奥美拉唑的生产工艺设计-1.doc

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《制药工艺学》课程见习总结报告

奥美拉唑的生产工艺设计

&nbsp; &nbsp;药学 院 制药工程 系
2013年4月8日

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目 &nbsp; 录
1 绪 &nbsp; 论 3
1.1 奥美拉唑的性质 3
1.2 奥美拉唑的药理作用及不良反应 3
&nbsp; &nbsp;1.3 奥美拉唑的常见剂型 4
2 &nbsp;工艺路线及主要反应原理 4
2.1 &nbsp;工艺路线 4
2.1.1 &nbsp;5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应 5
2.1.1 奥美拉唑的合成路线 6
2.2 主要反应原理 7
2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理 7
2.2.2 &nbsp;2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理 9
2.3 奥美拉唑的成产工艺流程 10
2.4 反应设备 11
2.5“三废”处理及综合利用 11
3 总 &nbsp;结 12
参考资料 12

1 绪 &nbsp; 论
瑞典 AstraZenaca 公司研制奥美拉唑(omeprazole)是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂，为治疗胃溃疡的特效药。奥美拉唑分子由苯并咪唑通过亚砜基连接吡啶环组成，内含手性硫原子，故存在 S-(-)型和 R-(+)型对映异构体。相对于外消旋体和 R-构型奥美拉唑，S-构型奥美拉唑的疗效好，毒副作用低。光学活性 S-2 构型奥美拉唑镁盐(商品名 Nexium)已于2000 年在瑞典首次上市。通过对外消旋体进行拆分是获得 S-奥美拉唑对映体的方法之一。目前，拆分奥美拉唑的方法有：高效液相色谱、结晶法（WO9702261）、模拟移动床色谱和化学拆分等。
1.1 奥美拉唑的性质
奥美拉唑（omeprazole简称OPZ）是1988年由瑞典Astra Zenaca公司开发成功，并在瑞士首先上市，1998年通过FDA批准在美国上市，商品名为”洛塞克”。奥美拉唑的化学名为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，分子式C17H19N3O3S ，分子质量为345.41，化学结构式如图（1）所示。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末，溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147～150 ℃。奥美拉唑呈弱碱性，在pH值为7～9 的条件下化学稳定性好。
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图（1） 奥美拉唑结构式

1.2 奥美拉唑的药理作用及不良反应
1.2.1药理作用
用于治疗胃酸过多、胃食管反流病、糜烂性食道炎（4-8 )周短期治疗，经内窥镜检查）、良性活动性胃溃疡和活动性十二指肠溃疡等疾病、腐蚀性食管炎的维持治疗。
1.2.2 不良反应
1.2.2.1 本品耐受性良好，常见不良反应是腹泻、头痛、恶心、腹痛、胃肠胀气及便秘，偶见血清氨基转移酶（ALT，AST）增高、皮疹、眩晕、嗜睡、失眠等，这些不良反应通常是轻微的，可自动消失，与剂量无关。长期治疗未见严重的不良反应，但在有些病例中可发生胃粘膜细胞增生和萎缩性胃炎。
1.2.2.2 治疗胃溃疡时，应首先排除溃疡型胃癌的可能，因用本品治疗可减轻其症状，从而延误治疗。肝肾功能不全者慎用。本品为肠溶胶囊，服用时注意不要嚼碎，以免药物在胃内过早释放而影响疗效。本品可延缓经肝脏代谢药物在体内的消除，如安定、苯妥英钠、华法令、硝苯啶等，当本品和上述药物一起使用时，应减少后者的用量。虽然动物实验表明，本品无胎儿毒性或致畸作用，但对孕妇一般不用，对哺乳期妇女也应慎用。
1.3 奥美拉唑的常见剂型
胶囊剂、注射剂、冻干注射剂、肠溶胶囊、肠溶片剂。

2 &nbsp;工艺路线及主要反应原理 &nbsp;
2.1 &nbsp;工艺路线

奥美拉唑（7-1）为苯并咪唑类化合物，结构上可分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚黄酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有四种合成途径。本文选择以下方法。因为反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑（7-1）采用的方法。
2.1.1 &nbsp;5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应
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这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7）两个关键中间体。
2.1.1.1 &nbsp;5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成
1. 它是以对氨基苯甲醚为原料，经氨基保护和硝化反应生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺，再用SnCl2/HCl、Fe/HCl法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基邻苯二胺。
(1)4-甲氧基邻苯二胺在CS2/KOH/C2H5OH条件下成咪唑环，或4-甲氧基苯二胺不经分离，直接与乙氧基还原酸钾作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇。反应条件温和，工艺成熟，是国内外厂家生产奥美拉唑采用的方法。
2.1.1.2 &nbsp;2-氯氧基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成
它是以2,3,5-三甲基吡啶（7-14）为起始原料，经氧化、硝化和醚化生成4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物；在乙酸酐作用下，发生重排反应，得到3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶；再经过氯化反应，生成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。这是工业生成奥美拉唑采用的路线。

&nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp;这是工业生产奥美拉唑（7-1）采用的路线。

2.1.1 奥美拉唑的合成路线
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）与2-氯氧基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7）在碱性条件下，发生Williams反应，生成硫醚（7-8）。间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，MCPBA做氧化剂使收率在70%以上。 此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（7-1）采用的路线。

2.2 主要反应原理
2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理

2.2.1.1 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
(1)以对氨基苯甲醚为起始原料，经乙酰化保护和硝化“一勺烩”反应，得到4-甲基-2-硝基乙酰苯胺。
&nbsp; &nbsp;(2)在硝化反应前，对氨基苯甲醚的氨基进行乙酰化保护有两个作用：一、保护氨基防止氧化反应发生，二、避免氨基在酸性条件下成铵盐。乙酰基保护的稳定性大于甲酰基，在酸性或碱性条件下水解可脱保护。用乙酸酐进行酰化，反应不可逆，乙酸酐的用量一般略高于理论量即可，并以高收率得到乙酰氨基结构。芳环上的硝基取代用硝酸做硝化剂，对于4-甲氧基乙酰苯胺，由于硝酸中存在痕量的亚硝酸，NO+对芳环做亲电取代反应，生成亚硝基化合物，最终生成亚硝酸，亚硝酸起催化作用。对于4-甲氧基乙酰苯胺，NO+进入苯环的位置有CH3O-和CH3CONH-共同决定，二者均为邻、对位定位基，因此，4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（7-10）是主要产物。
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2.2.1.2 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备
(1)4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺在碱性条件下水解脱去乙酰基，生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺。

2.2.1.3 &nbsp;5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
(1)还原硝基成氨基的方法有Zn、Sn和Fe的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等。铁酸还原法还原硝基，铁生成四氧化三铁，后处理困难。SnCl2/HCl法还原中经过亚硝基化合物和羟胺等中间体。

2.2.2 &nbsp;2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理

2.2.2.1 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备原理
（1）冰乙酸与过氧化氢混合，过氧化氢使乙酸转变为过氧乙酸，质子化的过氧乙酸亲电进攻吡啶上的N原子，生成吡啶N-氧化物。

2.2.2.2 &nbsp;2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备原理
（1）二氯亚砜是常用的氯化剂，在反应中生成的氯化氢和二氧化硫，均为气体，容易挥发除去，无残留物，后处理方便。二氯亚砜与醇首先生成氯化亚硫酸脂，然后氯化亚硫酸脂分解放出二氧化硫，分解方式与溶剂有关。以氯仿为反应溶剂，应按SN1机理进行，氯离子进攻碳正离子，形成2位氯甲基。

2.3 奥美拉唑的成产工艺流程

将5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇、甲醇、氢氧化钠和水混合
搅拌溶解后，加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。

回流状态下，滴加氢氧化钠水溶液
再回流6h
减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次
用饱和碳酸钠水溶液和水一次洗涤有机相
无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到棕红色产物
丙酮和水位溶剂重结晶，得到白色固定氧化硫醚，收率80.5%
溶于氯仿，冷却至-10以下
滴MCPBA氯仿溶液
室温搅拌15min
用饱和碳酸氢钠水溶液和水一次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥
减压浓缩至干，得到棕黑色产物
用乙腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑，收率67.4%

2.4 反应设备
间歇硝化锅、连续硝化锅、环式连续硝化器
2.5“三废”处理及综合利用
1. 酸性碱性废水：废水合并，中和至规定PH值，静置沉淀后排入废水管道。
2. 硫化氢气体：用浓碱液吸收处理。
3. 回收容积的残渣：量较少，集中一定量后焚烧处理。
4. 有机溶剂：本工艺所用有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等均可回收返回系统套用。
5.氯仿、乙酸乙酯、乙腈的回收：将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水层常压蒸馏。氯仿60~62℃馏分，乙酸乙酯76~78℃馏分，乙腈81~83℃馏分。
6.甲醇、乙醇、异丙醇的回收：用分馏塔蒸馏。甲醇、64~65℃馏分，乙醇78~79℃馏分，异丙醇81~83℃馏分。
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3 总 &nbsp;结
通过对本课题的学习，了解到奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚黄酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有四种合成途径。本文选择以上合成方法。因为反应条件温和，工艺成熟等优点。 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与2-氯氧基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐在碱性条件下，发生Williams反应，生成硫醚（7-8）。间吕国阳苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，MCPBA做氧化剂使收率在70%以上。 此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑常采用的路线。 &nbsp; &nbsp;最后，要感谢曹老师给我们这次的锻炼机会和在设计过程中得到的指导和指正！

&nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp;参考资料
【1】 陈平.制药工艺学[M].湖北: 湖北科学技术出版社，2008.
【2】 闻韧.药物合成反应[M].北京：化学工业出版社，2010.
【3】 元英进.制药工艺学[M].北京：化学工业出版社，2007.

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