与用量,】,口服：,3,5mg/kg/d,（分,23,次服用，监测血药浓度在,150250/100300pg/ml,）,【,药品相互作用,】,三唑类抗真菌药抑制,CYP3A,增高,CsA,血药浓度,【,美国,FDA,孕妇分级,】,C,级。用药期间不宜哺乳,膜性,肾炎,难治性,肾炎,血液系统,受累,PM/DM,纵隔气肿,难治性,血管炎,BD,眼炎,优势：,没有骨髓抑制,起效较快,2w,4w,Cyclosporin A,CsA,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第19页,后循环脑病,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第20页,Tacrolimus,FK506,1985,年，从链霉菌发酵液中提取大环类代谢产物,1989,年用于临床,口服吸收迟缓，血药浓度,3,天达稳态,与脂肪同服，生物利用度下降,作用机制与,CsA,类似,对细胞毒,T,细胞抑制作用是,CsA,30100,倍,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第21页,【,临床应用,】,肺间质病变,LN,（,V,型为主）,ITP,难治型,RA,【,不良反应,】,高血压、,Af,（注意血压，,ECG,、,Echo,）,高钾血症（与,Tmpco,适用时注意监测血钾）、高糖（监测血糖）,肾损害（监测,Cr,、,Urea,）,凝血异常（注意出血、血栓倾向，查,PT+A,）,【,使用方法与用量,】,口服：,0.15,0.3mg/kg/d,（,2,4mg,天天，分,2,3,次用，监测,血药浓度在,3,8/5,10pg/ml,）,【,药品相互作用,】,不与,CsA,适用,三唑类、,PPI,、大环内酯类、达那唑,利福平,【,美国,FDA,孕妇分级,】C,级。用药期间停顿哺乳,Tacrolimus,FK506,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第22页,Tacrolimus,FK506,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第23页,Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs,DMARDs,1,环磷酰胺,霉酚酸酯,环孢素,A,FK 506,2,甲氨蝶呤,来氟米特,硫唑嘌呤,3,羟氯喹,柳氮磺胺吡啶,沙利度胺,植物药：,雷公藤多甙,白芍总甙,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第24页,1940 Seeger,合成用于,Cancer,1951,年用于,RA,叶酸类似物,口服生物利用度,50100%,4h,后滑膜浓度血浆浓度,高亲和结合并抑制,DHFR,（二氢叶酸还原酶）四氢叶酸生成受阻嘌呤和嘧啶合成,DNA,和,RNA,合成,抑制淋巴细胞增殖，抑制中性粒细胞聚集，降低自由基释放，诱导淋巴细胞凋亡，抑制,Ig,及细胞因子合成及释放,影响花生四烯酸路径，抑制金属蛋白酶，起抗炎作用,Methotrexate,MTX,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第25页,Methotrexate,MTX,【,临床应用,】,关节肌肉病变（,RA,、,JIA,、,AOSD,、,DM/PM,、脊柱关节病外周关节炎、,MRH,、,SAPHO,等）,SLE/SS,等,CTD,中枢受累鞘内注射,【,不良反应,】,肺损害,:,急性间质性肺炎肺间质纤维化非心源性肺水肿胸膜炎、胸水,肺结节,肝损害（监测肝功效）、骨髓抑制（监测血象）,胃肠道反应（食欲不振、恶心、呕吐等）,中枢神经系统毒性：嗜睡、抑郁、意识含糊、头痛等,【,使用方法与用量,】,6,8,周起效，,6,月后达峰；,7.5mg/,周起始,10,20mg/,周,鞘注,10mg/,次；,副作用处理：叶酸（,15mg/w,，,5mg,）,24,小时后服用。,严重副作用，停药，亚叶酸解毒,【,药品相互作用,】,任何影响肾功效原因，,延缓,MTX,经肾脏代谢，造成蓄积。如,NSAIDs,类药品。,【,美国,FDA,孕妇分级,】,X,级。用药期间禁止哺乳。,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第26页,Leflunomide,LEF,1970s,德国,Hoeschst,企业,1985,年用于动物关节炎模型,1998,年,FDA,同意用于,RA,近年同意用于,LN,口服吸收后快速转化为,A771726,，在体内发挥药理作用,抑制,DHODH,（二氢乳酸脱氢酶）阻断嘧啶从头合成路径嘧啶合成,DNA,和,RNA,合成（抑制作用取决于该细胞补救合成嘧啶能力）,抑制酪酸激酶活性，阻断细胞信号转导，抑制淋巴细胞活化增殖,抑制,NF-,B,活化,抑制,B,细胞活化，抗体形成,抑制细胞粘附分子表示，阻止炎细胞趋化及游走,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第27页,【,临床应用,】,关节肌肉病变（,RA,、,JIA,、脊柱关节炎等）,SLE,LN,GPA,等血管炎、其它,CTD,【,不良反应,】,胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等,皮疹、脱发,肝功效损害,（,3,倍以上停用）,白细胞下降（,WBC 2.010,9,/L,停用）,周围神经病变,高血压,【,使用方法与用量,】,10,20mg/d,LN,诱导缓解,30,50mg/d,【,美国,FDA,孕妇分级,】,X,级。用药期间禁止哺乳。,即将妊娠者 停药 消胆胺,8g tid 11,天 使,A771726,血浆浓度,B,细胞,抑制巨噬细胞趋化，不影响其吞噬功效,抗炎作用,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第29页,AZA,【,临床应用,】,RA,、,JIA,、,SLE,、,SS,、,DM/PM,、血管炎,多用于维持或联适用药,【,不良反应,】,胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等,肝功效损害,（,3,倍以上停用）,骨髓抑制（,1/300 TPMT,缺点，,WBC 3.010,9,/L,停用）,皮疹、脱发、周围神经病变、血尿酸升高,感染、肿瘤、过敏等,【,使用方法与用量,】,口服,1.5,4.5mg/kg/d,，,50,250mg/d,【,药品相互作用,】,肾功效不全者应依据,Ccr,减量（,Ccr 50,，减量,1/4,；,Ccr40,岁患者服药,3,年以上易永久闭经）,肝损害、胃肠道反应,皮肤变黑,骨髓抑制,心律失常,【,使用方法与用量,】,口服：,10,20mg tid,【,孕妇分级,】,孕妇及哺乳妇女慎用。,Tripterygium Wilfordii Hook T,II,【,药理作用及临床应用,】,抗炎作用,免疫抑制,关节炎、,LN,、,肺间质病变等,断肠草,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第38页,白芍总甙,(Total Glucosides of Paeony)TGP,抗炎,免疫调整,肝脏保护,改进睡眠,辅助用药，安全,【,不良反应,】,副作用小，无骨髓抑制,腹泻,【,注意事项,】,有肝保护作用，适于肝功效异常、便,秘患者辅助用药,可能拮抗,CTX,、,CsA,作用,【,使用方法与用量,】,口服：,600mg tid,【,孕妇分级,】,孕妇及哺乳妇女慎用,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第39页,THE END,Thanks！,免疫抑制剂在风湿病中的应用,第40页,