独活寄生汤治疗膝骨关节炎的作用机制与临床研究进展.pdf

上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第12 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.12，Dec.2023 独活寄生汤治疗膝骨关节炎的作用机制与临床研究进展陈绍华1，季芳2，梁倩倩3，徐浩31.上海市长宁区天山中医医院（上海 200051）；2.民航上海医院（上海 200336）；3.上海中医药大学附属龙华医院（上海 200032）【摘要】独活寄生汤是中医临床治疗肝肾亏虚型膝骨关节炎的经典名方，该方剂标本兼顾，临床研究及系统评价均表明其疗效确切，但药理作用机制尚不明确，限制了其临床应用和推广。中药复方独活寄生汤的多组分作用于多靶点，有助于解决膝骨关节炎的多个核心问题。基础研究发现该方可对炎症因子与细胞凋亡、软骨细胞代谢和软骨基质降解产生影响，临床研究亦表明其能够多方面调控炎症因子，改善炎症状态和氧化应激，改善患者骨代谢，减少软骨损伤。综述独活寄生汤治疗膝骨关节炎的作用机制和临床研究，可为后续进一步深入研究提供思路。【关键词】膝骨关节炎；独活寄生汤；经典名方；作用机制；临床研究；中医药疗法Mechanism of action and clinical research progress of Duhuo Jisheng Decoction in treating knee osteoarthritisCHEN Shaohua1，JI Fang2，LIANG Qianqian3，XU Hao31.Shanghai Changning Tianshan Traditional Chinese Medicine Hospital，Shanghai 200051，China；2.Civil Aviation Hospital of Shanghai，Shanghai 200336，China；3.Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，ChinaAbstract：Duhuo Jisheng Decoction is a classic formula in traditional Chinese medicine for the clinical treatment of knee osteoarthritis of liver and kidney deficiency syndrome and a formula for treating both the root cause and manifestations.It has been proven effective through both clinical studies and systematic reviews.However，the modern pharmacological mechanism remains unclear，limiting its clinical application and popularization.The multiple components of Duhuo Jisheng Decoction act on multiple targets，addressing various core problems of knee osteoarthritis.Fundamental research has found that the formula can influence inflammation factors，cell apoptosis，chondrocyte metabolism，and cartilage matrix degradation.Clinical studies have also confirmed its ability to regulate inflammation factors through multiple