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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药品生产质量管理工程,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药品生产质量管理工程,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药品生产质量管理工程,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药品生产质量管理工程,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药品生产质量管理工程,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药品生产质量管理工程,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药品生产质量管理工程,药品生产质量管理工程,药厂设计,2,生产管理,3,质量管理,4,确认与验证,5,无菌药品生产质量管理,6,概论,1,目 录,药品生产工艺用水,7,药品生产企业管理,2,GMP,和,GMP,认证,3,药品和药品管理,1,第,1,章 概论,系统工程和药品生产质量管理工程,4,从药害事件中谈质量管理,5,1.1,药品和药品管理,1,2,药品定义,药品特殊性,3,药品分类,4,药品管理,2,5,假药和劣药,1.1.1,药品定义,药品的定义,药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质。,药品的定义主要包含三层意思：,明确药品的使用范围仅限于人。,规定了药品必须具有的特征，即药品必须规定有适应证或者功能主治、使用方法、不良反应、用药禁忌、药物的相互作用、规格等；,界定了药品概念的范围。,1.1.2,药品特殊性,药品的特殊性,（,1,）药品种类的复杂性,（,2,）药品使用的专属性,（,3,）药品本身的两重性,（,4,）药品质量的隐蔽性,（,5,）药品检验的局限性,1.1.3,药品分类,（,1,）原料药,（,Drug Substance,，,Active Pharmaceutical Ingredient,，,API,）,原料药是指具有药物治疗作用，符合药用标准，专门供加工药物制剂的一类物质。,（,2,）药物制剂,（,Preparations,）,药物制剂是指按照规定处方，将具有药物治疗作用的原料药与适当的药用辅料，在制剂设备中经过科学加工，制成具有治疗作用，方便患者使用，并符合药品标准的一类药品。,（,3,）,现代药（,Modern Medicines,）：,一般是指通过化学合成、分离提取以及生物发酵、生物工程等现代科学技术手段获得的药品。,（,4,）,传统药（,Traditional Medicines,）：,是指按照传统医学理论表述其特性，并能够采用传统医学理论指导其研究与开发、制造与使用、用于预防和治疗疾病的物质。,（,5,）,处方药（,Prescription Drug,，,Ethical Drug,，,Rx,）,是指需凭执业医师或执业助理医师开具的处方才能购买、调配和使用的药品。,（,6,）,非处方药（,Nonprescription Drug,，,Over The Counter,，,OTC,）,是指由国家药品监督管理部门公布的，不需要凭借执业医师或执业助理医师的处方、消费者即可自行判断、购买和使用的药品。,1.1.4,药品管理,药品管理（,Drug Administration,）：,是指国家综合运用法律、行政和技术手段或措施，对涉及药品研究、生产、经营、使用及其相关活动进行监督管理的行为。按照药品的生命周期，药品管理主要包括：药品研究管理、药品生产管理、药品经营管理、药品使用管理以及其他涉及药品事务的管理。