乙肝指南中干扰素应用.ppt

2010,年乙肝指南对干扰素治疗乙肝的推荐,兰州远方药业,20110403,主 要 内 容,1,干扰素,简介,2,3,指南对干扰素的推荐,运德素,简介,主 要 内 容,1,干扰素,简介,2,3,指南对干扰素的推荐,运德素,简介,细胞因子,细胞因子：病毒感染机体后导致机体产生的最初也是最重要的反应就是刺激机体产生多种细胞因子。是由免疫效应细胞核某些基质细胞释放的一大类生物活性多肽。,干扰素,白细胞介素,集落刺激因子,趋化因子,肿瘤坏死因子,生长因子,细胞因子,1,、认识最早,2,、与病毒感染关系最为密切,3,、基因工程技术最为成熟，生产规模最大，剂型最多,干扰素,干扰素：是机体受到病毒感染时，免疫细胞通过抗病毒应答反应，而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。,上世纪初：当两种病毒感染同一宿主细胞时，病毒间存在相互拮抗,即病毒间干扰现象,1957,：英国学者正式称这种物质为干扰素,干扰素分类,I F N,(interferon,）,IFN,IFN,IFN,IFN,l(,b,),IFN,2(,a.b,),IFN,3,等,、,、,三大类干扰素的主要区别,干扰素,干扰素,干扰素,结构,分子量,基因位点,稳定性,稳定,稳定,不稳定,165,个氨基酸,富含亮氨酸和谷氨酸,166,个氨基酸,(,含糖基）,146,个氨基酸,(,二聚体）,18500,19400,19000,20000,第,9,对染色体,第,9,对染色体,第,12,对染色体,三大类干扰素的主要区别,干扰素,抗病毒,临床应用,肝炎、疱疹病毒感染、乳头瘤病毒感染（尖锐湿疣）、呼吸道病毒感染、汉坦病毒（流行性出血热）、肿瘤（白血病、卡波西肉瘤、黑色素瘤）、哮喘,多发性硬化、乙肝、重症小儿病毒性脑炎，缺点：易出现中和抗体，从而降低疗效。,慢性风湿性关节炎、免疫缺陷疾病（艾滋病）、遗传性过敏性皮炎、嗜伊红细胞增多症。,抗肿瘤,及免疫调节,较强,较强,弱,较强,较弱,较弱,干扰素,干扰素,干扰素的生物学特性,广谱抗病毒作用：诱生抗病毒蛋白，抑制多种病毒在细胞内的复制；,抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞生长，增强肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性；,免疫调节作用：增强,T,、,B,淋巴细胞、,NK,细胞及巨噬细胞功能，促进机体对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和清除作用；,抗纤维化作用：抑制胶原蛋白基因,mRNA,的表达，刺激释放抑制胶原合成、促进胶原降解的细胞因子，抑制储脂细胞的激活，进而改善肝纤维化。,干扰素抗病毒作用机理,干扰素,同种细胞受体,促进细胞毒性,T,淋巴细胞增值，激活,NK,细胞杀伤活性，增强巨噬细胞的吞噬能力，促进免疫应答,增强免疫能力,阻止病毒侵袭,抗病毒蛋白,2-5,腺甘酸合成酶,磷酸二脂酶,蛋白酶,病毒,mRNA,降解,病毒蛋白转译抑制,病毒蛋白合成,起始受阻,抑制病毒复制,清除病毒,干扰素抗肿瘤作用机理,干扰素,抗肿瘤,诱导细胞因子,IL-1,IL-2,TNF,等产生,促进细胞毒,T,淋巴细胞增殖,激活,NK,细胞的杀伤活性,增强巨噬细胞的吞噬能力,增强免疫系统识别和清除能力,增加,MHC-I,和,MHC-II,抗原表达,促进免疫应答,下调肿瘤基因抑制生长因子受体表达,促进肿瘤细胞调亡,抑制肿瘤细胞增殖,主 要 内 容,1,干扰素,简介,2,3,指南对干扰素的推荐,运德素,简介,Treatment options and landmark studies,*,Year of first marketing approval 1.Zoulim F,et al.J Hepatol,2008;48(Suppl.1):S2-S19.2.GSK.Zeffix,(lamivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera,(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med,2004;351:1521-1531.5 Roche.Pegasys,(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude,(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA,2006;295:65-73.