肿瘤化疗及化疗副反应.ppt

肿瘤化疗及化疗副反应,40,年代,第一个里程碑,氮芥治疗淋巴瘤,近代肿瘤化疗的开端,50,年代,第二个里程碑,合成,CTX,及,5-Fu,有效抗肿瘤药物的合成,70,年代,第三个里程碑,DDP,和,ADM,进入临床,肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟,肿瘤内科学发展史,(20,世纪,),80,年代 生物反应修饰剂,90,年代,第四个里程碑,紫杉类、拓扑异构酶抑制剂,新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现,生物治疗；基因治疗,2000,年,第五个里程碑,分子靶向治疗,肿瘤内科学发展史,(20,世纪,),1933,年 北平协和医院肿瘤科成立,（成员有金显宅、司徒展、,Spies JW,）,1952,年 新中国第一个肿瘤科成立,（天津人民医院，现名天津肿瘤医院）,1959,年 我国第一个肿瘤内科成立,（日坛医院）,1974,年 参加国际抗癌联盟（,UICC,）,1985,年 第一届全国肿瘤化疗学习班（北京）,1988,年,UICC,肿瘤内科高级培训班（北京）,我国肿瘤学发展,化疗的临床分类,根治性化疗,辅助性化疗,新辅助化疗,姑息性化疗,研究性化疗,对可能治愈的部分肿瘤，进行积极的全身化疗,近期目标：完全缓解,远期目标：无复发生存率,根据,“,一级动力学,”,原理要求：,联合化疗方案,机制不同、毒性不同、单药有效,足量足疗程,缩短间歇,尽量完全杀灭肿瘤细胞,仍需综合治疗,根治性化疗,（,curative chemotherapy),原发肿瘤经手术或放疗等局部治疗清除肿瘤病灶后给予,的全身化疗,目的：消灭可能存在的微小转移灶，防止肿瘤复发转移,消灭术前可能存在的微小转移灶；术后残留的肿瘤细胞,生长加速，生长比率增高，对药物敏感性增加；肿瘤,体积小，更易杀灭,头颈癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤,辅助性化疗,（,adjuvant chemotherapy),对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段（手术或放疗）者，在之前先行化疗。,目的：使局限肿瘤缩小，降低临床分期；,缩小手术范围，提高手术切除率；,消灭可能存在的微转移灶；,了解化疗对肿瘤的敏感性。,肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、,NSCLC,新辅助化疗,(neoadjuvant chemotherapy),对失去手术机会的晚期肿瘤病人的基本治疗，除此之外无其他替代手段。,目的：减轻痛苦，改善生活质量，延长生存期。,应注意避免过度治疗使生活质量下降,全身化疗、腔内化疗、介入化疗等,晚期非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌,姑息性化疗,（,palliative chemotherapy),目的：探索新的药物和新的治疗方案，不断提高疗效,强调临床药物试验的,GCP,（,good clinical practice),原则,循证医学,研究性化疗,（,investigational chemotherapy),两个概念：,诱导化疗和新辅助化疗,诱 导 化 疗：,对失去手术机会的晚期患者，化疗只能是唯一的治疗手段,新辅助化疗：,对于仍有手术机会的中晚期患者，通过化疗达到降期、缩小手术范围的目的,根治性化疗,可治愈,的肿瘤,绒毛膜上皮癌,恶性葡萄胎,急性淋巴细胞白血病,霍奇金淋巴瘤,进展型和高度进展性非霍奇金淋巴瘤,Wilm,瘤,胚胎性横纹肌肉瘤,睾丸癌,急性粒细胞白血病,Ewing,肉瘤,小细胞肺癌,神经母细胞瘤,卵巢癌,根治性化疗,有价值,的肿瘤,惰性非霍奇金淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病,慢性粒细胞白血病,多发性骨髓瘤,辅助性化疗,有价值,的肿瘤,肛管癌 