,1.1.4,药品管理,章,条 款,主,要,内,容,第一章,总则,16,（,1,）立法宗旨；（,2,）适用范围；（,3,）医药发展方针；（,4,）监管体制；（,5,）药检机构职责,第二章,药品生产企业管理,713,（,1,）开办药品生产企业的基本条件和审批程序；（,2,）核发药品生产许可证的原则；（,3,）企业生产药品的基本要求；（,4,）,GMP,第三章,药品经营企业管理,1421,（,1,）开办药品经营企业批准机关、批准方式、开办条件；（,2,）,GSP,；（,3,）药品经营行为的监管以及城乡集市贸易市场售药等管理规定,第四章,医疗机构的药剂管理,2228,对医疗机构药剂管理规定：（,1,）药学技术人员规定；（,2,）医疗机构制剂许可证的审批、品种审批及使用管理；（,3,）采购及保存药品管理的规定；（,4,）调配处方规定,第五章,药品管理,2951,（,1,）新药研制和审批的规定，,GLP,、,GCP,；（,2,）药品生产批准文号管理的规定；（,3,）对药品标准、名称的规定；（,4,）药品评价的规定；（,5,）药品流通、储备的规定；（,6,）特殊管理药品的规定；（,7,）中药品种保护的规定；（,8,）处方药与非处方药分类管理的规定；（,9,）进、出口药品管理的规定；（,10,）对药材管理的规定；（,11,）关于假药和劣药的规定；（,12,）药品从业人员卫生的规定,第六章,药品包装的管理,5254,（,1,）对直接接触药品的包装材料和容器的规定；（,2,）对药品包装质量的规定；（,3,）对药品标签和说明书的规定,第七章,药品价格和广告的管理,5562,（,1,）对药品价格管理的规定；（,2,）禁止商业贿赂的规定；（,3,）对药品广告的管理规定,第八章,药品监督,6371,（,1,）药监部门和药检机构的责任、权利和义务；（,2,）有关药品质量抽检和质量公告的规定；（,3,）不良反应报告制度,第九章,法律责任,7299,对违反本法行为分别或同时追究行政责任和刑事责任,第十章,附则,100104,（,1,）名词解释；（,2,）相关规定；（,3,）本法实施日期,药品管理法的主要内容,序号,名,称,发布单位,性 质,时间,/,（年,.,月）,01,药品管理法,全国人大常委会,国家主席,45,号令,法律,2001.2,02,药品管理法实施条例,国务院,360,号令,法规,2002.8,03,血液制品管理条例,国务院,208,号令,法规,1996.12,04,麻醉药品和精神药品管理条例,国务院,442,号令,法规,2005.8,05,医疗用毒性药品管理办法,国务院,23,号令,法规,1988.12,06,放射性药品管理办法,国务院,25,令,法规,1989.1,07,中药品种保护条例,国务院,106,号令,法规,1992.10,药品监管主要法律、法规一览表,1.1.5,假药和劣药,有下列情形之一的，为假药：药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的；以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。,有下列情形之一的药品，按假药论处：国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；依照本法批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的；变质的；被污染的；使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的。,1.1.5,假药和劣药,有下列情形之一的药品，按劣药论处：未标明有效期或者更改有效期的；不注明或者更改生产批号的；超过有效期的；直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的；其他不符合药品标准规定的。,1.2,药品生产企业管理,1,2,药品生产及药品生产管理,开办药品生产企业,3,药品注册管理制度,4,药品注册申请的主要术语,5,药物临床试验术语,6,药品批准文号,7,国家药品标准,1.2,药品生产企业管理,8,9,药品委托生产,药品上市许可持有人制度,10,药品不良反应报告制度,11,药品召回制度,6,7,1.2.1,药品生产及药品生产管理,药品生产是指药品生产企业将一定的资源转化成合格药品的过程。这一定义包含了药品生产的四个基本要素，一是要开办一个药品生产企业；二是要有生产的具体药品；三是要具有生产药品的各种资源及转化成药品的能力；四是生产的药品要符合国家标准。,1.2.1,药品生产及药品生产管理,宏观角度的药品生产管理是指：国家政府通过各种相关的法律法规、行政措施和技术规范等多种手段对药品生产涉及到的各种要素，特别是对药品生产的主体企业做出的各种法律规定和规范。,微观角度的药品生产管理是指：企业对药品生产全过程进行控制和管理的所有行为。,1.2.2,开办药品生产企业,1.2.2.1,药品生产企业的分类,按照药品的种类区分，药品生产企业可以分成：化学药生产企业、中成药生产企业、生物制品企业、中药饮片生产企业、特殊药品生产企业、药用辅料生产企业、体外诊断试剂生产企业、空心胶囊生产企业、医用氧生产企业，其他类。其他类又包括：原料药生产企业；制剂生产企业等。,1.2.2,开办药品生产企业,1.2.2.2,药品生产企业许可证,制度,国家对开办药品生产企业实行,药品生产企业许可证,制度。