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology,2006;130:678-686.9.Novartis.Sebivo,(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread,(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.,1992,Interferons approved for CHB treatment,1,2003,2005,2007,2008,1998,LVD,2,PegIFN,5,ADV,3,ETV,6,LdT,9,TDF,10,REVEAL data associates viral load with cirrhosis/HCC,7,8,2004,Landmark study:antiviral therapy slows disease progression in CHB,4,2006,慢性乙型肝炎防治指南,2010,版,我国已批准普通干扰素,（,2a,，,2b,和,1b,）和聚乙二醇化干扰素,（,2a,和,2b,）用于治疗慢性乙型肝炎。,慢乙肝治疗目标,2010,乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标：,最大限度的长期抑制,HBV,，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间,EASL,临床指南,2009,：,对于,HBeAg(+),及,HBeAg(-),患者，,理想的治疗终点,是持久的,HBsAg,转阴,(,不论是否伴随血清转换至,anti-HBs),；对于,HBeAg(+),患者，持久的,HBeAg,血清转换是令人,满意的终点,；,对于,尚,未达到,HBeAg,血清转换的,HBeAg(+),患者、及,HBeAg(-),患者，,其次的理想终点,是,HBV DNA,持续处于不可测水平,干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议,对干扰素作用的基本认识：,慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。,免疫功能正常人群感染,HBV,后能在短时期内有效清除病毒，基本不发展为慢性感染。,大多数慢性乙型肝炎患者对,HBV,免疫耐受，难以通过免疫反应清除病毒。,病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化，甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌。,干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议,对干扰素作用的基本认识：,目前，对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制，或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。,干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物，具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。,就会,Adapted from Lai CL,et al.J Med Virol.,2000;61:367-373.,HBV,病毒体,在病毒聚合酶的作用下,前基因组,RNA,转换为部分,ds DNA,部分,dsDNA,亚病毒颗粒,肝细胞,mRNA,细胞质,细胞核,前核心蛋白,/,核心蛋白,HBeAg,内质网,HBcAg,HBsAg,cccDNA,负链,DNA,包裹了,前基因组的,mRNA,DNA,聚合酶,DNA,聚合酶,IFN,同种细胞受体,抗病毒蛋白,(2,5-AS,等,),2,5-AS=2,5-,寡腺苷酸合成酶,IFN,作用于,RNA,水平 可使,HBeAg,和,HBV DNA,同时阴转,基于免疫的抗病毒治疗为何能实现更高的目标？,100%,0%,直接病毒抑制,免疫调节,HBV DNA,Sustained phase,Assay limit,抑制病毒复制,清除感染肝细胞,Induction phase,NA,APC,CTL,NK,Lymphocyte,T,h,B cell,PIFN,IFN,单用核苷类药物约需要,14.5,年才能使病毒的复制模板耗尽（而且在没有变异的前提下）,antiviral state,antiviral state,antiviral state,antiviral state,干扰素保护未感染细胞,使未感染肝细胞处于抗病毒状态,感染肝细胞,未感染肝细胞,干扰素的作用机制,转录,翻译,抑制蛋白糖基化,抑制病毒成熟,糖基转移酶,活化,DC,CD8+,CD4+,cccDNA,mRNA,细胞核,CD8+,NK/NKT,MHC I,MHC I,诱导,2,5,-,寡聚腺苷合成酶,激活核酸内切酶,提高蛋白酶活性,干扰素,直接抗病毒作用,直接清除受感染肝细胞,分泌细胞因子，降解病毒,免疫调节作用,MHC II,HBV,感染的免疫应答和干扰素的作用,干扰素为基础的治疗,免疫控制,成功的,HBV,治疗需要,抗病毒疗效,阻止,HBV,复制,宿主免疫应答清除感染细胞,干扰素,:,抗病毒和免疫调节,上调,I,型主要组织相容性抗原复合物（,MHC-1,），,Fc,受体,使,CTL,细胞分化,提高宿主免疫应答，清除,HBV,感染的细胞,干扰素已显示长期益处,：,降低肝硬化和,HCC,发生,提高生存率,增加,HBsAg,清除率,SVR,定义：治疗停止后,24,周，,HBeAg-/anti-HBe+,，,HBVDNA-,。