approaches，improve inflammation and oxidative stress，enhance bone metabolism，and reduce cartilage damage in patients.In this paper，we review the mechanism of action and clinical research of Duhuo Jisheng Decoction in the treatment of knee osteoarthritis to provide insights for further in-depth studies.Keywords：knee osteoarthritis；Duhuo Jisheng Decoction；Chinese classic formula；mechanism of action；clinical research；traditional Chinese medicine therapy膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是以关节退变为基础，包括软骨退变、软骨下骨硬化和滑膜炎症为特征的一种慢性疾病1。我国KOA的患病率已超8%，女性多于男性，大多为中老年患者，地域之间存在差异2-3。根据2014年发布的数据，骨性关节炎已是全球第 11 大致残因素4。KOA 临床主要表现为关节骨摩擦、疼痛、僵硬及活动受限等；患者关节的疼痛和功能障碍影响其正常生活，甚者可致抑郁、焦虑等心理疾病的发生。DOI：10.16305/j.1007-1334.2023.2309032创 新 中 药 与 经 典 名 方 专 栏基金项目 国家自然科学基金项目（81873321）；国家中医药管理局青年岐黄学者培养项目（2021年）；上海市卫健委中医药科研项目创新团队类项目（2022CX001）；上海市重中之重临床医学中心（2022ZZ01009）；上海申康医院发展中心促进市级医院临床技能与临床创新能力三年行动计划项目（SHDC2020CR11010A）；上海市长宁区科委科研项目（CNKW2022Y28）；上海市卫健委“十四五”中医特色专科项目（ZYTSZK1-2）作者简介 陈绍华，男，硕士，主治医师，主要从事各类关节炎、创伤及脊柱病的中西医临床诊治及基础研究工作通信作者 徐浩，副研究员，硕士研究生导师；E-mail：H22上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第12 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.12，Dec.2023 KOA的治疗方法多样，但效果优异的临床治疗手段却甚少，西医治疗目的主要集中在缓解或消除关节疼痛，多采用非甾体抗炎药的口服外用，双醋瑞因和氨基葡萄糖等口服以期保护及修复软骨5-6，关节内注射封闭药物及玻璃酸钠7、富血小板血浆8等，均有一定的疗效。对于较严重的骨性关节炎患者，保守治疗无效，可考虑手术治疗，如关节镜清理手术9、矫形10、软骨移植11或关节置换术12，可改善或恢复关节功能，提高生活质量，缺点是成本高、风险较大且并发症相对较多。基于目前治疗KOA的现状，寻找一种简单有效的治疗方法的研究从未间断。KOA属于中医学“痹证”范畴，国医大师施杞教授认为本病属本虚标实、虚实夹杂之病，肝脾肾亏虚、筋骨失衡为发病之本13。独活寄生汤为首载于 备急千金要方 中治疗本病的经典名方，由独活、桑寄生、杜仲、牛膝、细辛、秦艽、茯苓、肉桂、防风、川芎、人参、甘草、当归、白芍、地黄15 味药组成，功能祛风除湿、活血通痹、补益肝肾，标本兼顾，可改善患者疼痛症状，促其关节功能恢复正常，安全有效14-15。本文综述近10年来独活寄生汤治疗膝骨关节炎的作用机制和临床研究情况，为后续进一步深入研究提供思路。1基础研究1.1“网络靶标”研究中药复方具有多成分、多靶点特征，通过网络药理学研究有助于揭示中药复方的科学内涵，发现药物靶标，指导中药的深入研究和新药研发16。