审批的主体是企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门；批准的形式为，发给,药品生产许可证,，凭,药品生产许可证,到工商行政管理部门办理登记注册。,1.2.3,药品注册管理制度,1.2.3.1,注册的基本概念,药品注册制度是国家对药品进行管理的基本制度之一，是药品管理的核心内容，同时也是取得某一药品生产批准文号的唯一途径。,药品注册的另一目的是通过注册审评和审批，把一切疗效不明显、质量低下，并有安全隐患的药品拒之门外。,1.2.3,药品注册管理制度,1.2.3.2,现行,注册办法,的框架,现行,注册办法,对临床前研究、临床试验等在其他规章中已有规定的内容，予以简化；对药品标准、新药技术转让等将制定其他具体办法进行规定的，不再重复规定。,1.2.3,药品注册管理制度,1.2.3.3,现行,注册办法,的特点,（,1,）强化药品的安全性要求，严把药品上市关,（,2,）整合监管资源，明确职责，强化权力制约机制,（,3,）提高审评审批标准，鼓励创新、限制低水平重复。,1.2.4,药品注册申请主要术语,药品注册,申请人,药品的上市许可,对申请的评估,药物制剂上市申请,上市后变更管理,1.2.5,药物临床试验术语,1.2.5.1,药物临床试验基本概念,药物临床试验：是指为确定拟在或者已在中国上市的试验药物的安全性与有效性，申请人开展的在人体（患者或者健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或者揭示试验药物的作用、不良反应以及试验药物的吸收、分布、代谢和排泄情况。,1.2.5,药物临床试验术语,1.2.5.2,药物临床试验术语,I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。,期临床试验：治疗作用初步评价阶段。,期临床试验：治疗作用确证阶段。,期临床试验：新药上市后应用研究阶段。,生物等效性试验：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。,1.2.6,药品批准文号,1.2.6.1,药品批准文号基本概念,药品批准文号是指国务院药品监督管理部门对企业生产药品的申请和相关资料进行审查（包括药品检验机构对样品进行检验），符合规定条件的，发给该药品一个表示批准的文号。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。,1.2.6,药品批准文号,1.2.6.2,药品批准文号格式,国药准字H（Z、S、J）+4位年号+4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装。,进口药品注册证证号的格式为：H（Z、S）+4位年号+4位顺序号；由港澳台进口的药品则使用医药产品注册证，证号的格式为：H（Z、S）C+4位年号+4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品。对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。,新药证书号的格式：国药证字H（Z、S）+4位年号+4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品。,1.2.7,国家药品标准,1.2.7.1,国家药品标准,国家药品标准，是指CFDA颁布的中华人民共和国药典（简称中国药典）、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。,1.2.7,国家药品标准,1.2.7.2,药典,药典是一个国家记载药品规格标准的法典。一般由国家组织药典编纂委员会编撰，并由政府颁布发行，具有法律的约束力。,药典的重要特点是它的法定性和体例的规范化。,目前国际上常用的药典有美国药典（USP）、英国药典（BP）、德国药典（DAP）、日本药局方（JP）、中国药典（Ch.P.）、欧洲药典（EP）和国际药典（Ph.Int）。,1.2.7,国家药品标准,1.2.7.2,药典,2015版中国药典是新中国成立以来的第10版药典，药典分为四部出版：一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等，收载品种2598种；二部收载化学药品、抗生素、生化药品以及放射性药品等，收载品种2603种；三部收载生物制品 收载品种137种；四部收载通则，包括：制剂通则、检验方法、指导原则、标准物质和试液试药相关通则、药用辅料270种。