肿瘤治疗的进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,肿瘤治疗的进展,每年因为癌症全球死亡人数超过七百万。我国每年因癌症死亡为,135.9/10,万，其中肺癌死亡为,40.3/10,万，肝癌,20.87/10,万，胃癌,17/10,万，结直肠癌,10.25/10,万食管癌,7.77/10,万。癌症是严重威协人类生命的重要疾病之一。死亡人数仅次于心血管疾病。,WHO,估计,1/3,癌症可预防,1/3,癌症可治愈,1/3,癌症经治疗可以延长生存时间，减轻痛苦。,癌症治疗的手段,手术治疗,放射治疗,药物治疗（化学治疗、中药治疗）,物理治疗：,热疗,高能聚焦超声治疗、射频、微波治疗，冷冻治疗,氩氦刀、液氮,肿瘤生物学治疗,手术治疗,手术是肿瘤治疗的重要手段，早期病人可以达到根治，中、晚期病人手术还需配合其它治疗方法,近年来手术治疗的进展有两个方面：,1,、手术配合放、化疗，切除范围缩小尽量保留生理功能，提高生活质量。,2,、根据肿瘤的生物学特性，决定手术范围，如直肠癌、经研究发现从肿瘤边缘向下生长有限，主要是沿肠壁向上生长，因此保肛手术增多，提高了病人生活质量。,放射治疗,70%,的肿瘤病人在病程的不同阶段需要放射治疗。,1,、放射线的生物效应,射线（,、,、,射线）,H,2,O,H,2,O,+,+e,-,电离,H,2,O,+,是带电离子，又是自由基,H,2,O,+,+H,2,OH,3,O+OH,氢氧自由基,OH,是高度活跃的自由基，弥散进入细胞核直接使,DNA,损伤。,2,、放射源的进步,20,世纪,60,年代以前用钴,60,，深部,X,线、镭，,20,世纪,70,年代相继出现，直线加速器产生的高能,X,线、中子线。,3,、治疗方式,体外照射,腔内照射,血管内注射同位素,立体放疗,刀、,刀,适形放疗,4,、放射敏感性和放射可治愈性,放射敏感性是指肿瘤对照射的反应，即肿瘤缩小的程度和速度，可分为三种：放射敏感的肿瘤：淋巴瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、小细胞肺癌,放射中度敏感肿瘤：,大部分上皮性肿瘤：乳腺癌、食管癌、肺癌,放射抗拒肿瘤：,起源于间质、软组织和骨的肿瘤。,放射性敏感和放射可治愈性之间没有明显的相互关系。一个肿瘤放射敏感但不能治愈，反之，虽然相对抗拒，但能为单纯放疗或与其他措施结合而被治愈。如乳腺癌或前列腺癌，这两个癌放疗后体积缩小很慢，但治愈可能性很大，相反弥漫性淋巴瘤或多发性骨髓瘤几次照射肿瘤可能完全消退，然而治愈困难。,药物治疗,（一）化学治疗,化疗药物的种类及作用点：,烷化剂类 直接破坏,DNA 42,种,抗代剂类 作用于,DNA,的合成原料,39,种,抗肿瘤抗生素 作用,DNA,、,RNA33,种,天然药物 抑制,RNA,合成，阻止细胞有,分裂,抑制托普异构酶：,CPT-11,其他抗肿瘤药物 作用作,DNA,或抑制有丝分,裂或抑制单胺氧化酶。,（二）药物对肿瘤细胞的作用方式,1,、通过抑制,DNA,的合成，使细胞死亡：大部分化疗药物属于此类。,2,、诱导肿瘤细胞分化,3,、促使肿瘤细胞凋亡,肿瘤诱导分化疗法,肿瘤细胞均为分化不成熟的细胞，用药物使其分化成熟，即达治疗目的。常用的诱导分化药物有以下几类：,维生素类：,研究最多的是维生素,A,类化合物，如,13-,顺维甲酸及全反式维甲酸（,ATRA,）对急性早幼粒细胞白血病有效，完全缓解达,84%,。其次是维生素,D,研究也较多，但还未临床应用的报告。,抗肿瘤药物：,大剂量可杀死肿瘤细胞，小剂量分次应用也可以诱导分化肿瘤细胞，在白血病治疗中应用较多。,Ara-c,及衍生物对白血病细胞。,ADM,对神经母细胞瘤和黑色素瘤细胞，阿克拉霉素、三尖杉酯碱对白血病细胞。,IFN-,治疗慢粒、毛细胞白血病，多发性骨髓瘤。,肿瘤诱导凋亡疗法,正常细胞凋亡是一个自然过程，肿瘤细胞的凋亡机制紊乱、不能自然凋亡，因而出现无限制生长。,（一）诱导细胞凋亡的途径,1,、通过细胞凋亡过程中重要信号传递系统：,CD95,单抗、,TNF,、香菇多糖、云芝多糖、小柴胡汤（柴胡、当归、川芎桂枝茯苓）。