石淇允等17运用中药复方网络药理学的研究方法，通过对独活寄生汤中的有效活性成分和潜在作用靶点进行数据挖掘分析，运用软件与KOA疾病靶点构建复杂关系图和韦恩图，得到共同作用靶点，推断该方剂可能是通过调节白介素（IL）-6、血管内皮生长因子A（VEGFA）、白蛋白（ALB）、表皮生长因子受体（EGFR）、胱 天 蛋 白 酶 3（caspase3）、丝 裂 原 激 活 蛋 白 激 酶 8（MAPK8）等靶点，以及晚期糖基化终产物及其受体（AGE-RAGE）、细胞凋亡（apoptosis）、肿瘤坏死因子（TNF）等多条信号通路，能够多成分、多途径、多靶点调控KOA的发展进程。在网络药理学研究基础上，王妙华等18运用网络靶点超分子“印迹模板”，建立“以药释针”的机理研究方法，分析独活寄生汤与针灸共同作用的靶标，针药两者作用在经络脏腑的“印迹模板”层面上产生重叠，建立了利用独活寄生汤活性成分的功效来推断针灸治疗KOA的作用机理的方法。1.2实验研究1.2.1保护软骨细胞1.2.1.1细胞实验研究林晴等19提取4周龄SD大鼠软骨细胞并体外培养，将溶解于胎牛血清的独活寄生汤与用毒胡萝卜素诱导体外培养产生的内质网应激的软骨细胞共培养孵育24 h，和空白组、模型组对比后发现独活寄生汤对软骨细胞凋亡具有抑制作用，其作用机制可能是通过调节Ca2+平衡，减轻内质网应激反应而实现。吕欣荣等20从SD大鼠体内提取软骨细胞，将软骨细胞分为对照组、模型组以及独活寄生汤低、中、高剂量组和阳性对照组（鹿瓜多肽），将含药血清与IL-1处理后的软骨细胞共培养12 h，发现独活寄生汤对于IL-1诱导的软骨细胞损伤有治疗作用，其作用机制可能与调控炎症因子TNF-的分泌及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路中PI3K、AKT的表达有关。1.2.1.2小鼠实验研究Chen等21先构建NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）低表达或跨膜受体蛋白1（Notch1）高表达小鼠模型，然后通过注射木瓜蛋白酶构建小鼠KOA模型，采用独活寄生汤对不同背景的KOA模型小鼠进行治疗，结果表明独活寄生汤可通过抑制Notch1信号通路及其相关NLRP3炎性小体在膝关节中的激活，显著减轻KOA小鼠的炎症和软骨降解。陈文锦等22通过单侧关节腔每周注射木瓜蛋白酶造KOA模型并用药（独活寄生汤），发现与模型组比较，用药组膝关节软骨组织基质金属蛋白酶（MMP）-2、caspase3、NLRP3等蛋白表达，膝关节软骨组织IL-1、IL-6、TNF-、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）信使RNA（mRNA）表达，脾脏中CD3、F4/80蛋白表达均有改善，从而表明独活寄生汤可通过调节脾脏免疫功能，减少膝关节软骨NLRP3的过度激活而减轻KOA小鼠软骨损伤。赵小敏等23运用手术以髌骨向外侧脱位方法造模后用药 4 周，检测后证实小鼠软骨细胞 Zinc-ZIP8-MTF1轴在独活寄生汤治疗KOA的机制中发挥了一定作用，但独活寄生汤对锌离子进出软骨细胞的关键环节没有明显影响。1.2.1.3大鼠实验研究陈俊等24采用改良Hulth法建立大鼠KOA模型，随机分为KOA模型组、独活寄生汤治疗组、盐酸氨基葡萄糖治疗组，用药后发现独活寄生汤治疗大鼠KOA的作用机制，可能与其能够上调miR-675-3p、lncRNA H19的表达进而促进型胶原蛋白抗体（collagen）等的表达有关。赵文婷等25把SD大鼠分为独活寄生汤组、模型组、硫酸氨基葡萄糖组和正常组，除正常组外，其余3组予双膝注射木瓜蛋白酶法建立KOA模型，造模后连续给药8周，检测发现独活寄生汤能通过下调Wnt3a/-连环蛋白（-catenin）信号通路相关蛋白的表达水平，抑制MMP-13表达、促进骨形态发生蛋白-2（BMP-2）表达，从而改善大鼠 KOA的影像学及病理学改变，发挥软骨保护作用。