,1.2.7,国家药品标准,1.2.7.2,药典,新版药典有四个特点：,第一，收载数量大幅增加。,第二，扩大了先进的分析技术的应用，提高了检测方法的专属性、灵敏性和准确性，同时又保留了一些简便易行、经济实用的常规检测方法。,第三，既努力向国际先进标准看齐，又充分考虑到我国制药工业制药水平的实际，同时也注重中医中药的特色。,第四，充分体现完善标准体系的建设。,1.2.7,国家药品标准,1.2.7.3,药品注册标准,药品注册标准也是国家药品标准的一种形式。由于,中国药典,每五年修订一次，所以许多新药和进口药都采用药品注册标准。我国的药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，药品注册标准不得低于中国药典的规定，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。,1.2.7,国家药品标准,1.2.7.4,生产工艺,生产工艺是保证药品质量的关键，企业应当严格按照,SFDA,批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。,1.2.8,药品委托生产,委托生产药品，是指持有药品批准文件的委托方委托其他药品生产企业进行药品生产的行为。药品的委托生产有利于生产资源的合理利用，在国际上已经被普遍采用。我国药品生产监督管理办法和药品委托生产监督管理规定中规定，药品生产的委托需要经过CFDA授权的省级药品监管部门的批准，CFDA负责指导和监督检查。,1.2.8,药品委托生产,图,1-1,药品委托生产工作流程,1.2.9,药品上市许可持有人制度,药品上市许可持有人,制度,指,药品研发机构,、,科研人员、药品生产企业等作为药品注册申请人，提交药品上市申请，在取得药品上市许可及药品批准文号后，即可申请成为药品上市许可持有人，并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任,的制度,。,该制度的实施解决了多年来药品批准文号持有人必须是生产企业的入门限制，使不具备生产企业的个人、单位可以成为药品批准文号的持有人，实现了与国际标准的接轨。,1.2.10,药品不良反应报告制度,1.2.10.1,药品不良反应,定义及分类,（,1,）药品不良反应定义,药品不良反应（ADR）：是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。,（,2,）药品不良反应分类,从药品不良反应管理的角度可以将ADR分为两类。第一类为“新的药品不良反应”，是指药品说明书中未载明的不良反应；第二类为“严重药品不良反应”,。,根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应又可以分为A、B、C三型。,1.2.10,药品不良反应报告制度,1.2.10.2,药品不良反应报告和监测,药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现可能与用药有关的不良反应，应当通过国家药品不良反应监测信息网络报告；不具备在线报告条件的，应当通过纸质报表报所在地药品不良反应监测机构，由所在地药品不良反应监测机构代为在线报告；报告内容应当真实、完整、准确。,1.2.10,药品不良反应报告制度,1.2.10.3,药品不良反应报告程序,1.2.11,药品召回制度,1.2.11.1,药品召回制度的基本概念,药品召回是指药品生产企业，包括进口药品的境外制药厂商，按照规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。所谓安全隐患，是指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。,1.2.11,药品召回制度,1.2.11.2,药品召回管理办法,主要内容,（,1,）药品召回的分类和分级,（,2,）企业责任,（,3,）处罚,（,4,）进口药品的召回,（,5,）药品监督管理部门的责任,1.2.11,药品召回制度,1.2.11.3,药品召回实例,（,1,）修正药业召回全部胶囊产品,（,2,）强生召回泰诺感冒药,（,3,）拜耳召回拜斯亭,（,4,）国内首例药品召回,1.3 GMP,和,GMP,认证,1,GMP,的发展趋势,2,我国,GMP,发展历程,3,GMP,的基本要求,4,GMP,认证,1.3.1 GMP,的发展趋势,1.3.1.1,美国的,GMP,首次正式提出了生产工艺验证的要求。,药品质量在整个有效期范围内均应予以保证。,不论企业是如何组织的，任何制药企业均应有一个具足够权威的质量管理部门，该部门要负责所有规程和批记录的审批。