,2,、通过其他途径或祛除抑制凋亡的因素诱导凋亡。,1,）激素诱导肿瘤细胞凋亡：地塞米松治疗淋巴细胞白血病、淋巴瘤。糖类皮质激素可以下调,C-myc,的,mRNA,及蛋白质的表达。,C-K-ras,基因也可下调。,2,）撤除激素诱导细胞凋亡：如摘除睾丸或用雌激素治疗前列腺癌。,3,）放疗：与剂量大小、分次、间隔有关。,4,）化疗药物：多数肿瘤化疗药物可诱导凋亡。,5,）免疫细胞：,T,淋巴细胞、,NK,细胞经激活可诱导凋亡。,6,）,P,53,基因转入肿瘤细胞可诱导凋亡。,（二）砷剂诱导肿瘤细胞调亡的临床应用,实验证明三氧化二砷对多种肿瘤细胞有诱导凋亡作用。临床应用于食管癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、骨髓增生异常综合征有效。特别是,APL,（早幼粒细胞白血病）疗效显著，,CR93-95%,。,（三）肿瘤化疗药物的使用方法,70,年代以前为单一用药，,70,年代初期根据细胞动力学的原理，采用联合用药大大提高了疗效,联合用药的原则,1,、单药有效,2,、作用原理不同,3,、作用于细胞周期的不同时相,4,、药物的毒性不重叠,恶性淋巴瘤的,COMP,方案,CTX,VCR,MTX,Pred,肿瘤的生物治疗,尽管肿瘤的生物治疗总的来说处于实验阶段和临床试验阶段，它还是一种辅助治疗方法；但它本质上是一种生理性的，着眼于调动机体的抗癌能力的比较理想的新疗法，在临床上已显示初步的疗效，必将成为肿瘤治疗的主要方法之一。,一、机体对肿瘤的免疫防御机制,体液免疫：,IgG,和,IgM,在补体辅助下可以杀死肿瘤细胞。,细胞免疫：,TC,通过抗原受体识别肿瘤细胞上特异性抗原与之结合直接杀伤，或释放淋巴毒素杀伤肿瘤细胞。,TH,致敏的,TH,细胞再次接触瘤细胞时，产生一系列白细胞因子，激活,TC,细胞，巨噬细胞，,NK,细胞和,B,细胞，共同发挥抗肿瘤作用。,NK,细胞,借表面受体识别易感细胞表面靶结构，并与之结合直接杀灭之；或通过释放自然杀伤细胞因子可溶性介质，溶解瘤细胞。,巨噬细胞,巨噬细胞与肿瘤细胞密切接触，巨噬细胞内的溶酶体直接转移到肿瘤细胞内，当溶酶体达相当水平时，肿瘤细胞即溶解破坏。,二、生物反应调节剂的作用,1,、激活巨噬细胞。,2,、激活,NK,细胞。,3,、促进,T,细胞分裂、增殖、成熟和分化，调整抑制性,T,细胞与辅助性,T,细胞的比例。,4,、增强体液免疫。,5,、诱生干扰素,6,、通过产生某些细胞因子如,IL-2,、,IFN,等进一步激活免疫细胞发挥抗肿瘤作用。,三、常用的生物调节剂,1,、干扰素,INF,分,、,、,三种,适应症：多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、,慢粒、黑色素瘤、肾癌等,2,、白介素,-II,适应症：恶严性黑色素瘤、肾癌、结肠癌有效。,OK432,（沙培林）：,癌性胸腹水有效,高聚生：,对结肠癌、乳腺癌、肝癌有一定疗效。,肿瘤基因治疗简介,肿瘤基因治疗是将外源性的正常基因通过载体转入细胞内达到纠正致病基因的目的。这一途径在某些单基因遗传性疾病，如腺苷脱氨酶缺乏症、血友病已取得满意的效果。,1989,年至,2000,年底，美国生物制品评价和研究中心已批准的临床基因项目共,350,项，其中,70%,的项目为肿瘤治疗基因。,与肿瘤有关的基因有两种：,癌基因：,如,Ras,、,Myc,、,bcl-2 Myb,等，被激,活后，促使细胞癌变。,抑癌基因：,如,P53,、,P16,、,P21,、,P27,、,Rb,和,BRCAI,等，对癌变起抑制作用。,基因治疗产品,1,、替代突变抑癌基因或敲除致癌基因：,抑癌基因高突变率是肿瘤特征性变化，通过导入外源性基因补充或替代突变性抑癌基因，是目前较广泛的肿瘤基因治疗方法。,P53,基因转移的临床试验在肿瘤治疗中占了较大比例，其中，以转染野生型,P53,基因替代疗法治疗卵巢癌已进入临床,III,期试验，取得了一定疗效。