郑若曦等26应用改良Hulth法复制大鼠KOA模型，治疗12周后检测发现独活寄生汤可能通过调控LncRNA GAS5/miR-21，延缓软骨细胞外基质降解，起到治疗 KOA 的作用。23上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第12 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.12，Dec.2023 Zheng等27先采用网络药理学分析寻找共同的靶标和作用途径，得到潜在的相关作用通路，再通过实验研究发现独活寄生汤高剂量组对模型大鼠有明显的治疗作用，与模型组比较，各给药组大鼠血清中IL-1、TNF-、IL-6、MMP-3、MMP-13、人血小板反应蛋白解整合素金属肽酶（ADAMTS）-4、ADAMTS-5水平及信号转导和转录激活因子3（STAT3）、磷酸化细胞信号传导与转录活化因子3（p-STAT3）蛋白表达均显著降低，提示IL-6/STAT3信号通路是独活寄生汤改善KOA的重要通路之一。1.2.2抑制炎症因子和内质网应激张锐等28发现与KOA模型组比较，空白对照组和独活寄生汤各剂量组大鼠软骨组织结构较完整、清晰，表面较光滑，软骨基质着色较均匀，独活寄生汤可通过调控IL-4、IL-6、IL-10、TNF-、核因子-B（NF-B）p65及磷酸化NF-B（p-NF-B）p65表达来有效治疗KOA。张续等29把SD大鼠分为正常组、模型组、独活寄生汤组和双醋瑞因组，关节腔注射碘乙酸钠构建KOA模型，造模成功后药物干预 1 个月，检测后发现独活寄生汤可通过调节 IL-17/NF-B信号通路来降低IL-17、TNF-等促炎因子的表达，从而起到缓解KOA症状的作用。通过上述实验研究，证实了独活寄生汤不仅可以多方面调控炎症因子，还能延缓软骨细胞外基质降解、减少软骨损伤，从而起到抑制炎症、保护关节软骨的作用。2临床研究2.1独活寄生汤联合西药治疗 KOA王浩全等30将患者随机分为对照组与试验组，对照组采用双氯芬酸钠缓释片口服，试验组在对照组基础上联合独活寄生汤治疗，结果表明加用独活寄生汤能提高KOA患者的膝关节功能，显著缓解症状，抑制炎症反应，降低TNF-、IL-6、MMP-1水平。韩涛等31研究发现与单用塞来昔布胶囊治疗比较，独活寄生汤联合塞来昔布可更好地降低超敏C反应蛋白（hs-CRP）、TNF-、IL-6、IL-1、MMP-3、MMP-9水平，升高基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）、转化生长因子-1（TGF-1）水平，改善VAS评分和WOMAC评分，更加有效地减轻炎症反应，抑制软骨基质降解，保护膝关节软骨，减轻疼痛，提升膝关节功能，有效防治早期 KOA。魏良纲等32针对肝肾亏虚型KOA开展研究，结果发现与单纯口服盐酸氨基葡萄糖胶囊相比，独活寄生汤联合盐酸氨基葡萄糖胶囊可更加明显地改善患者的VAS疼痛评分、Lequesne指数评分、WOMAC量表评分。2.2独活寄生汤联合中医外治法治疗 KOA姜福超33将KOA患者随机分为对照组与观察组，对照组给予西药治疗，观察组给予独活寄生汤加减联合针刺治疗，比较发现独活寄生汤加减联合针刺治疗更加有助于改善患者的膝关节功能，减轻疼痛。黎勇等34观察温针灸配合独活寄生汤与口服塞来昔布胶囊的疗效对比，结果发现温针灸配合独活寄生汤可更加明显地减轻KOA患者临床症状及疼痛，促进关节功能改善，降低血清MMP-1、IL-1、TNF-水平。练文兴等35观察独活寄生汤联合针刺治疗 KOA 的效果，与常规西药治疗相比，独活寄生汤联合针刺可更好地降低患者的IL-6、hs-CRP和IL-1水平。林凤绣等36探究独活寄生汤结合雷火灸治疗KOA风寒湿痹证的疗效，与塞来昔布结合硫酸氨基葡萄糖治疗相比，独活寄生汤结合雷火灸可更有效地缓解患者症状，改善关节功能，减轻炎症反应，降低血清MMP-3、骨桥蛋白（OPN）水平。尚娟等37采用独活寄生汤结合雷火灸（灸神阙、关元）治疗风寒湿痹型KOA并与塞来昔布胶囊口服对比，结果发现独活寄生汤结合雷火灸可更好地改善患者的VAS评分、WOMAC评分、Lequesne指数评分，显著降低C反应蛋白（CRP）、TNF-、红细胞沉降率（ESR）和膜脂过氧化产物丙二醛（MDA）水平，能够有效缓解疼痛，改善关节功能，推断其作用机制可能是改善了炎症状态和氧化应激。