,更加强调书面文件和规程。,事故调查和定期审查生产数据。,1.3.1 GMP,的发展趋势,1.3.1.2 WHO,的,GMP,GMP,的主要原则；,原材料,GMP,；,特殊药品的,GMP,；,审查；,药品的危害和风险分析；,取样操作规程。,1.3.1 GMP,的发展趋势,1.3.1.3,欧盟的,GMP,1989,年,1,月公布了第一版,GMP,指南,，其中包含了一个关于无菌药品生产的附件。,1991,年，欧共体对,GMP,指南,进行了修订，并于,1992,年,1,月公布了第二版,欧洲共同体药品生产质量管理规范,其中包含,1,个新增的附件。,1993,年欧盟正式诞生后，仍沿用,欧共体的,GMP,。,1.3.1 GMP,的发展趋势,1.3.1.4 GMP,的发展趋势,（,1,）国际化,（,2,）标准化,（,3,）动态管理,（,4,）参数放行,（,5,）质量风险管理,1.3.2,我国,GMP,发展历程,（,1,）起步阶段,（,2,）推行阶段,（,3,）强制实施阶段,（,4,）国际化阶段,1.3.3 GMP,的基本要求,1.3.3.1 GMP,的目的,其目的是为了确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染、混淆和差错的风险。,1.3.3 GMP,的基本要求,1.3.3.2,基本要求,明确规定所有的药品生产工艺，系统回顾历史情况，证明所有的生产工艺能持续稳定地生产出符合质量标准和预定用途的药品。,关键生产工艺及其重大变更均经过验证。,已配备,GMP,所有必要的资源,使用清晰准确的文字，制定相关设施的操作说明和规程。,操作人员经过培训，能按规程正确操作。,1.3.3 GMP,的基本要求,生产全过程有手工或仪器的记录，规程和生产工艺规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录。,药品生产、发放的所有记录妥善保存，查阅方便，可追溯每一批药品的全过程。,药品发放应将质量风险降至最低限度。,有可召回任何一批已发放销售药品的系统。,审查上市药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施防止再次发生。,1.3.4 GMP,认证,1.3.4.1 GMP,认证的概念,（,1,）认证定义,认证是指由认证机构证明产品、服务、管理体系符合相关技术规范、相关技术规范的强制性要求或者标准的合格评定活动。,（,2,）,GMP,认证,GMP,认证是国家依法对药品生产企业的质量体系及施,GMP,状况进行监督、检查和评定，并对合格者颁发认证证书的一种制度。,1.3.4 GMP,认证,1.3.4.2 GMP,认证的管理,（,1,）,GMP,认证机构,我国的GMP认证实行二级认证制度，即由国家食品药品监督管理总局和省级食品药品监督管理局按照职权分工，分别对制药企业实施GMP认证。,1.3.4 GMP,认证,（,2,）认证程序,GMP认证程序大致可分为申请、审查、现场检查、审批与发证等五个环节。,1.3.4 GMP,认证,接上图,1.3.4 GMP,认证,（,3,）,GMP,检查评定标准,GMP检查评定标准是衡量企业是否达到GMP规范要求的一种量化指标。药品监督管理部门对在企业现场检查中发现的缺陷应分为三类：“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”。,1.3.4 GMP,认证,1.3.4.3,认证后的监督检查,一是分类监管，突出重点。,二是加大跟踪检查力度。,三是飞行检查，动态监管。,1.4,系统工程和药品生产质量管理工程,1,2,工程的概念,系统工程,3,制药企业系统管理,4,质量管理工程,5,药品生产质量管理工程,1.4.1,工程的概念,理论上，工程的定义是：服务于某个特定目的的各项技术工作的总和。它是以一系列的科学知识为依托，应用这些科学知识，并结合经验的判断，经济地利用自然资源为人类服务的一种专门技术。,1.4.2,系统工程,1.4.2.1,系统,系统是由两个以上相互联系的要素所构成，且具有特定功能、结构、环境的整体。,系统是一个整体，是由许多子系统和组分构成的，各子系统和组分彼此关联，一个系统的结构就是所有组分间关联方式的总和。,1.4.2,系统工程,1.4.2.2,系统的特性,（,1,）目的性,（,2,）集合整体性,（,3,）层级性或阶层性,（,4,）联系性,（,5,）适应性,1.4.2,系统工程,1.4.2.3,系统工程,（,1,）系统工程定义,系统工程是组织管理系统的规划、研究、设计、制造和使用的科学方法，是一种对所有系统都具有普遍意义的科学方法。