治疗非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、肝癌、大肠癌进入,II,期临床试验、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌临床,I,期试验证明是可行和安全的。,敲除致癌基因目的是清除致癌基因产物的产生，通常有三种常用方法：,（,1,）通过转导癌基因变异体，以显性阴的方式消除致癌基因的影响；,（,2,）插入特异,DNA,片断，以阻碍癌基因,RNA,的表达，从而干预致癌基因的翻译；,（,3,）应用反义核酸技术与,mRNA,上特定的靶序列互补，降解癌基因,mRNA,，迄今已有,16,种反义寡核酸应用于临床。,2,、“自杀”基因治疗,原理是将一些病毒或细菌基因组中前药转换酶基因（也称自杀基因）导入肿瘤细胞，该基因编码特殊的酶，可将原先对哺乳动物细胞无毒性的前药（,ACV/GCV,）在肿瘤细胞中代谢为毒性产物，杀灭肿瘤细胞。,旁观者效应是取得疗效的重要机制，当将自杀基因,TK,注射至肿瘤局部时，仅能转导部分肿瘤细胞，由于肿瘤细胞代谢活跃，通过缝隙连接，细胞间通道继续吞噬死亡细胞释放的自杀基因,TK,，产生旁观者效应，从而使肿瘤的治疗效应不依赖于初始注射的转染率。,目前已发现和克隆的自杀基因有多种，应用最广泛的是单纯疱疹病毒胸苷酸激酶（,HSV-TK,）基因及胞苷脱氧酶（,CD,）基因。在脑胶质细胞瘤治疗中（,TK,）已进入,III,期临床。肝癌、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌已进入,I-II,期临床试验。,肿瘤靶向治疗,随着分子生物技术的提高和从细胞受体和增强调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识。开始了针对细胞受体，关键基因和调控分子为靶点的治疗。人们称之为“靶向治疗”“,targeted therapy”,。这些领域包括：,有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂，针对某些特定细胞的标志物的单克隆抗体针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物。,抗肿瘤血管生成的药物,抗肿瘤疫苗,基因治疗,肺癌分子靶向治疗研究进展,一、表皮生长因子受体（,EGFR,）抑制剂,EGFR,在非小细胞肺癌的阳性表达率为,30-90%,，其过度表达与肿瘤细胞的增殖、复发转移、肿瘤血管生成、化疗及放疗抗拒等一系列恶性生物行为密切相关。因此,EGFR,成为肺癌治疗新靶点。,1,、吉非替尼,（,Gefitinib Irresa,易瑞沙）是,EGFR,的酪氨酸激酶的靶向抑制剂，通过阻断,EGFR,的信号传导途径，抑制肿瘤细胞的增殖和血管生长。,疗效：,治疗晚期,NSCLC,的肿瘤缓解率,9-37%,，症状缓解,35-42%,，毒性显著低于化疗。,易瑞沙在不同人群疗效差异显著，腺癌，女性，不抽烟，东方人种明显高于对照组。我国,759,例晚期,NSCLC,治疗结果，完全缓解,1.71%(0-11%),，部分缓解,23.85%,（,15.6-37.5%,），疾病稳定,36.78%,，临床获益率达,62.34%,，对脑转移有效。,2,、埃罗替尼（,Erlotinb),是作用于,EGFR,酪氨酸激酶的另一种靶向抑制剂。,II,期临床试验结果：肿瘤缓解率,12.3%,，疾病稳定率,38.6%,，单药治疗细支气管肺泡癌，肿瘤缓解率,26%,，,2004,年,11,月美国,FDA,批准用于晚期,NSCLC,。,3,、西妥昔单抗（,C-225,）,是特异作用于,EGFR,的,IgG1,单克隆抗体该药最大特点是无论单药还是与化疗或与放疗联都能在,EGFR,表达阳性的癌细胞发挥明显的抗癌作用，明显增加化疗和放疗的疗效。多项临床试验与化疗有相加或协同作用。,二、肿瘤血管生成抑制剂,肿瘤血管生成在肺癌的发生和发展过程中起着非常重要作用。