,结果：,25,例获,SVA,（,26%,）；,28,例发生,HBsAg,血清转换（,29%,）；,5,例发生,HCC,，他们均未出现,HBsAg,血清学转换（,P,=0.02,）；,获得,SVA,这比未获,SVA,者更易发生,HBsAg,血清学转换,（,P,0.0001,）,；,结论：,干扰素治疗获得,SVR,者长期随访见高比例的,HBsAg,血清转换，,10,年可达到,60%,，并降低,HCC,发生率。,97,例,1987-2000,年干扰素治疗的,HBeAg,阳性的慢乙肝。平均随访,11,年（,4,20,年）,18%,8%,80%,60%,40%,30%,IFN,治疗取得,HBeAg,转换后随访,15,年,80,的病人发生,HBsAg,清除,Sung JJY et al Aliment Pharmacol Ther 2008,*,LC28/241 vs 102/475;P=0.001,*e(+)20/791 vs 34/687;P=0.06,利于,IFN,利于无治疗,Meta,分析,IFN,相比安慰剂可降低肝细胞癌的发生率,84,Niederau et al.,N Eng J Med,1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,3,6,48,6,0,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN,治疗获得,HBeAg,清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN,治疗未获得,HBeAg,清除,P,=0.004*,P,=0.018*,*,According to the proportional hazards model,IFN,治疗取得,HBeAg,血清转换能够改善临床结局,HBeAg,转阴或转换,1-4,HBsAg,消失/血清转换,病情缓解,防止,HCC,生存期延长,1.Hoofnagle et al 1981,2.Fattovich et al 1986,3.Di Bisceglie et al 1987,4.Chu et al 2002,5.,Van Zonneveld Hepatology 2004,4,6,8,10,12,14,年,2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,HBeAg,转阴,HBeAg,未转阴,IFN,治疗,HBeAg,转阴后,HBsAg,转阴,的比例,5,50,HBeAg,转换,HBsAg,消失,/,血清转换,干扰素治疗取得,HBeAg,转换后，,80,以上疗效维持稳定,慢乙肝治疗目标,2010,乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标：最大限度的长期抑制,HBV,，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间,EASL,临床指南,2009,：对于,HBeAg(+),及,HBeAg(-),患者，理想的治疗终点是持久的,HBsAg,转阴,(,不论是否伴随血清转换至,anti-HBs),；对于,HBeAg(+),患者，持久的,HBeAg,血清转换是令人满意的终点；,对于,尚,未达到,HBeAg,血清转换的,HBeAg(+),患者、及,HBeAg(-),患者，,其次的理想终点是,HBV DNA,持续处于不可测水平,干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议,对于优先选择干扰素治疗的患者，经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治疗；无应答者改变治疗方法，如联合或序贯使用核苷,(,酸,),类似物治疗并不会影响后续治疗的效果。有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷,(,酸,),类似物的治疗应答。因此，干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法，干扰素是初治患者的优先选择药物。,干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议,慢乙肝治疗目标：这些研究结果提示，干扰素对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高，即有望在相对确定的疗程内达到,HBV DNA,明显下降或抑制病毒的“基本”目标，更有望争取实现,HBeAg,血清学转换的“满意”目标，甚至,HBsAg,消失的“理想”目标。,慢性乙型肝炎防治指南,2010,版,荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，,HBeAg,血清转换率、,HBsAg,清除率、肝硬化发生率、,HCC,发生率均优于未经干扰素治疗者,49,。