,（,2,）系统工程的基本方法,系统分析、系统设计和系统的综合评价,1.4.3,制药企业系统管理,1.4.3.1,系统管理的基本原则,（,1,）整体优化原则,（,2,）环境适应原则,（,3,）控制原则,（,4,）协调原则,1.4.3,制药企业系统管理,1.4.3.2,系统管理的活动内容,制药企业系统管理的具体活动内容是围绕计划、组织、执行和控制开展的，每项活动都必须与质量方针协调一致。,1.4.4,质量管理工程,1.4.4.1,质量,（,1,）实体可以是活动或过程，可以是产品、组织、体系或人，也可以是上述各项的组合。,（,2,）特性。是指可区分的特征。如物理方面的特征、组织或行为特征、功能性的特征等。,（,3,）要求。指明示的、通常隐含的或必须履行的需求或期望。,ISO 9000-2015,对质量特性的定义是：质量特性是指产品、过程或体系与要求有关的,客体的固有属性。,1.4.4,质量管理工程,1.4.4.2,质量管理,ISO 9000-2015对质量管理的定义是：“关于质量的管理。可包括制定质量方针和质量目标，以及通过质量策划、质量保证、质量控制和质量改进实现这些质量目标的过程。”,1.4.4,质量管理工程,1.4.4.3,全面质量管理,为了能在最经济的水平上、考虑到充分满足顾客要求的条件下，进行市场研究、设计、生产和服务，并将企业各部门的研究质量、维持质量和提高质量的活动构成为一种有效的体系。,1.4.4,质量管理工程,1.4.4.4,开展全面质量管理的三项基础,1.,全面取悦顾客,2.,全面调动人的积极性,3.,全面运用适宜的科学方法,1.4.4,质量管理工程,1.4.4.5 ISO9000,族标准,（,1,）,ISO,简介,国际标准化组织（International Standardization Organization，ISO）是国际标准化领域中一个十分重要的非政府组织，其主要活动是制定和修订国际标准。,（,2,）,ISO9000,族标准,ISO于2015年9月发布了新版ISO 9000和ISO 9001质量管理体系标准，取代了原2008年版ISO 9000标准。,（,3,）,ISO9000,族标准和,GMP,的关系,1.4.4,质量管理工程,（,3,）,ISO9000,族标准和,GMP,的关系,ISO 9000族标准和GMP的目的和原则是一致的，它们都是质量管理的方法，不矛盾、不对立，都适用于制药企业。,不同点：第一，ISO9000族标准适用的范围更广泛一些；第二，ISO9000族标准强调企业质量管理体系的作用，而GMP则突出药品生产过程的管理。第三，ISO9000族标准认证是企业自愿行为，而GMP认证属于政府强制行为。,1.4.4,质量管理工程,1.4.4.6 2015年版ISO 9000,质量管理的七项原则,原则,1,：以顾客为关注焦点,原则,2,：领导作用,原则,3,：全员参与,原则,4,：过程方法,原则,5,：持续改进,原则,6,：基于事实的决策方法,原则,7,：关系管理,1.4.5,药品生产质量管理工程,1.4.5.1,药品质量内涵的变化,制药企业实施,GMP,是避免交叉污染，防止差错的根本措施，能够保证药品的质量，因而成为制药企业由“符合性质量”向“适用性质量”转移的必经之路。,1.4.5,药品生产质量管理工程,1.4.5.2,药品质量特性,（,1,）安全性,（,2,）有效性,（,3,）稳定性,（,4,）均一性,（,5,）经济性,1.4.5,药品生产质量管理工程,1.4.5.3,药品质量管理体系,伴随着药品质量由“符合性”过渡到“适用性”的要求，制药企业不仅要从观念上加以改变，而且要从企业质量管理体系上给以保证。也就是说企业应当按照系统工程及质量管理工程的原理，建立一套包括药品研发、生产管理、营销管理、售后服务等整个环节的质量管理体系。,1.4.5,药品生产质量管理工程,1.4.5.4,无菌保证，过程控制优于成品检验,为避免发生不合格药品漏检的风险，美欧一些制药企业探索出一种行之有效的办法，那就是无菌药品参数放行法。参数放行是比以抽样检验结果为依据的无菌检验更科学、更全面、更严格的无菌保障系统。它体现了药品质量控制以生产过程控制为重心的基本思想。,1.4.5,药品生产质量管理工程,1.4.5.5,药品生产质量管理工程,（,1,）定义,（,2,）范围,1.4.5,药品生产质量管理工程,1.4.5.6 PQE,与,GMP,的异同,通俗地说，药品生产质量管理工程是以,GMP,为核心内容和基本原则，用系统工程和质量管理工程的方法，研究,GMP,的具体化与实施的一门实用管理方法和应用技术。,1.5 从药害事件中谈质量管理,1,2,药品生命周期,对研发期质量管理,3,生产期质量管理,4,储运和销售期质量管理,1.5.1,药品生命周期,药品作为一种特殊的商品，也存在生命周期的概念,。