度普利尤单抗治疗1例重度嗜酸性粒细胞型哮喘患者的个体化处理.pdf

27上海医药 2023年 第44卷 第19期（10月上）专家论坛度普利尤单抗治疗1例重度嗜酸性粒细胞型哮喘患者的个体化处理明丹丹1,2 金美玲3 李晓宇1 叶晓芬11.复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032；2.中山大学附属第五医院药学部 广东珠海519000；3.复旦大学附属中山医院变态（过敏）反应科 上海 200032摘 要 1 例重度嗜酸性粒细胞型哮喘患者，血清免疫球蛋白 E 水平正常，外周血嗜酸性粒细胞计数增高，需长期口服糖皮质激素以控制症状。患者曾接受奥马珠单抗治疗 5 次，效果不佳，后换用度普利尤单抗，哮喘症状明显改善，但出现外周血嗜酸性粒细胞计数进一步增高的不良反应。停用度普利尤单抗，外周血嗜酸性粒细胞计数下降，但哮喘症状复又加重。综合评估患者病情并权衡疾病加重和药物治疗风险后，决定继续使用度普利尤单抗治疗，但采用个体化的治疗方案，密切监测患者病情和外周血嗜酸性粒细胞计数，及时调整度普利尤单抗治疗的间隔时间，效果颇佳。关键词 重度嗜酸性粒细胞型哮喘 度普利尤单抗 嗜酸性粒细胞增多中图分类号：R974.3;R562.25 文献标志码：B 文章编号：1006-1533(2023)19-0027-04引用本文 明丹丹,金美玲,李晓宇,等.度普利尤单抗治疗 1 例重度嗜酸性粒细胞型哮喘患者的个体化处理 J.上海医药,2023,44(19):27-30.Individualized treatment of dupilumab for a patient with severe eosinophilic asthmaMING Dandan1,2,JIN Meiling3,LI Xiaoyu1,YE Xiaofen1(1.Department of Pharmacy,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China;2.Department of Pharmacy,the Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Zhuhai 519000,China;3.Department of Allergy,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China)ABSTRACT A patient with severe eosinophilic asthma had normal serum immunoglobulin E level and elevated peripheral blood eosinophil count,to whom long-term oral glucocorticoid therapy was required so as to control symptoms.The patient received omalizumab for 5 times with poor results,and then asthma symptoms were significantly improved after switched to dupilumab,but there were adverse reactions of further increase in peripheral blood eosinophil count.Peripheral eosinophil count decreases when dupilumab was discontinued,but asthma symptoms relapsed.It was decided to continue to use dupilumab treatment after comprehensively assessing the condition and weighing the risk of exacerbation and medication.However,the individualized treatment plan was adopted,the disease condition and peripheral blood eosinophils were closely monitored and the interval of dupilumab treatment was adjusted in time and the effect was quite good.KEY WORDS severe eosinophilic asthma;dupilumab;eosinophilia本文通过 1 例度普利尤单抗治疗的重度嗜酸性粒细胞型哮喘病例，探讨如何解决因药物不良反应导致的药物治疗矛盾，以期为此类患者临床治疗提供参考。1 病例介绍患 者 男 性，47 岁，身 高 166 cm，体 质 量 65 kg。基金项目：上海市临床重点专科项目（shslczdzk06504）作者简介：明丹丹，主管药师。