有关,HBeAg,阴性患者的,4,项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为,38%90%,，但持久应答率仅为,10%47%(,平均,24%)30,31(),。,慢性乙型肝炎防治指南,2010,版,普通,IFN-,35 MU,，每周,3,次或隔日,1,次，皮下注射，一般疗程为,6,个月,(,I,),。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至,1,年或更长,51(,II,),。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗,6,个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。,干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议,干扰素治疗应答与治疗时间长短有关，对已发生应答的患者，维持治疗时间长短与持续应答率有关。推荐疗程是,6,个月到,1,年，这是根据临床试验设计确定的。,但已有初步研究结果显示，适当延长治疗时间可提高应答率；对于已发生治疗应答的患者，适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率，减少复发机会；对于部分应答患者，如,HBV DNA,明显下降、甚至降低到检测水平之下，但,HBeAg,不消失或未出现抗,-HBe,血清转换的患者，延长疗程有助于提高,HBeAg,血清学转换率。,对于治疗一段时间后无应答的患者，经过继续观察治疗后仍无应答，可在未完成,1,年基本疗程时，改变治疗方案，如联合或改用其他药物治疗。,慢性乙型肝炎防治指南,2010,版,干扰素抗病毒疗效的预测因素,有下列因素者常可取得较好的疗效：,(1),治疗前,ALT,水平较高；,(2)HBV DNA 2,10,拷贝,ml,；,4,10 IU/mL,(3),女性；,(4),病程短；,(5),非母婴传播；,(6),肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；,(7),对治疗的依从性好；无,HCV,、,HDV,或,HIV,合并感染；,（,9,）,HBV,基因,A,型；,（,10,）治疗,12,或,24,周时，血清,HBVDNA,不能检出,其中治疗前,ALT,、,HBV DNA,水平和,HBV,基因型，是预测疗效的重要因素,8,7,慢性乙型肝炎防治指南,2010,版,干扰素治疗的监测和随访,治疗前应检查：,(1),生化学指标，包括,ALT,、,AST,、胆红素、白蛋白及肾功能；,(2),血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；,(3),病毒学标志，包括,HBsAg,、,HBeAg,、抗,-HBe,和,HBV DNA,的基线状态或水平；,(4),对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；,(5),排除自身免疫性疾病；,(6),尿人绒毛膜促性腺激素,(HCG),检测以排除妊娠。,慢性乙型肝炎防治指南,2010,版,干扰素治疗的监测和随访,治疗过程中应检查：,(1),开始治疗后的第,1,个月，应每,12,周检查,1,次血常规，以后每月检查,1,次，直至治疗结束；,(2),生化学指标，包括,ALT,、,AST,等，治疗开始后每月,1,次，连续,3,次，以后随病情改善可每,3,个月,1,次；,(3),病毒学标志，治疗开始后每,3,个月检测,1,次,HBsAg,、,HBeAg,、抗,-HBe,和,HBV DNA,；,(4),其他，每,3,个月检测,1,次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；,(5),应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。,慢性乙型肝炎防治指南,2010,版,干扰素的不良反应及其处理,1,流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射,IFN,，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。,2,一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞,(,中性粒细胞,),和血小板减少。可根据不同情况降低,IFN-,剂量；或停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子,(G-CSF),或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,(GM-CSF),治疗。,3,精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用,IFN,，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。