结直肠癌,乳腺癌,膀胱癌,非小细胞肺癌,喉癌,骨肉瘤 软组织肉瘤,基底细胞癌,辅助性化疗,可能有价值,的肿瘤,食管癌,鼻咽癌,其他头颈部癌,胃瘤,宫颈癌,前列腺癌（激素）,（,1,）术后放化疗,乳癌 睾丸癌 大肠癌 软组织肿瘤,（,2,）先化疗后手术,骨肉瘤 乳癌（,期）肺癌,(,A,期,),卵巢癌,（,3,）不能手术的先化疗后手术,小细胞肺癌 睾丸癌 卵巢癌,（,4,）放化疗同时进行,尤文氏瘤 肺癌,（,5,）化疗加靶向治疗,乳腺癌,NHL,大肠癌 肺癌,综合治疗可提高疗效,禁忌症适应症,禁 忌 征,妊娠期和哺乳期妇女（应避孕、终止妊娠或哺乳）,造血功能低下者，,WBC,3500,，,ANC,1800,，,PLT,万,PS1cm,以上早期乳腺癌辅助化疗后继续使用一年,无需特殊预处理,首次输注,40%,会出现寒战和,/,或发热等症候群，以后少见,一般为轻,-,中度，解热镇痛药或抗组胺药治疗,！,主要毒性为输液反应和一定的心脏毒性，不提倡与蒽环类药物联用,III,级以上的血液学毒性,1%,；腹泻：,27%,；肝脏毒性：,12%,心脏毒性：中重度心功能不全,5%,呼吸困难、咳嗽、夜间阵发性呼吸困难、周围性水肿等,治疗相关的充血性心衰可能相当严重，引起死亡与蒽环类药物或,CTX,合用、有心功能不全者需特别小心 心功能基础评价和监测非常重要,西妥昔单抗爱必妥，,Cetuxamab,，,C-225,首次,400 mg/m2,以后每周,250 mg/m2,第一个获准的靶向于,EGFR,的,IgG1,单克隆抗体,2004,年,2,月被,FDA,批准用于既往,CPT-11,治疗失败的转移性结直 肠癌，与,CPT-11,联合或单用于,EGFR,表达的患者,2006,年,7,月在中国上市：单用或于,CPT-11,联合用于,EGFR,过度表达的对,CPT-11,为基础化疗方案耐药的转移性结直肠癌,西妥昔的临床使用注意事项,治疗前使用抗组胺药物：非那根,检测血镁，必要时补充镁,超敏反应、结膜炎：,5%,25%,的终末期大肠癌患者发生呼吸困难,（,esp.,老年、体弱或伴肺部疾病者,),80%,出现皮肤反应，,15%,者严重。,粉刺样皮疹、甲床炎等指甲病,化疗的不良反应及防治,特定的药物,药物的剂量,给药的方案,给药的途径,患者的易感因素,影响不良反应发生的因素,远期反应,（迟发反应）,皮肤色素沉着,心肺肝毒性,停经,精子减少,不育,内分泌改变,致癌,即刻反应,（直接反应）,过敏性休克,心律失常,注射部位疼痛,早期反应,恶心呕吐,发热,过敏反应,流感样症状,膀胱炎,近期反应,骨髓抑制,口腔炎,腹泻,脱发,周围神经炎,麻痹性肠梗阻,肾毒性,免疫抑制,血液学毒性,胃肠道毒性,皮肤毒性,神经毒性,心脏毒性,肺毒性,肝毒性,泌尿道毒性,过敏反应,远期毒性,血液学毒性,（,1,）分级标准,血红蛋白,(g),白细胞（千）,粒细胞（千）,血小板（万）,出血,0,度,I,度,II,度,III,度,IV,度,11.010.9,9.59.4,8.07.9,6.5 6.5,4.03.9,3.02.9,2.01.9,1.0 1.0,2.01.9,1.51.4,1.00.9,0.5 0.5,10.09.9,7.57.4,5.04.9,2.5 2,万，伴有威胁生命的出血,输注,1U,血小板，增加体内血小板,0.5,1,万,每天输注,24U,血小板半衰期,5,7,天,止血等对症支持治疗,血液学毒性,（,4,）贫血,治疗原则：,红细胞生成素（,EPO,）：,化疗致,Hb40mg/m2,），,IFO,（,1.2g/m2,），,MMC,（,15mg/m2,）,ADM,（,60mg/m2,），,MTX,（,1.2g/m2,），,DTIC,开始,/,持续时间：,ADM,1-2h 6+h,5-Fu,3-6h 24+h,CTX,4-12h 