研究方向：临床药学通信作者：金美玲，主任医师，博士研究生导师。研究方向：呼吸系统过敏性疾病和罕见病诊疗、肿瘤药物治疗不良反应的全程管理共同通信作者：叶晓芬，副主任药师。研究方向：临床药学28上海医药 2023年 第44卷 第19期（10月上）专家论坛2014 年因反复胸闷、气喘等被诊断为重度哮喘，开始接受布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（每日 2 次，每次 320/9 g）和口服抗过敏药治疗。用药后，患者哮喘控制不佳，症状反复发作。加用噻托溴铵粉吸入剂（每日 1 次18 g），进行吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid,ICS）、长 效 2受 体 激 动 剂（long-acting 2 agonist,LABA）和长效毒蕈碱拮抗剂（long-acting muscarinic antagonist,LAMA）联合治疗，哮喘控制依然不佳（患者吸入药物用药方法正确且依从性好）。遂再加用口服泼尼松治疗，哮喘症状得到控制，但停用泼尼松后，症状又加重。由于哮喘症状严重，患者长期口服泼尼松（每日1 次 5 20 mg）维持治疗。2020 年 7 月，患者至复旦大学附属中山医院就诊。评估发现，患者的重度哮喘需长期口服糖皮质激素才能有所控制；外周血嗜酸性粒细胞（eosinophils,EOS）计数偏高；血清免疫球蛋白 E（immunoglobulin E,IgE）水平正常；过敏原特异性 IgE 阴性；合并过敏性鼻窦炎。尝试性加用奥马珠单抗（皮下注射，每 4 周 1 次 150 mg），711 月共给药 5 次。但患者自觉哮喘和鼻窦炎症状改善不明显，遂停用奥马珠单抗，治疗方案重又恢复为 ICS、LABA、LAMA 联合治疗和口服泼尼松治疗，患者哮喘和鼻窦炎症状也依然反复发作。2021 年 1 月门诊随访，血常规检查示患者外周血EOS 计数偏高，为 0.61109/L正常值范围：（0.02 0.52）109/L。3 月重新评估患者病情和治疗效果后，在规律 ICS、LABA、LAMA 联合治疗和口服泼尼松（每日 1 次 5 10 mg）治疗的基础上开始加用度普利尤单抗（皮下注射，初始剂量 600 mg，然后每 2 周 1 次 300 mg）治疗。使用度普利尤单抗治疗 2 次后，患者主诉哮喘和鼻窦炎症状明显改善。但在第 2 次治疗后 1 周时（3月 25 日），患者外院血常规检查示外周血 EOS 计数大幅增高，达 8.53109/L，遂暂停度普利尤单抗治疗，并予口服泼尼松（每日 1 次 10 mg）治疗。4 月 1 日血常规检查示，患者外周血 EOS 计数降至 1.39109/L。随后 2 个月随访发现，患者外周血 EOS 计数依然偏高。其间，根据外周血 EOS 计数高低，患者间断口服泼尼松（每日 1次 5 10 mg）治疗。由于停用度普利尤单抗后患者哮喘症状加重，故于2021 年 5 月 20 日重启度普利尤单抗治疗。虽然用药后患者外周血 EOS 计数有所增高，且认为此是度普利尤单抗治疗所致，但经度普利尤单抗治疗后，患者症状明显改善，停药后症状复又加重。权衡利弊并与患者协商后，决定维持度普利尤单抗治疗，但根据患者外周血 EOS 计数高低适当延长给药间隔，一般为每 1 2 个月给药 1次。至今，患者接受度普利尤单抗治疗已 2 年（2021 年3 月2023 年 3 月），治疗效果较佳，哮喘和鼻窦炎症状基本得到控制，多次复查血清 IgE 均 10 IU/mL，外周血 EOS 计数偏高（图 1）。患者目前的哮喘治疗方案为：度普利尤单抗，根据 EOS 计数调整给药间隔，一般为每1 2 个月给药 1 次 300 mg；布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（每日 2 次，每次 320/9 g）。图1 患者外周血EOS计数与度普利尤单抗给药日期29上海医药 2023年 第44卷 第19期（10月上）专家论坛2 分析与讨论2.1 患者外周血 EOS 增多很可能与度普利尤单抗治疗有关本例患者为重度哮喘合并鼻窦炎患者，度普利尤单抗治疗前外周血 EOS 计数偏高，使用度普利尤单抗治疗2 次后，外周血 EOS 计数大幅增高。结合患者用药情况和药物相关不良反应报告，考虑患者外周血 EOS 增多很可能系由度普利尤单抗治疗所致。度普利尤单抗是一种人源化单克隆抗体，其能通过特异性地结合白介素-4 和白介素-13 受体复合物共有的白介素-4 受体 亚基来抑制白介素-4 和白介素-13 的信号转导，抑制白介素-4 和白介素-13 诱导的炎性反应通路，从而抑制炎性细胞因子、趋化因子、一氧化氮和 IgE 等的分泌。度普利尤单抗已在美国获准用于特应性皮炎、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻和鼻窦炎（chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP）、EOS 性 食 管炎和结节性痒疹治疗，常见不良反应包括注射部位反应、过敏反应、结膜炎、口咽疼痛和外周血 EOS 增多等1。