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阿兹海默病的中医疗法 综述

摘要:老年痴呆是老年人脑功能障碍导致的以认知、行为和人格变化为特征的一种综合症.Alzheimer’s病 ( AD ) 是老年人痴呆的主要病因，据估计，在全世界约有超过2500万人口遭受AD的折磨。随着年龄增长，患AD的风险增加，AD已经成为影响老年人生活质量的主要疾病之一，由此可见研究有效的方法对老年痴呆的治疗已经迫在眉睫.中医在这方面也有不少研究,如提取中药的有效成分去治疗该病，也可以以古老的针灸来治疗，等等。同时,由于AD发病因素多，发病机制复杂，因此充分利用中药多途径、多方式、多靶点的作用优势，开拓治疗AD的新途径，寻找治疗AD的中草药势在必行。
关键词： 阿兹海默病 中药提取物 针灸
正文：美国北卡罗来纳州海边小城水溪镇，一家风光迤逦的疗养院。清晨，满头银发的艾丽凝神于窗外的景色，她的思绪被一位突然造访的神秘男人打断。这个老男人带来了一个发生在1940年的爱情故事，艾丽沉浸其中，完全不知道自己就是故事的女主角，甚至不知道坐在对面，摊开笔记本讲故事的人，就是守护自己一辈子的丈夫诺亚。这是电影《爱的笔记本》中的一段场景，生活对于艾丽来说每天都是陌生的，因为她患了老年痴呆。
美国前总统罗纳德·里根，作为美国历史上最长寿的总统，2004年6月5日（北京时间6日凌晨4时）在家中去世，享年93岁，他给自己漫长而精彩的人生画上了一个句号。里根总统10年前（1994年）患老年痴呆，与老年痴呆苦苦抗争10年，精彩的人生终于走到了尽头，由于老年痴呆并发肺炎而去世，带走了生命日落时最后一抺晚霞。他在致美国人的告别信中说："我开始了旅程，它将把我带向生命日落……"
这个以德国神经精神医学家阿尔茨海默名字命名的病症，Alzheimer’s病 ( AD ) 是老年人痴呆的主要病因与心血管疾病、癌症和中风一起成为发达国家的主要死亡原因之一，至今病因不明，尚无特效治疗药物。其实阿尔茨海默病远没有人们想象的那么简单。当我们发现自己时常健忘的时候，这种“吞噬”就已经潜移默化地开始了。美国前总统里根会在公开演讲时忘记自己下一句要说什么，很多人以为这是一种幽默，但也许他真的忘了。而大部分的阿尔茨海默病患者属于晚发性阿尔茨海默病。他们多数在60岁以后发病，年龄越大发病率越高。而人口专家预计2035年前后，中国65岁以上老人占总人口比例将上升到20%，他们之中会有3%~8%的人受到这种疾病的困扰。同时AD是一种不可逆转的渐进性的神经退化性疾病。症状包括认知功能如记忆、口头表达、视觉能力的减退，以及日常生活中个性、行为、和活动的改变。在晚期，AD病人完全依赖于别人的照顾。
阿尔茨海默病确实令人恐惧，目前有两种病理学特征用于诊断该病：（1）β-淀粉样蛋白斑块（2）异常磷酸化tau蛋白双螺旋细丝构成的神经纤维结节（NFT）。[1]关于与AD相关分子的信息促成了几种治疗策略的发展。一种γ-分泌酶的活性，或是用这些多肽进行免疫的方法来清除Aβ以达到减少Aβ40或Aβ42为目的。另一个途径是阻止Aβ不积聚而引起的大脑皮层细胞炎症反应。还存在其他的一些途径就不再细说了，下面我将会从中医对其的治疗方面进行阐述。
中药提取物
阿尔茨海默病的特征性病理变化为大脑皮质萎缩，伴有淀粉样β蛋白（Aβ）沉积，神经原纤维缠结，记忆性神经元数目减少以及老年斑形成。病区主要分布于海马、杏仁核和皮质等与智力随着对AD研究的深入，中药提取物预防和治疗AD的作用也日益受到重视。
1.抗Aβ毒性的中药提取物
阿尔茨海默病是一种进行性的脑内神经元退变性疾病，β淀粉样蛋白（Aβ）学说认为，Aβ凝集和聚积是AD病理发生、发展的起始因素，而其他的病理改变如脑内神经纤维缠结、神经元的功能紊乱和丢失等，均被认为是由于Aβ的解离与凝聚、消除与产生的失衡所引发的。目前认为，β-和γ-分泌酶抑制剂是最合理和有效的AD治疗药物。此外，α-分泌酶激动剂也可减少Aβ的产生。对于AD的治疗来说，没有必要绝对地抑制Aβ生成，只要使Aβ的生成量下降20％～30％，就是以减慢AD的病理进程，延缓临床症状的发生。[2]
Aβ是老年斑沉积的主要成分。银杏叶提取物能通过蛋白激酶C依赖的方式来增加淀粉样前体蛋白α-分泌酶的清除率。[3] 远志皂元能通过抑制β-分泌酶来抑制Aβ在神经母细胞瘤的分泌。[4] 连翘提取物金丝桃素能短暂增加转染人野生型淀粉样前体蛋白(APP)的大鼠嗜铬细胞瘤细胞的APP释放。[5]
但是目前，人们已经找到了一些先导化合物，但是其分子量大，不易通过血脑屏障。另外，由于分泌酶在机体内分布广泛，药物的安全性和选择性仍然面临挑战，这也是目前分泌酶抑制剂还没有应用于临床的主要原因，而一些非肽的小分子抑制剂不失为一个很好的发展方向。
2.抗tau蛋白磷酸化的中药提取物
AD患者的病理学特征是大量神经细胞内神经原纤维缠结、细胞外老年斑和弥漫性脑萎缩。异常过度磷酸化的微管相关蛋白tau是神经原纤维缠结的主要成分，聚集在退变神经元胞体，其磷酸化程度与AD患者临床痴呆程度正相关，阻断tau蛋白异常磷酸化是目前防治AD研究的热点之一。