,广义的药品生命周期，是指包括研发期、引入期、成长期、成熟期、衰退期。,质量管理关注的药品生命周期：研发期、生产期、储运期和零售期,。,1.5.2,研发期质量管理,新型的药品管理理念“质量源于设计”（Quality by Design,QbD）与以前的“质量源于检验”（Quality by Testing,QbT）理念目的相同，均是为了保障药品的安全、有效及质量可控，但是采取的策略有明显差异。,Q,bD理念的推行，可以使药品生产企业能够运用风险管理工具，更好地控制药品质量。,1.5.3,生产期质量管理,随着药品生产管理理念的进步，“风险管理”、“动态管理”、“参数放行”等概念也逐渐被药品生产企业所接受。,从“风险管理”的角度看，生产企业,要,对已经批准的工艺参数重视，,不能随意改变,辅料种类、,掺杂,少量其他物质,，,造成药品质量的下降；从“动态管理”的角度看，某一批次的药品质量合格并不能代表其它批次药品的质量都是合格的。从“参数放行”的角度看，实行“参数放行”和“检验放行”，,使,存在质量问题的药品无法顺利进入市场，就不会造成药害事件了。,1.5.4,储存和销售期质量管理,GMP中没有涉及到药品销售、经营的相关规定；关于药品的储运、零售的法规，CFDA于2015年5月18日发布了最新版的药品经营质量管理规范。,Thank you,药厂设计,药厂（车间）设计的基本程序,2,药厂（车间）工艺流程设计,3,药品生产环境,1,第,2,章 药厂设计,药厂（车间）布置设计,4,管道布置设计,5,2.1,药品生产环境,1,2,GMP对药厂洁净室的环境控制要求,空调净化系统设计的原则与程序,3,空调净化系统的空气处理,4,空气净化设计,2.1.1,GMP对药厂洁净室的环境控制要求,2.1.1.1洁净度分区、GMP所要求的空气洁净级别,（1）洁净区 我国GMP规范中将洁净区定义为：“需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染源的引入、产生和滞留。”,2.1.1,GMP对药厂洁净室的环境控制要求,（2）洁净区级别 根据洁净区中尘粒和微生物含量的多少，可以将洁净区分成不同的洁净级别。,表,2,-,1,洁净区级别的分类,中国,GMP,（,2010,版,）,WHO GMP(,2009,版,),欧盟,GMP,（,2008,版）,美国,FDA,(1),（,2004,版,）,ISO,名称,(2),（,20,15,版）,A,A,A,100,ISO 5,B,B,B,100,0,ISO,6,C,C,C,10000,ISO 7,D,D,D,100000,ISO 8,2.1.1,GMP对药厂洁净室的环境控制要求,（3）洁净区级别的技术要求 我国GMP无菌药品附录规定，洁净区的设计必须符合洁净度要求，包括达到“静态（at rest）”和“动态（in operation）”的标准。静态是指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。动态是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。,2.1.1,GMP对药厂洁净室的环境控制要求,表,2-2,中国,GMP,附录,1,（,2010,版）、欧盟,GMP,附录,1,（,2008,版）、,WHO GMP,（,2009,版）洁净区级别空气悬浮粒子的标准,洁净度级别,悬浮粒子最大允许数,/,立方米,静态,动态,0.5m,5.0m,0.5m,5.0m,A,级,3520,20,3520,20,B,级,3520,29,352000,2900,C,级,352000,2900,3520000,29000,D,级,3520000,29000,不作规定,不作规定,2.1.1,GMP对药厂洁净室的环境控制要求,2.1.1.2对厂房的要求,(1)按生产工艺流程和要求合理设置洁净级别、洁净空调参数及洁净面积和空间。洁净级别高的区域宜布置在人员最少到达的地方，并尽量靠近空调机房。洁净级别相同的区域宜相对集中布局，空调负荷大的区域应靠近空调机房。,(2)洁净生产区靠外墙部分尽量设置环行走道（尤其是在北方或南方），以降低能耗和减少风沙对洁净区的影响。,(3)洁净生产区吊顶高度在满足工艺要求的前提下尽量降低，对于较高设备或设备检修所需空间可采用局部提高吊顶的方法来解决。,2.1.1,GMP对药厂洁净室的环境控制要求,2.1.1.2对厂房的要求,(4)按工艺流程顺序合理布局，减少净化面积，按工艺流程合理设置岗位，减少物料往返运输。,(5)在同一生产线多层布局时可利用专用洁净物料输送设备，如料斗式垂直输送机，洁净链式输送机等。