闫恩利等38研究发现独活寄生汤联合膝四针治疗风寒湿痹型KOA，与口服硫酸氨基葡萄糖胶囊相比，独活寄生汤联合膝四针可更好地降低 VAS 评分、WOMAC各项评分、各项中医证候积分及前列腺素 E2（PGE2）、应激蛋白（SP）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、IL-1、IL-6、TNF-水平，并可能通过降低血清疼痛介质及炎症介质而缓解疼痛。Chan等39针对 KOA患者开展前瞻性随机对照研究，结果发现在推拿治疗的基础上，患者加服独活寄生汤具有缓解疼痛、改善僵硬、改善生活质量的附加作用。赵世永等40通过小针刀加用独活寄生汤与单用小针刀对比，结果发现小针刀加用独活寄生汤可更加明显地升高患者血清骨碱性磷酸酶（BALP）、骨钙素（BGP）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、破骨细胞抑制因子（OPG）等骨代谢指标水平，更加明显地降低患者血清破骨细胞分化因子（RANKL）水平，同时明显改善症状和关节功能，减轻疼痛和炎症反应，增强成骨细胞活性并进一步修复KOA患者的软骨损伤。2.3独活寄生汤联合关节腔注射治疗 KOA孙博蕊41将肝肾亏虚型 KOA患者随机分为对照组与试验组，对照组给予美洛昔康口服联合玻璃酸钠关节腔注射，试验组在对照组基础上加用独活寄生汤治疗，结果表明加用独活寄生汤对肝肾亏虚型KOA患者有更加显著的临床疗效，可提高患者Lysholm膝关节功能评分，降低关节液炎症因子TNF-、IL-6水平。毕春强等42将肝肾亏虚型KOA患者按随机数字表法分为关节腔内注射玻璃酸钠治疗组和独活寄生汤联合关节腔内注射玻璃酸钠组，两组Lequesne指数评分、WOMAC评分、VAS评分，IL-6、TNF-、IL-1水平，关节液 Wnt-5a、-catenin 24上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第12 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.12，Dec.2023 mRNA表达量均较治疗前下降，且对比之下独活寄生汤联合关节腔内注射玻璃酸钠效果更佳，其作用机制可能与调节Wnt/-catenin信号通路有关。王芙蓉43选取肝肾亏虚型KOA患者运用独活寄生汤加减联合富血小板血浆（PRP）注射治疗，与单纯玻璃酸钠关节腔注射治疗对比，结果发现联合疗法可更好地改善患者的VAS 评分、IKDC 评分和各项生活质量评分，降低 hs-CRP、IL-6、TNF-水平，且不良反应较少。张莉莹等44回顾性分析了常规关节镜下清理术后的肝肾亏虚型KOA患者给予独活寄生汤口服联合PRP注射的临床疗效，发现该联合疗法可提高关节镜手术的远期疗效。2.4独活寄生汤联合手术治疗 KOA王德华等45将KOA患者分为对照组与观察组，两组均行全膝关节表面置换术，术后对照组接受常规治疗，观察组在对照组基础上联用独活寄生汤加减治疗，观察组WOMAC评分及血 IL-1、TNF-、MMP-3、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRACP-5b）水平均低于对照组，BALP、BGP水平高于对照组，提示独活寄生汤加减联合全膝关节表面置换术能够有效缓解KOA患者症状，降低机体炎症反应，提高骨代谢水平。Zeng等46 将KOA患者随机分为对照组与观察组，观察组予加味独活寄生汤联合关节镜手术，对照组仅行关节镜手术，两组术后均常规抗感染，结果表明加用加味独活寄生汤后能更好地缓解KOA患者的临床症状，改善其骨代谢、氧化应激指标及血清Toll样受体4（TLR4）、转化生长因子-1（TGF-1）水平，减轻膝关节炎症损伤。