厂房与设施.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,主要内容,厂房与设施的基本要求,环境分区与空气处理,空调净化系统验证与洁净区管理,厂房与设施的基本要求,药品,GMP,（,2010,年修订）,第四章 第三十八条,第七十条,共计三十三条内容,总的原则,厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度,避免污染、交叉污染、混淆和差错,，便于清洁、操作和维护,选址,第三十九条 应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险,目的：有效控制净化空调系统的新风中的含尘量、含菌量和有害物质含量,药品生产,要求具有一定洁净度等级的生产环境,不同地区、不同环境和不同季节,大气含尘浓度、有害物含量、含菌浓度都有差异,厂址选择应选择在大气含尘浓度、含菌浓度较低，空气中有害物质较少和周围环境无严重污染源的地方,如农村、城市远郊等,应尽量避开有,严重空气污染，振动或噪声干扰的地方,远离铁路、码头、机场、交通要道,散发大量粉尘、烟气和有害气体的工厂、贮仓、堆场等,由于条件限制，不得已需要在环境质量较差的地方建厂时,工厂的厂址应选择在位于严重空气污染源的最大频率风向的上风侧或全年最小频率风向的下风侧,并在工程设计中采取有效的技术措施，以确保洁净生产环境的技术要求,总平面布置,合理地进行厂区内的总体布置,妥善处理洁净厂房与非洁净厂房、洁净厂房与各种可能的污染源之间的相对位置,对于建设后的洁净厂房能可靠、经济运行和确保工厂产品质量都至关重要,厂区内的洁净厂房应布置在环境清洁、人流和物流不穿越或少穿越的地段,为尽量较少外界污染，洁净厂房应布置在离厂区内交通频繁道路较远处,若工厂设有锅炉房等对大气污染较重的设施时，洁净厂房布置应尽量拉大与它们的距离或采取必要的技术措施，减少污染程度,为了减少厂区内部的污染，厂区的道路应选用整体性好、发尘量少的材料进行铺砌,厂区内应努力减少甚至不得有裸土地面，厂区所有,“,裸土,”,地面应通过种植草坪等方式进行绿化处理，或铺设沥青等方式进行硬化处理,洁净厂房周围绿化树种应选用不产生花絮、绒毛、粉尘等对大气有不良影响的树种,生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理,洁净室厂房内，通常可分为洁净室（区）、洁净室辅助用房、公用动力房、办公管理用房等,对于洁净厂房内要求设置防微振的精密设备、仪器或产品生产过程中要求防微振时，需要对周围振源的振动影响做出评价，以确定是否会对设备、仪器的使用产生不良影响,厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响,厂房、设施的设计和安装应能有效防止昆虫或其它动物进入,应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染,应采取适当措施，防止未经批准人员的进入,生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的直接通道,应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸,洁净室的布置,应满足产品生产工艺和空气洁净度等级的要求,通常是顺应产品生产流程进行布置,尽量做到人流、物流的路线短捷,设备布置紧凑,并应符合消防安全、卫生规定,根据不同产品的制造工序，合理确定各种空气洁净度等级分区规划,若有不同的压差要求时，还应按不同生产房间的压差要求确定洁净分区规划,不同洁净度级别房间之间相互联系应有防止交叉污染措施。如：气闸室、空气吹淋室或传递柜（窗）等,洁净室（区）内只布置产品生产所必要的工艺设备以及有空气洁净等级要求的工序和工作室,对于没有空气洁净度要求的产品生产工序、工艺设备、工作室以及公用动力设施均应设置在非洁净室（区）内,电梯不宜设在洁净区内,必需时，电梯前应设气闸室或其它确保洁净区空气洁净度的措施,生产操作区不得作为人流、物流通道,为减少污染,洁净室（区）内要求空气洁净度高的工序应布置在上风侧,易产生污染的工艺设备应布置在靠近回风口的位置或下风侧,为防止设备检修时对洁净生产区的污染，平面布置时要考虑便于维修管理,防止交叉污染,应根据洁净厂房内产品的品种、性能特点、生产工艺及其设备的情况和各生产房间的压差要求等合理地进行平面布置,应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告,洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应进行消毒,各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护,用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施,生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险,仓贮,仓贮区要保持清洁和干燥，并应有足够的空间，能满足原辅料、药材、净药材、包装材料、中间产品、成品分库（区）存放,每库（区）还应分待检品、合格品、不合格品区，成品仓库还应有不合格品、回收品及退回药品单独存放区，并能有效隔离,仓库要设有收货区及领料区，收货区应有外包装清洁场所，货物不得露天存放,仓库设有温