,4,自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病,(,甲状腺功能减退或亢进,),、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。,慢性乙型肝炎防治指南,2010,版,干扰素治疗的禁忌证,干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史,(,如严重抑郁症,),、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒,/,吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。,干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，,主 要 内 容,1,干扰素,简介,2,3,干扰素临床应用,运德素,简介,干扰素分类,I F N,(interferon,）,IFN,IFN,IFN,IFN,l(,b,),IFN,2(,a.b,),IFN,3,等,1b,干扰素,中国人白细胞在受到病毒感染后,最早,出现和最主要的干扰素亚型是,1b,在中国人的干扰素系统中，,1b,干扰素是,最主要,的，更符合中国人的自然状态,中国人体内最主要的干扰素,抗病毒 免疫调节,抗肿瘤 抗纤维化,IFN-1,与,2,比较,生物学作用相同,临床适应症相同,临床疗效相同,胡德昌等，国产,1,干扰素治疗乙型肝炎，现代传染病文集第三集，中国科技出版社，,1995,，,203,205,病毒性疾病,恶性肿瘤,血液病等,IFN1,和,2,比较,分子结构,抗病毒活性,MHCII,IFN-1,IFN-2,增加单核细胞,MHCII,表达,166,个氨基酸,165,个氨基酸,且有,30,个氨基酸不同,体外实验两者抗病毒活性不同,体内抗病毒活性,1,同,2,相当或更高,人体内，,IFN-1,同,IFN-2,在激活,NK,细胞，诱生,2,-5,A,合成酶活性相似,IFN-1,和,2,比较,克隆来源,不良反应,中和抗体产生率,IFN-1b,IFN-2a,IFN-2b,正常中国人白细胞诱生,西方人群白细胞诱生,骨髓瘤细胞,34%,2.94%,6.90%,20.9%,97%,80%,数据来源,（,1,）候云德，全国第一界基因工程干扰素临床应用研讨会论文报告，深圳，,1992,（,2,）运德素,III,期临床研究总结,表,2,干扰素中和抗体,Neutralizing Antibody,所有重组,IFN,均属异体蛋白，具有免疫源性，可以诱导机体产生干扰素抗体,anti-IFN antibody,NA,是其中针对干扰素生物学活性有关的抗原决定簇的抗体,NA,产生率和,IFN,亚型：,2a2b1b,NA+IFN,IFN,分子中,具有生物学活性的抗原决定簇发生改变,IFN,失去,生物活性,中和抗体对治疗的影响,乙肝患者中,NA,阴性的治疗效果明显好于,NA,阳性的患者,丙肝患者病情的复发同与抗体的产生有密切的关系,丙肝患者体内高滴度中和抗体早期出现可能是反跳原因之一,肾细胞癌复发同患者体内中和抗体的出现有关,Milella M,et al.Neutralizing antibodies to recombinant alpha-interferon and response to therapy in chronic hepatitis C virus infection J.Liver,1993.13:146-148,Antoelli G,et al,Antibodies to interferon in hepatitis C patients relapsing while continuing recombinant IFN alpha2 therapy.Clin Exp Immunol.1996,104(3):384-387,Roffi L,et al.Breakthrough during recombinant interferon alpha therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection:prevalence,etiology,and management.Hepatology,1995,21(3):645-649,运 德 素,最适合中国人使用的干扰素,从健康中国人白细胞中克隆到新型干扰素,1b,基因表达运德素,由中国疾病预防控制中心病毒所的科学家们首次,中国独创基因工程药物，国家,I,类新药，中国自主知识产权,中国人体内最主要的,IFN,亚型，最适合国人使用,疗效确切，不良反应和中和抗体产生率低,不良反应发生率,发热,流感样症状,白细胞减少,血小板减少,脱发,皮疹,嗜睡或失眠,消化道反应,牙龈出血,数据来源：运德素治疗慢性乙型肝炎,III,临床研究总结,0,20,40,60,80,100,34.2,18.5,9.1,5.4,0.6,2.1,1.4,0.9,0.6,中国第一品质干扰素,IFN-1b,中国人体内最主要的干扰素,运德素,最适合中国人使用的干扰素,讨论,请描述干扰素在慢性乙型肝炎治疗中的地位。,为什么这么说（这样定位）？,志存高远 大业有方,资料可以编辑修改使用,学习愉快！,课件仅供参考哦，,实际情况要实际分析哈！,感谢您的观看,