12-24h,处理,5-HT3,受体拮抗剂：蒽丹西酮、格拉司琼、托烷司琼,糖皮质类激素：,DXM,镇静剂：安定、氯丙嗪,其他：胃复安（锥体外系反应）,非药物治疗,止泻剂：黄连素、肯特令、易蒙停、复方苯已哌啶,少渣饮食，维持水、电解质平衡,腹泻久，或大便培养有细菌，应用抗生素,胃肠道毒性,（,2,）腹泻便秘,腹泻,CPT-11,、,-Fu,、草酸铂,Rx:,易蒙停,成人首次，以后每腹泻次再服，直至腹泻停止或每日用量达,通用名称：,盐酸洛哌丁胺,商品名称：,易蒙停,【,规,格,】,2mg,【,参考价格,】,6.00,元,/,盒（,6,粒）,【,生产企业,】,西安杨森制药有限公,司,清洁（生理盐水、碳酸氢钠等漱口）,保护修复（硫糖铝、别嘌呤醇、维生素,E,）,止痛（利多卡因、止痛药等）,继发感染者抗炎治疗,胃肠道毒性,（,3,）口腔粘膜炎,抗代谢类药,(MTX,、,5-Fu,）、抗生素类（,ADM,、,ACTD,、,MMC,）,植物碱类（,VCR,、,VDS,、,VP-16,）、大剂量烷化剂,由于化疗药物减弱了口腔粘膜的再生能力而引起,治疗原则：注意口腔卫生、治疗口腔疾病、防治口腔感染,Rx:,漱口液配方举例,NS 500ml NS 500ml,弥可保,2,支 别嘌呤醇片,8g,DXM 10mg (80#),Vit B6 0.2 (,针对,5-Fu,所致）,利多卡因,0.2,漱口后,15ml,含服,TID,5%,碳酸氢钠,250 ml,制霉菌素片,300,万,u,NS 500 ml,惠尔血,300 ug (,溃疡严重时）,蒽环类、长春碱类、,MMC,、放线菌素,预防为主，损伤程度与药物浓度渗出药量有关,注射点选择（前臂近心侧大静脉）,深静脉插管化疗（,CVP,、,PICC,）,停止化疗、抬高患肢,抽吸残留药物，或注射生理盐水稀释局部浓度,相应的解毒药,局部封闭（普鲁卡因或激素）、冰敷或热敷,理疗、外科治疗,皮肤毒性,（,1,）药物外渗,Rx:,外渗药物分类,根据外渗后对组织的损伤程度分三类：,1.,发疱性：可引起局部组织坏死,阿霉素、表阿霉素,、,长春碱类等,2.,刺激性：灼伤或轻度炎症,DTIC,、,VP-16,、,VM-26,等,3.,非发疱性：,CTX,、,5-FU,、,MTX,、,DDP,、,MIT,ADM,外渗处理,50-200mg,氢化可的松 局部静注,1%,氢化可的松霜 外涂,8.4%,碳酸氢钠针,5ml+DXM 5mg,局部静注，外渗部位多处皮下注射,解毒机制：减少炎症,皮肤毒性,（,2,）脱发、色素沉着等,脱发：,TXL,、,ADM,、,CTX,皮肤色素沉着：,ACD,、,MTX,、,5-FU,、,BLM,等,皮肤增厚、角化：,BLM,处理：避免日晒、停药后可恢复,手足综合征,见于：,5-Fu,、希罗达、紫杉类、楷莱,预防与处理,注意观察，及早发现，通过调整剂量或停药，争取尽早缓解，对过敏性体质者应慎用。,在用药过程应注意以下几点,:,（,1,）手足应注意保暖，防止接触冷空气、冷水，可用温水洗手、足,;,（,2,）脚应穿宽松布鞋,;,（,3,）可适当抬高下肢,;,（,4,）对手足皮肤可适当擦用护肤霜。,密切观察、及时减量或停药,停药后一般能有所恢复,神经毒性,长春碱类、,DDP,、草酸铂、,IFO,、,5-Fu,、,MTX,、紫杉类等,长春碱类：周围神经、颅神经、自主神经损伤（麻痹性肠梗阻、尿潴留）,DDP,：神经炎、感觉异常等、耳毒性，阿米福汀可能有帮助,IFO,：,46h,后出现，与代谢产物氯已醛有关，高剂量引起精神症状、癫痫等,5,FU,：常急性发作，常规剂量：,5,发生率，高剂量易出现小脑功能紊乱,MTX,：脑膜刺激症（鞘内注射）、短暂性下肢轻瘫、脑病，加强水化,CF,解救,紫杉类：其周围神经病变是剂量依赖性的,心脏毒性,蒽环类、蒽醌类,急性心脏毒性：数天后出现，表现为短暂性室上性心律失常与,ST-T,改变，,发生率：,40,，与累积剂量无关，停药后消失,慢性心脏毒性：末次给药后数月或数年出现，表现为充血性心力衰竭（心动,过速、心律失常、呼吸困难、脚肿、肝淤血、心脏扩大）,ADM,、,Epi-ADM,、柔红霉素、米托蒽醌等,限制用量：,ADM,累积,450mg/m2,单次,50,60mg/m2,表阿 