人参皂苷Rb和Rg1能够通过抑制糖原合成酶激酶-3β活化，从而减轻外源性Aβ诱导的tau蛋白过度磷酸化。[6,7] 银杏内酯可抑制Aβ1-40形成与tau蛋白磷酸化，促进神经元型一氧化氮合酶（nNOS）表达和一氧化氮递质的合成，保护海马神经元。[8,9] 大蒜提取物可能通过糖原合成酶激酶-3途径来减少tau蛋白磷酸化。[10]
3.乙酰胆碱酯酶抑制剂类中药提取物
AD患者基底前脑区胆碱能神经元丢失，从基底节到皮质，胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性降低和乙酰胆碱酯酶（AchE）活性明显升高，造成乙酰胆碱（Ach）的合成、储存和释放减少，皮质Ach受体数目减少，导致以学习记忆减退和认知障碍为主的多种临床表现，产生痴呆症状。[11] 因此，提高脑内Ach的水平是治疗AD的重要途径之一。
淫羊藿苷可抑制Alcl3诱导的痴呆大鼠模型AchE表达，降低其活性，防止ChAT表达下降，促进大鼠脑内胆碱能神经功能恢复，改善痴呆大鼠模型的学习记忆功能。人参皂苷Rb1和Rg1可增加中枢Ach合成与释放，促进M胆碱受体的表达，提高ChAT的活性，改善记忆获得，巩固和修复厚朴提取物厚朴在体外、体内实验中均能增加ChAT活性。[12]五味子素能拮抗东莨菪碱所致大鼠认知功能下降，部分原因是通过加强胆碱能神经系统的作用。[13]
4.抗氧化应激的中药提取物
AD中存在氧化应激损伤，氧化应激损伤可引起细胞凋亡。[14]超氧化物歧化酶（SOD）谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）和过氧化氢酶等酶活性增高而阻止细胞进入凋亡过程。
肉苁蓉总苷能降低AD小鼠脑组织丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱光甘肽过氧化酶活性，说明GC可增强自由基清除酶活性，增强机体对自由基的清除活力，减少自由基对机体的损伤。竹黄水提取物能剂量依赖地拮抗Aβ25-35所致大鼠星形胶质细胞的神经毒性，提高过氧化氢酶，SOD ，GSH-Px和谷胱甘肽硫转移酶的活性。[15]
5.调节突变基因的中药提取物
迄今为止，已筛选出与AD相关的4个主要致病基因，即APP基因，早老素（PS）基因，载脂蛋白E（ApoE）基因和α2-巨球蛋白（A2M）基因。
在龙眼参多糖对快速老化小鼠（SAMP8）脑内 APP ,PS1,PS2,ApoE基因表达影响的实验中参多糖2.25，4.5和9.0g·L-1能降低脑内PS1,PS2,mRNA含量，并呈一定的量效关系。龙眼参多糖能下调（SAMP8）小鼠脑内 APP ,PS1,PS2,ApoE基因的表达，具有良好的抗痴呆作用。[16]
总结，治疗AD的单一成分药物是针对AD的特定病理环节进行干预，但单一作用点药物很难取得满意效果。因此，联合用药可能成为AD治疗合理而有效的选择。
针灸疗法
单用药物对AD的治疗很难达到理想的效果，因此，在用药物治疗的同时采用针灸治疗可以起到一些辅助作用。
《内经》中曰："脑为髓之海"，"髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧。"《医方集解》指出："人之精神与志皆藏于肾，肾精不足则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘。"中医认为肾主骨生髓，而脑为髓之海，肾精充足，髓海得以充养，脑可以发挥主神明之作用。老年人肾精不足，不能生髓充脑，髓海空虚，则灵机记忆功能减退，而成痴呆之证。
AD为本虚标实之症，一般认为本虚以肾精亏损为主，标实以痰浊阻窍多见，治疗上“谨守病机，各司其属”，根据不同的证型，随证配穴。如髓海不足型，在百会、太溪、肾俞等主穴基础上，多配悬钟（八会穴之髓会），关元以益髓填精、培元补肾；气血亏虚型，除足三里、三阴交穴处，多配关元、血海、合谷以调补气血；痰浊阻窍型，则配以半隆、血海、太冲等化痰通络、理气逐瘀。[17]
实验研究表明,针刺涌泉能改变老年大鼠的血液流变学指标,从而使脑组织血供增加,以延缓脑组织衰老,降低老年痴呆大鼠脑组织超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化脂质(LPO)。[18-19] 而且, 以补肾填髓为治疗原则，选用百会、命门穴区治疗本病，研究显示针刺百会、命门穴可以改善痴呆大鼠记忆，提高其脑内超氧化物歧化酶（SOD）活力，减少海马神经元损伤，促进AD大鼠的智能恢复。[20]
结语:
随着人类社会进入老龄化，AD已愈发令人恐惧，在过去的几十年中虽不断有突破性的治疗方法出现，但真正有效治疗AD的方法依然很少，可是随着分子生物学研究的深入，可以进一步明确AD的发病机制，便有望找出行之有效的治疗药物。目前，AD中药治疗尤其是一些中药复方制剂的应用在临床上已取得一定进展。尽管中医药研究起步稍晚，但有传统中医理论，借助现代科技手段，有望在中医防治AD的研究领域取得进展。
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