抑制肿瘤血管生成的抑制剂：血管抑素、贝伐单抗、沙利度安等贝伐单抗（,Avastin),是抑制血管生成的单克隆抗体，针对的是血管内皮生长因子（,VEGF,），通过与,VEGF,结合，阻断和减弱,VEFG,与血管内皮细胞表面受体的结合，从而抑制血管内皮细胞增殖和新生血管形成，进而起到抗肿瘤作用。,临床试验证明：,Avastin+TP,方案化疗可延长非鳞癌,NSCLC,患者的生存期,20%,。,三、多靶点抑制剂,肿瘤发生发展过程中涉及多基因、多环节、多步骤，癌细胞的信号传导调控网络系统错综复杂，如果阻断癌细胞生长过程中一个靶点或一条通路，难以理想控制肿瘤增殖与转移。多个靶向药物联合应用，成为肺癌靶向治疗的研究方向。,凡德他尼（,Zactima,ZD 6474,）是多靶点分子靶向治疗药物，它同时作用于,VEGF,和,EGFR,的酪氨酸激酶抑制剂，口服吸收良好，可通过血脑屏障，治疗甲状腺髓样癌取得可喜疗效。,I,期临床试验治疗,NSCLC,有效率,44.4%,（,4/9,）；用于化疗失败的,期,NSCLC,的,期随机临床试验，证实单药凡德他尼显著延长肿瘤进展时间。接受易瑞沙治疗失败者，再接受凡德他尼，一部分病人仍可有效。凡德他尼与泰素帝联合，较单用泰素帝生存期延长,57%,。,综上所述，分子靶向药物单药治疗肺癌的疗效虽然还不理想，但因毒副作用显著低于化疗药物，因此在肺癌的治疗中具有价值和前景，尤其作用于多靶的分子靶向药物新药，与化、放疗的结合，将成为肺癌治疗发展的新方向。,乳腺癌靶向治疗,生长因子和其受体在细胞生长，分化过程 中起关键性作用。人类表皮生长因子受体,（,Her-2,）在乳腺癌中异常表达，与预后密切相关。,赫赛汀（,Herceptin,）是,Her-2,的单克隆抗体。治疗晚期乳腺癌单用有效率,21%,与化疗药物合用，明显提高疗效。,恶性淋巴瘤的靶向治疗,美罗华是一种人源化的单克隆抗体，主要治疗,CD,20,阳性的淋巴瘤。,期临床治疗,166,例,CD20,阳性的,B,细胞淋巴瘤有效率,48%,。,与化疗联合有效率可达,90%,，平均缓解时间超过一年，一组,33,例病人中,21,例,CR,、,11PR,仅,1,例,PD,。,肿瘤综合治疗,定义：,根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型，侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划地、合理地应用现有治疗手段，以期较大的提高治愈率。,为什么要综合治疗,因为各种治疗手段都存在不足，除极少数早期病人外，单靠一种治疗手段，难以达到治愈目的。,四种治手段的适应症和限制,方 法,主要适应症,主要限制或失败原因,手术治疗,局限性肿瘤,1,、局部扩散；,2,、潜在的远处转移。,放射治疗,区域性敏感肿瘤,1,、剂量限制性毒性；,2,、放射抗拒；,3,、潜在远处转移。,化学治疗,晚期或转移性肿瘤潜在转移,1,、缺乏选择性：全身毒性；,2,、免疫抑制；,3,、只能消灭一定比例的细胞；,4,、抗药性；,5,、药物不能进入颅内。,生物反应,调节剂,残存肿瘤与免疫相关的肿瘤,1,、细胞负荷不能过大，目前只能杀死,10,6,-9,细胞；,2,、免疫抗拒，原发或继发。,不同年代肿瘤治疗模式的转变,肿 瘤,1960,年,1998,年,1999,年趋势,乳腺癌,I-II,期,根治术,小手术,+,放疗,+,抗雌激素,小手术,+,放疗,+,化疗,化疗,+,手术,+,放疗,+,化疗,骨肉瘤,手术,化疗,+,手术,+,化疗,尤文氏瘤,手术或放疗,放疗,+,化疗,小细胞肺癌,化疗或放疗,化疗,+,放疗,+,手术,化疗,+,手术,+,化疗,绒癌,手术,+,化疗,化疗,+,手术,+,免疫,恶性黑色素瘤,手术,手术,+,化疗,+,免疫,基因治疗,+,免疫,+,手术,小 结,目前肿瘤治疗方法的选择和原则,1,、局限性病变应手术治疗。,2,、手术不能彻底切除者，辅助化疗或,/,和放疗。,3,、广泛性病变以药物治疗为主（化疗、中药、生物反应调剂），治疗后肿瘤范围缩小、可行二期手术。,4,、绝大部分病人需综合治疗。,谢谢！,