累积,900mg/m2,单次,60,90mg/m2,监测毒性：定期查,EKG,、心超、心脏核素扫描等，注意,EF,分数变化,延长给药时间（如静脉连续灌注）、改变给药次数（如每周给药）,牢记危险因素：超出限制累积总量,婴幼儿老年人,纵隔放疗、与,CTX,等连用,心脏病史,BLM,：弥漫性肺间质病变，首次用药后,1,3,月，干咳、呼吸困难等,治疗原则：停药，使用糖皮质激素,危险因素：年龄,70,岁，累积量,360,400mg,，胸部放疗，,肾功能损伤，吸烟，吸入高浓度氧,MMC,：肺纤维化，,2,38,，与总量无关，用药,2,3,周或,6,12,月后,呼吸困难，干咳,治疗原则：停药，使用泼尼松,危险因素：胸部放疗、高浓度氧,BCNU,：与累积量有关，可发生在用药后,9,天，也可在,12,年后,毒性同前,治疗：停药，激素类无效,危险因素：吸烟的慢性支气管炎患者,肺毒性,间质病变、肺纤维化,BLM,、,MMC,、卡莫司汀,蒽环类、,MTX,、亚硝脲类、长春碱类、鬼臼毒类、,DTIC,等,停药,调整药物及剂量,护肝等对症支持治疗,化疗期间定期检查肝功能,Rx:,肝毒性,（,1,）,肝细胞功能紊乱与化学性肝炎,肝静脉闭塞性疾病（,VOD,）,慢性肝纤维化,肝毒性,（,2,）剂量调整,BSP,潴留 血清胆红素 其他指标 用药剂量,（,45,）（,mg/L,）蒽环类 其他药物,91215305N25%50%,其他药物：,MTX,、亚硝脲类、长春碱类、鬼臼毒类、,DTIC,等,N,：正常值上限,泌尿系毒性,（,1,）肾毒性,DDP,：,不可逆，损伤近曲小管、远曲小管和集合管,血肌苷、尿素氮升高，少尿，电解质紊乱，低镁低钙,单药,701.550-25%50%,泌尿系毒性,（,2,）剂量调整,其他药物：,BLM,、,VP-16,、,VM26,、,CTX,、,MMC,、,DTIC,等,蛋白尿,3.0g/L,也应适当调整,泌尿系毒性,（,3,）化学性膀胱炎,IFO,和,CTX,的代谢产物丙烯酸刺激膀胱上皮，引起出血性膀胱炎,尿频、尿急、血尿等,特异性的解毒剂,巯乙磺酸钠（美安、美司钠）,IFO,：,0,4,8h,分别静推巯乙磺酸钠一次，每次量为,IFO,的,20,大剂量,CTX,：化疗前给,CTX,的,1/5,量的巯乙磺酸钠,化疗同时给,CTX,等量的巯乙磺酸钠,化疗后,12h,给,CTX,半量的巯乙磺酸钠,适当水化、利尿,Rx:,型过敏反应，给药后一小时内发生,荨麻疹、支气管痉挛、焦虑、心衰、休克,皮试（,L-ASP,）,预处理：糖皮质激素、组胺,H1,组胺,H2,受体拮抗剂,备有急救设备及抢救药物,过敏反应,左旋门冬酰胺酶（,L-ASP,）、紫杉醇,Rx:,第二肿瘤：停止治疗后,2-10,年，高峰在,5,年左右,最常见：急非淋，骨肉瘤、膀胱癌、乳腺癌等少见,CTX,、司莫司汀、氮芥、,MOPP,不育：性腺功能障碍，所有,烷化剂（,MOPP,方案甲基苄肼）,致畸形：化疗期间避免怀孕，结束后,2,年才能生育,正确掌握化疗适应症,避免不适当长期维持治疗,合理制定和选择化疗方案,远期毒性,Rx:,肿瘤综合治疗新途径,分子靶向治疗,基因治疗,生物反应调节剂,肿瘤自体瘤苗,树突状细胞（,DC,）瘤苗,全身微波聚束热疗,高能聚焦超声刀治疗,定义：,根据肿瘤细胞的分子生物学的特征，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。