度普利尤单抗治疗患者若出现较为严重的外周血 EOS 增多，有时会表现出 EOS 性肺炎或血管炎的临床特征，也可能发生心脏并发症或神经病变，通常需要使用系统性糖皮质激素处理。目前认为某些药物可通过b型过敏反应间接导致EOS增多。b型过敏反应通常发生于用药后4872 h，也可能发生于用药后几天几周。这些药物或其代谢物能激活T细胞，通过辅助型T细胞2产生白介素-4、白介素-5、白介素-13等炎性细胞因子，进而导致患者血清IgE水平和外周血EOS计数增高2。度普利尤单抗治疗所致外周血EOS增多的机制尚不完全清楚，但对哮喘小鼠模型的研究发现，抑制白介素-4和白介素-13的信号转导会抑制血EOS迁移至肺组织，使外周血EOS增多3。一项多中心真实世界研究发现，在 64 例接受度普利尤单抗治疗 12 个月的重度哮喘患者中，有 16 例患者至少出现过 1 次外周血 EOS 1.5109/L（其中 4 例患者的外周血 EOS 3.0109/L，最高的达 5.3109/L）。16 例患者中有 8 例患者的 EOS 增多仅发生于用药治疗的前 6 个月内，但余下 8 例患者的 EOS 计数在用药治疗的后 6 个月内仍持续偏高4。一项随机、双盲、安慰剂对照研究显示，与安慰剂治疗组相比，度普利尤单抗治疗组外周血 EOS 计数明显增高的患者比例更高（分别为0.6%和 4.1%），但外周血 EOS 计数增高主要呈一过性。以外周血 EOS 3.0109/L 为不良事件，度普利尤单抗和安慰剂治疗两组的此不良反应发生率分别为 1.2%和0.3%5。2.2 外周血 EOS 增多可能导致的危害在正常生理条件下，除食道外，EOS 主要存在于胃肠道、胸腺、乳腺和子宫，由 EOS 趋化因子-1 调节。在病理条件下，EOS 会聚集至其他解剖部位，包括肺、皮肤等，并可在原存在 EOS 部位（如食道）进一步增多，但这种病理性增多的阈值目前尚未明确6。大多数药物治疗导致的外周血 EOS 增多无临床症状，仅表现为 EOS计数增高；部分患者可出现皮肤损害（如斑丘疹），或单个器官（肺、肾、肝或胃肠道）受累，或累及多个器官的全身性疾病，甚至因此而危及生命。Dupin 等4的研究发现，16 例度普利尤单抗治疗相关性外周血 EOS 增多患者均无临床症状，也未出现任何器官损伤。但 Eger等7的研究却报告，在既往接受过抗白介素-5 或抗白介素-5 受体治疗的重度糖皮质激素依赖性哮喘患者中，有 4 例患者在使用度普利尤单抗治疗期间出现了外周血EOS 增多相关性疾病：1 例为 EOS 性肺炎并发急性粒细胞缺乏，随后发生了心脏骤停和多发性缺血性脑血管事件；2 例哮喘症状恶化，致使停用度普利尤单抗，加用泼尼松治疗；1 例在接受第 8 剂度普利尤单抗治疗后外周血EOS 计数突增至 3.94109/L 并出现双肺实变影，遂停用度普利尤单抗，增大泼尼松治疗剂量。Lommatzsch 等8的研究也报告，有 2 例哮喘患者在接受度普利尤单抗治疗的前 6 周内分别出现了 EOS 相关性胸腔积液、脑卒中合并皮肤血管炎。另有病例报告9-10显示，度普利尤单抗治疗可引起 EOS 增多相关的 EOS 性肺炎、EOS 性血管炎和血栓栓塞。可见，EOS 增多有可能导致血管炎性皮疹、哮喘症状恶化、心脏相关并发症和神经病变等，故在度普利尤单抗治疗期间，须密切监测患者的外周血EOS 计数并注意其器官损伤情况。2.3 度普利尤单抗治疗有效，但患者出现外周血 EOS增多，治疗方案如何调整？虽然度普利尤单抗治疗引起的外周血 EOS 增多通常呈一过性，但若患者 EOS 计数持续增高，则其器官受累的风险就会增高。因此，当患者外周血 EOS 计数持续增高时，应根据度普利尤单抗治疗效果、患者 EOS 计数及是否出现了器官受累等情况进行综合评估，并作个体化30上海医药 2023年 第44卷 第19期（10月上）处理。Caminati 等3在全面温习了有关度普利尤单抗治疗所致 EOS 增多及其处理的文献后提出，若患者基线外周血 EOS 5.0109/L 且未出现与 EOS 增多相关的器官受累表现，可使用度普利尤单抗治疗；但若患者基线外周血 EOS 5.0109/L，则应先进行鉴别诊断，排除除哮喘和 CRSwNP 以外的其他 EOS 增多相关性疾病如 EOS 增多综合征和嗜酸性肉芽肿性多血管炎等，方能使用度普利尤单抗治疗。当开始度普利尤单抗治疗后，用药 1 个月时便应开展血常规检查与评估：若患者外周血 EOS 1.5109/L 且较基线增高幅度 50%，以后可每 3 个月复查 1 次血常规。若患者外周血EOS 1.5109/L 且较基线增高幅度 50%，以后应每个月复查 1 次血常规直至 EOS 1.5109/L。若患者外周血 EOS 1.5109/L 但较基线增高幅度 50%，或 1.5109/L 但较基线增高幅度 50%，下个月再复查血常规，然后依据上述原则确定血常规监测频率。若患者外周血 EOS 5.0109/L 或连续 3 个月 3.0 109/L，应通过超声心动图、胸部 X 线、神经系统检查等来评估患者器官受累情况。