、湿度监测仪表及照明、通风、控制温、湿度的设施,对温、湿度有特殊要求的物料及危险品应有符合贮存条件的专库,毒、麻原料、高活性的物料或产品、毒性药材、标签（包括标示物）等，应分别设专库（柜）；需低温保存的物料应设冷藏库（柜）,仓库应设有取样室，其洁净度级别与生产要求一致，如不在取样室取样，取样时应有防止物料污染或交叉污染的有效措施,仓库应设有防虫、防鼠、防鸟类进入的设施，还应设有防火、防盗、防水淹的措施；接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响,仓库应设置地架或货架，贮存物料不得直接接触地面,实验室,实验室应包括：中药标本室、理化检验室、仪器室、微生物检测室、留样观察室、实验动物房、办公室等,理化检验室应设有毒气柜及检验用设施,仪器室应布局合理，具有干燥、防潮、防震、防静电及调温等有效措施,留样观察室宜保持适当的温湿度、干燥、干净。应有足够的留样柜，并设有温、湿度计,实验动物室应按国家有关规定的要求进行设计，建造,各类实验室不得与药品生产相互干扰，其设施应与生产要求相适应,微生物检测室应有准备间、缓冲室、无菌室或超净工作台等,生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开,公用工程,锅炉房、变配电所、制水系统、污水处理站、空调机房、消防设施等辅助配套设施应符合国家有关专业管理部门的规定，并经验收合格,厂房内固定管线应有表明内容物及流向的醒目标志,给水排水,1.,洁净厂房内的给排水管道应敷设在技术夹层、技术夹道内或地下埋设，引入洁净室内的支管宜暗敷,2.,洁净厂房的管道外表宜采取防结露措施,3.,给排水支管穿过洁净室吊顶、墙壁和楼板处应设套管，管道与套管之间必须有可靠的密封措施,4.,生产厂房内的给水系统的设计应根据生产、生活和消防等各项用水对水质、水温、水压和水量的要求，分别设置直流、循环或重复利用的给水系统,5.,生活水管、冷却循环给水和回水管宜采用镀锌钢管，其配件应采用与管道相应材料,6.,生产厂房的排水系统应根据生产排出的废水性质、浓度、水量等特点设计排水系统；根据不同情况采用废水处理和综合利用措施,7.,厂房内下水道应通畅,8.,排水竖管不宜通过洁净室，如必须穿过时，竖管上不得设置检查口,9.,一般生产厂房排水宜使用地漏，无菌生产的,A/B,级洁净区域内禁止设置水池和地漏。在其他洁净区内，水池和地漏应有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。通外部排水系统的链接方式应能防止微生物的侵入,电气照明,1.,室内照明应根据不同操作室的要求提供足够的照度值，主要操作室宜为,300LX,。洁净室内一般照明的均匀度不应小于,0.7,2.,洁净室的照明灯具可选用吸顶式，吸顶式照明器与吊顶接缝处应密封,3.,洁净室必须设置事故应急照明器具,洁净室应设置报警装置，当发生火情时能向室内外发出报警信号，同时切断电源,4.,洁净室的配电设备、管线应暗装，进入室内的管线口应严格密封，电源插座宜采用嵌入式,5.,洁净室内各类电气装置应有可靠接地,环境分区与空气处理,环境分区,附录,1,无菌药品 第九条,洁净度级别,悬浮粒子最大允许数,/,立方米,静态,动态,0.5m,5.0m,0.5m,5.0m,A,级,3520,20,3520,20,B,级,3520,29,352000,2900,C,级,352000,2900,3520000,29000,D,级,3520000,29000,不作规定,不作规定,附录,1,无菌药品 第九条,A,级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及,无菌装配或连接操作的区域,，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为,0.36-0.54m/s,（指导值）。,应当有数据证明单向流的状态并经过验证。,附录,1,无菌药品 第九条,B,级：指无菌配制和灌装等高风险操作,A,级洁净区所处的背景区域,C,级和,D,级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区,第四十八条,口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照,“,无菌药品,”,附录中,D,级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施,生产环境的实现,空调净化系统,HVAC,与药品质量,避免由于生产环境带来的微生物、尘粒等污染,尽可能避免交叉污染（送、回、排风合理设置）,保证提供符合药品生产过程所需的室内环境,空气的温度、湿度、洁净度、空气压差、空气排放方式、操作人员卫生的保持等,空调的基本原理（一）,空调的基本构成：,湿热处理系统,表面冷却器,加热器,加湿器,送风机,回风口,空调的基本原理（二）,净化系统,初效过滤器,中效过滤器,高效过滤器,其他,消声设备等,特殊条件下还配有化学转轮除湿或化学溶液除湿机,压差调节,气流组织,0,20,40,60,80,100,机械过滤总效率,%,0.1,1.0,10,粒径,m,总效应,扩散效应,拦截效应,惯性重力及筛滤范围,环境中的微生物控制,空气中的细菌、病毒依附在尘埃粒子上，空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在,将空气中颗