,靶点：,信号转导,抑癌基因,细胞周期调控,血管发生和转移,分子靶向治疗,与传统的化疗药物相比,传统的细胞毒药物,有效性和毒性随剂量增加,最大耐受剂量（,MTD,）是药物疗效的极点,新的靶向治疗药物,毒性相对较低,最佳生物剂量（,OBD,）低于,MTD,临床潜在优势,特异性高，高效低毒，良好耐受性,适用于多种肿瘤类型及早期和晚期疾病,用于单一治疗或与标准治疗联合,提高肿瘤病人的存活率和生活质量,FDA,业已经批准上市的信号转导药物,药物 商品名 适应症,伊马替尼（,imatinib,）格列卫（,Glivec,）慢粒、,GIST,吉非替尼（,gefitinib,）易瑞莎（,Iressa,）,NSCLC,艾罗替尼（,erlotinib,）,Tarceva NSCLC,、胰腺癌,FDA,已批准的使用的抗肿瘤单克隆抗体,名称 商品名 靶点 抗体类型 适应症,FDA,年份,利妥昔,(Rituximab),美罗华,CD20,嵌合性,IgG1 B,淋巴瘤,1997,曲妥珠,(Transtuzumab),赫赛汀,Her-2/neu,人源化,IgG1,乳腺癌,1998,Alemtuzumab Campath CD52,人源化,IgG1 B,慢淋,2001,西妥昔,(Cetuxamab),爱必妥,EGFR,嵌合性,IgG1,大肠癌,2004,贝伐单抗,AvastinVEGF,人源化,IgG1,大肠癌,2004,靶向药物化疗,提高,疗效的范例,肿瘤 靶向治疗化疗 疗效提高,B,淋巴瘤美罗华,CHOP 97,乳腺癌 赫赛汀紫杉醇,47,乳腺癌 赫赛汀紫杉醇（辅助治疗）复发率下降,46,52,大肠癌 西妥昔草酸铂,5,FU,CF 81,大肠癌 西妥昔,CPT-11,5,FU,CF 67,大肠癌 贝伐单抗草酸铂,5,FU,CF 21.8,：,9.2,大肠癌 贝伐单抗,CPT-11,5,FU,CF 45,：,35,NSCLC,贝伐单抗紫杉醇卡铂,27,：,10,胰腺癌 艾罗替尼健择,1,年生存率,24,：,17,运用基因操作方法将外源遗传物质导入靶细胞,1.,类化学疗法,2.,生物反应调整疗法,3.,宿主保护疗法,基因治疗,化学合成类,左旋咪唑及其衍生物,微生物来源者,卡介苗,植物来源,植物血凝素,生物制品或基因重组产物,干扰素、,TNF,多糖类,香菇多糖、茯苓多糖,分化诱导剂,维甲酸类,抗体及其交联物,抗抑制性,T,细胞抗体,肿瘤抗原及其疫苗,生物反应调节剂（,BRM,）,增强机体抗肿瘤的免疫反应，消除机体免疫功能的障碍，直接或间接杀伤肿瘤,主动特异性免疫疗法,个体化肿瘤免疫治疗,体内切除的肿瘤组织，在体外与新城鸡瘟病毒共培养，获得瘤苗，回注患者，以激发自身的免疫反应,特点：个体特异性；多效价性；全身性；协同性；安全性,适应症：恶黑、肾癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤,自体瘤苗,树突状细胞（,DC),瘤苗,自体肿瘤组织血液分离得到的,DC,回输体内,配合化疗,II,期临床试验（大肠癌）,肿瘤细胞比正常组织细胞对热的耐受性低,39.0 40.0,生长明显受抑制,40.0 41.5,存活率迅速下降,41.5 43.0,短期内死亡,70.0 120,肿瘤细胞会瞬间破裂,全身微波聚束热疗,运用热效应，通过辐射热对人体均匀加热、精确控温以治疗肿瘤,杀死癌细胞,改变细胞生物膜的流动性，致使细胞浆膜破坏，癌细胞死亡。,控制肿瘤转移,抑制细胞,DNA,、,RNA,、蛋白质的合成与修复，使癌细胞不能繁殖。,提高化疗的疗效,改变细胞膜的通透性，提高胞浆内抗癌药物浓度，对化疗增敏。,提高放疗的疗效,S,期细胞和乏氧肿瘤细胞对热很敏感，弥补放疗弱点，提高疗效。,高热还可提高免疫系统功能，具有骨髓保护作用。,安全、无创、无毒付作用、无传染的高效治癌手段,利用超声波定位，将数百束声波聚焦于同一部位，使其转化为热能，使治疗点温度达到,70-100,，肿瘤细胞变性坏死。,特点：治疗过程简单，疗效显著,无创性，不损伤大血管，副作用小,适应症广泛,与放化疗协同，增敏,可多次治疗,适应症：肝癌、门静脉癌栓、转移性肝癌、胰腺癌、,腹腔和腹膜后淋巴结转移、子宫肿瘤,高能聚焦超声刀治疗,HIFU,治疗前,HIFU,治疗后,对恶性肿瘤患者，不能仅仅依靠于单一的,治疗手段，必须重视,综合治疗,！,Thats all!,Thank you!,