如无器官受累，以后应每个月复查 1 次血常规直至 EOS 1.5109/L；如无器官受累但患者连续 3 个月外周血 EOS 5.0109/L，停用度普利尤单抗，待 EOS 1.5109/L 后可重新评估并考虑是否重启度普利尤单抗治疗；如有器官受累，即刻停用度普利尤单抗。本例患者接受 2 剂度普利尤单抗治疗后，哮喘和鼻窦炎症状明显缓解，但外周血 EOS 计数明显增高（5.0109/L），没有器官受累表现。经给予口服泼尼松治疗，患者外周血 EOS 计数逐渐降至 1.27109/L（1.5109/L）。重启度普利尤单抗治疗，并根据患者外周血 EOS 计数适当延长给药间隔，一般为每 1 2 个月给药 1 次。患者未再口服泼尼松。3 结语度普利尤单抗治疗伴有外周血 EOS 计数增高的哮喘和鼻窦炎患者有效，但患者出现了 EOS 增多的不良反应，产生了治疗矛盾。解决治疗矛盾需综合评估患者的病情，权衡利弊，以找到最佳解决方法。临床药师对本例患者采用个体化治疗方案，密切随访病情，根据其外周血 EOS 计数及时调整度普利尤单抗给药方案，保障了患者用药的有效性和安全性。参考文献1 Regeneron Pharmaceuticals,Inc.Dupixent(dupilumab)injection,for subcutaneous use EB/OL.(2022-09-28)2023-04-12.https:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761055s044lbl.pdf.2 Kuruvilla M,Khan DA.Eosinophilic drug allergy J.Clin Rev Allergy Immunol,2016,50(2):228-239.3 Caminati M,Olivieri B,Dama A,et al.Dupilumab-induced hypereosinophilia:review of the literature and algorithm proposal for clinical management J.Expert Rev Respir Med,2022,16(7):713-721.4 Dupin C,Belhadi D,Guilleminault L,et al.Effectiveness and safety of dupilumab for the treatment of severe asthma in a real-life French multi-centre adult cohort J.Clin Exp Allergy,2020,50(7):789-798.5 Castro M,Corren J,Pavord ID,et al.Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma J.N Engl J Med,2018,378(26):2486-2496.6 Kuang FL.Approach to patients with eosinophilia J.Med Clin North Am,2020,104(1):1-14.7 Eger K,Pet L,Weersink EJM,et al.Complications of switching from anti-IL-5 or anti-IL-5R to dupilumab in corticosteroid-dependent severe asthma J.J Allergy Clin Immunol Pract,2021,9(7):2913-2915.8 Lommatzsch M,Stoll P,Winkler J,et al.Eosinophilic pleural effusion and stroke with cutaneous vasculitis:two cases of dupilumab-induced hypereosinophilia J.Allergy,2021,76(9):2920-2923.9 Descamps V,Deschamps L,El Khalifa J,et al.Eosinophilic vasculitis associated with persistent dupilumab-induced hypereosinophilia in severe asthma J.Respir Med Res,2021,79:100821.10 Briegel I,Felicio-Briegel A,Mertsch P,et al.Hyper-eosinophilia with systemic manifestations under dupilumab and possibility of dual benralizumab and dupilumab therapy in patients with asthma and CRSwNP J.J Allergy Clin Immunol Pract,2021,9(12):4477-4479.（收稿日期：2023-05-31）专家论坛欢迎访问网站（www.上海医药杂志.com）