2.5系统评价Zhang等47的系统评价纳入分析了12项研究共982名受试者，结果发现独活寄生汤联合西药或透明质酸钠注射液治疗KOA疗效显著，然而安全性尚不确定。谷金玉等48系统评价了独活寄生汤对KOA患者疼痛、炎症介质及关节功能活动的改善情况，最终纳入11项随机对照试验，共1 132例受试者，分析结果显示独活寄生汤在治疗膝骨关节炎方面临床疗效显著。肖可等49的研究共纳入11篇文献，总共1 057例受试者，试验组有529例使用独活寄生汤干预，对照组有528例单纯使用消炎止痛药、氨基葡萄糖胶囊及玻璃酸钠关节腔注射等方法，Meta分析结果显示与对照组比较，试验组使用独活寄生汤干预中老年KOA提高了其治疗的总有效率。Zhao等50的研究纳入11项随机对照试验，共895例受试者，结果显示与单独使用氨基葡萄糖胶囊和针灸治疗相比，加用独活寄生汤可提高寒湿痹阻型KOA的临床疗效，降低VAS和WOMAC评分。上述系统评价均提示，独活寄生汤可有效减轻关节疼痛，降低关节液内炎症介质水平，改善关节功能障碍，为该方的临床应用和基础研究提供了循证学参考。我们通过这些临床研究发现，不管是联合西药、或中医外治法、抑或是手术治疗，甚或是循证医学高级别证据的系统评价，均证实独活寄生汤可通过多方面调控炎症因子，改善炎症状态和氧化应激，改善患者骨代谢，减少软骨损伤，从而减轻关节疼痛，改善关节功能障碍，是可以解决KOA多个核心问题的有效方剂。3小结综上所述，独活寄生汤作为治疗久痹而肝肾亏虚之常用方，临床上采用单独口服独活寄生汤，以及联合口服或关节腔注射其他药物、中医外治法等治疗KOA，均有显著疗效。明代吴昆 医方考 云：“肾气虚弱，肝脾之气袭之，令人腰膝作痛，屈伸不便，冷痹无力者，此方主之。肾，水脏也，虚则肝脾之气凑之，故令腰膝实而作痛。屈伸不便者，筋骨俱病也冷痹者，阴邪实也；无力者，气血虚也。是方也，独活、寄生、细辛、秦艽、防风、桂心，辛温之品也，可以升举肝脾之气，肝脾之气升，则腰膝弗痛矣；当归、熟地、白芍、川芎、杜仲、牛膝者，养阴之品也，可以滋补肝肾之阴，肝肾之阴补，则足得血而能步矣；人参、茯苓、甘草者，益气之品也，可以长养诸脏之阳，诸脏之阳生，则冷痹去而有力矣。”51KOA是多因素作用的疾病，仅根据单一作用靶点难以达到良好的治疗效果。KOA的病理核心是关节软骨的损伤，软骨的再生将是治愈该病的关键，基于目前治疗KOA的现状，寻找一种简单有效的治疗方法的研究从未间断。近10年来的作用机制与临床研究发现，独活寄生汤可通过抑制炎症因子与细胞凋亡、改善炎症状态和氧化应激，促进软骨细胞增殖、抑制软骨基质降解，减少软骨损伤，从而减轻关节炎症疼痛，改善关节功能障碍，解决KOA的多个核心问题，是值得进一步深入探究的有效经典方剂。参考文献：1 齐晓凤，王腾腾，梁倩倩，等.膝骨关节炎中医证型的研究现状 J.世界科学技术-中医药现代化，2016，18（11）：1879-1882.2 中成药治疗优势病种临床应用指南 标准化项目组.中成药治疗膝骨关节炎临床应用指南（2020年）J.中国中西医结合杂志，2021，41（5）：522-533.3 中国中医药研究促进会骨伤科分会.膝骨关节炎中医诊疗指南（2020年版）J.中医正骨，2020，32（10）：1-14.4 CROSS M，SMITH E，HOY D，et al.The global burden of hip and knee osteoarthritis：estimates from the global burden of disease 2010 study J.Ann Rheum Dis，2014，73（7）：1323-1330.5 黄进贤，张会昌，尹志华，等.双醋瑞因、硫酸氨基葡萄糖联合玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的疗效 J.实用医学杂志，2013，29（22）：3749-3751.6 周岚，李燕.氨基葡萄糖对骨关节影响的临床研究进展 J.现代预防医学，2014，41（21）：4018-4019，4022.7 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