,(6)对于容易产生粉尘的设备，其布局应靠近回风口或除尘装置；对于易产生湿热气体的设备，其布局应靠近回风口或为其配置局部排气装置。,2.1.1,GMP对药厂洁净室的环境控制要求,2.1.1.3对人员和物料净化的要求,操作人员须经准备、淋浴、更衣、风淋后进入洁净区。物料应通过缓冲室经清洁、灭菌后进入洁净区。严禁不同洁净级别的洁净室（区）之间的人员和物料出入，防止交叉污染。,2.1.1.4对设施的要求,工器具应通过传递窗灭菌后进入。,2.1.1,GMP对药厂洁净室的环境控制要求,2.1.1.5对压差控制的要求,我国GMP第51条规定“洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。,2.1.1.6对温度和湿度的要求,洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺相适应，并满足人体舒适的要求。,2.1.1,GMP对药厂洁净室的环境控制要求,2.1.1.7对水池和地漏的要求,地漏、水池下有液封装置，且耐腐蚀。,2.1.1.8对风量的要求,室内应保持一定的新鲜空气量，其数值取下列风量中的最大值：（1)非单向流洁净室总送风量的10,-,30，单向流洁净室总风量的2,-,4；（2)补偿室内排风和保持正压所需的新鲜空气量；（3)保证室内的新鲜空气量大于40m,3,/人,h,。,2.1.1,GMP对药厂洁净室的环境控制要求,2.1.1.9对建筑与装饰的要求,（1）墙壁和顶棚表面应光洁、平整、不起灰、易清洗。,（2）GMP要求洁净车间地坪应选用整体性好、平整、不开裂，耐磨、耐撞击，不易积聚静电，易除尘清洗的材料。,（3）门窗选型要简单、不易积尘、清扫方便。,2.1.1.10特殊要求,避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统,等,。,2.1.2,空调净化系统设计的原则与程序,2.1.2.1,空调净化系统设计的原则,（,1,）,严格区分独立与联合,（,2,）,严格区分直流与循环,（,3,）,严格区分正压与负压,（,4,）,防止污染，有利整洁,2.1.2,空调净化系统设计的原则与程序,2.1.2.2,空调净化系统设计的程序,洁净室的计算 a.冷负荷计算 计算围护结构，设备、人体、照明及新风负荷等。b.送风量确定。c.新风量确定。,气流组织设计。,系统控制，如温湿度控制、正压控制、噪声控制等。,2.1.3,空调净化系统的空气处理,2.1.3.1大气尘粒的特性和分布与除尘排风系统,1、大气尘粒的特性和分布,2、除尘排风系统,常规循环风系统,图,2-1,常规循环风系统,2.1.3,空调净化系统的空气处理,全新风系统,图,2-2,全新风系统,2.1.3,空调净化系统的空气处理,局部排风系统,图,2-3,连续局部排风系统,2.1.3,空调净化系统的空气处理,图,2-4,间歇局部排风系统,2.1.3,空调净化系统的空气处理,图,2-5,工艺除尘系统示例,2.1.3,空调净化系统的空气处理,图,2-6,原料药送、回、排风设置示意图,2.1.3,空调净化系统的空气处理,2.1.3.2空气过滤器,空气净化过滤器是空气净化的重要环节，其性能指标有风量、过滤效率、空气阻力和容尘量。按其效率可分初效、中效、亚高效、高效过滤器。,图,2-7,中效过滤器,图,2-8,高效过滤器,2.1.3,空调净化系统的空气处理,2.1.3.3 空气中含尘浓度、细菌的测定方法,空气中含尘浓度、浮游菌、沉降菌的测定方法见中华人民共和国国家标准医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌、和沉降菌的测试方法。标准号GB/T1629216294-1996。,2.1.3,空调净化系统的空气处理,2.1.3.4空气的热湿与消毒处理系统,1、空气的热湿 空气的热湿调节专指借助空调器或风机盘管等末端装置向空调房间输送具有与室内不同温度、湿度的空气来保证房间的温、湿度要求。,2、空气消毒系统 较普遍的消毒灭菌方法归纳起来有以下几种：紫外灯杀菌 消毒液气体熏蒸 臭氧消毒,2.1.3,空调净化系统的空气处理,2.1.3.5,洁净区气流组织,（,1,）层流洁净室,垂直层流,水平层流,局部层流装置,图,2-9,典型垂直层流洁净室图,图,2-10,典型的水平层流洁净室,2.1.3,空调净化系统的空气处理,（,2,）乱流洁净室,表,2-3,气流组织形式,空气洁净度,A,级、,B,级,C,级,D,级,一般区,气流组织,气流流型,垂直单向流,水平单向流,非
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