粒物除去，亦就达到了除菌的目的,洁净室建设的理论基础,空气中的微生物,基本为革兰氏阳性菌,有可能形成芽孢使其耐热性增大,更严重的是，一旦被尘埃包藏时，这类芽孢耐热性比单独存在状态上升一个数量级,环境中的微生物控制,为防止空气中耐热菌污染生产系统,需要将已清洁或已清洁,/,灭菌的物品，如容器、胶塞及整个灌装机置于局部单向净化空气流保护下,有效控制微粒的同时，也在很大程度上自然地消除了尘埃包藏芽孢，避免了造成难以灭菌的风险,在洁净房间中，最有可能的来源是员工,包括微小的皮肤碎屑,防护服需要非常有效,并且覆盖所有皮肤,使用目镜覆盖眼睛,然而，有些也会逃逸到环境中,洁净室的,HVAC,需要将任何产生的颗粒扫除并过滤出去,但是一些颗粒可能会附着在设备上，因此我们也需要定期的清洁和消毒步骤,区域需要被设计得易于清洁,洁净室设计成易于清洁和消毒：,地板必须光滑、不透水、无破损：,代表性表面包括环氧树脂或,PVC,灯具光滑、密封,灯具优选从上面进行更换（区外）,门和窗户应无缝隙，设计应易于清洁,推拉门不易清洁，应避免在无菌工艺室中使用,建立房间和设备的清洁和消毒系统，特别是无菌产品,包括定期的杀孢子处理,传统的液体消毒,熏蒸,用汽化的过氧化氢（,VHP,）,用,VHP,和过氧乙酸,清洁和消毒的基本要求,清洁和消毒是紧密联系的过程,首先清洁，然后消毒,有效的清洁可去除约,99%,的表面有活力的微生物,例如无菌产品的包材胶塞，通常使用高压蒸汽灭菌，不能有效去除内毒素，因此胶塞清洗过程要考虑进行去内毒素的验证,清洁后的消毒可进一步去除,99.99%,但并非所有的消毒剂均可杀死孢子,清洁,/,消毒过程应经过验证,洁净区微生物监测的动态标准,洁净度级别,浮游菌,cfu/m3,沉降菌（,90mm,）,cfu/4,小时,表面微生物,接触碟（,55mm,）,cfu/,碟,5,指手套,cfu/,手套,A,级,1,1,1,1,B,级,10,5,5,5,C,级,100,50,25,D,级,200,100,50,特殊药物生产对空气净化的要求,GMP,对某些特殊药物的环境控制提出了专门要求：,独立厂房,专用,HVAC,系统,排风经过净化,青霉素等高致敏性药品,生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）,-,内酰胺类药品,与其他药品生产区域严格分开,性激素类避孕药,与其他药品生产区域严格分开,某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品,专用设施和设备,应专用，特殊情况下可采用阶段性生产方式共用,“,特别防护措施,”,厂房送风与回风均应经过严格过滤,高效过滤应设在送风口末端处,回风口上应设中效以上的过滤器,排风应净化，以防止不同产品粉尘的交叉污染,设置专用空调,目的：防止不同药品粉尘经风道扩散至其他生产车间,设有专用空调系统的空调机房也宜独立设置,特殊药品的排风应经净化,但用何种等级的过滤器，,GMP,未作规定,但要求青霉素类生产排放的空气,“,不得含有该类药品的尘粒,”,，一般均用高效过滤器处理排风,口服固体制剂虽然洁净等级较低，但由于其生产中有粉尘产生，除了对洁净级别的要求外，防交叉污染是执行,GMP,的重要方面,多品种共线生产的产尘工序应不利用回风，如利用回风应有防空气交叉污染的措施,产生粉尘房间或产尘点应设有除尘设施，如称量、粉碎、过筛、压片、胶囊充填、干燥制粒、混合等工序,除尘器宜设在小机房内，机房紧靠要除尘房间，机房门开向洁净区时，机房按洁净室要求,正确的气流方向和有效的压力监测手段,回风应经过过滤，在回风总管上设回风过滤机组或在空调箱表冷段前加设中效过滤段,产尘区域粉尘的控制,粉碎、称量、制粒、混合等工艺过程，均有可能产生粉尘,排尘（汽）口与回风口手动互锁,称量区域操作人员的保护,洁净区域气流组织与送风量,室内空气组织形式按气流流动状态有,乱流,层流,垂直单向流（层流）和水平单向流（层流）,乱流,稀释脏空气,单向流,/,层流,置换脏空气,使用,FFU,组成单向流（层流）装置,FFU,，,Fan Filter Units,“,风机过滤器单元,”,。确切地说是一种自带动力、具有过滤功效的模块化的末端送风装置,洁净室空气正压的调节控制,洁净室为防止外界空气渗入造成污染，必须保持一定的正压。正压通过调节送风量大于回风量和排风量的总和来实现,药品,GMP,（,2010,年修订）第四十八条,洁净区域非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于,10,帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度,简单的用于无菌生产的典型分区,HVAC,的确认,良好地系统源于设计,良好地,HVAC,系统,=GEP+GMP,GEP,：,Good Engineering Practice,，良好的工程标准，指那些已经制定的工程方法和标准。这些方法和标准始终贯穿于整个周期中，提供适当的和节约成本的解决方案,优良工程标准,一个,HVAC,系统根据,GEP,的要求设计，安装和使用，必须符合以下要求：,符合设计要求，运行可靠、经济,设计和安装必须考虑到,GMP,的要求，以及安全，便于操作、维修，并符合国家法规要求,由专业人士负责设计、建造、安装和使用,有适当的文件支持（设计图、竣工图、测试报告、偏差报告、使用维护手册等）,HVAC,的确认,首先要识别,HVAC,系统中,哪些子系统对药品质量有直接影响,哪些有间接影响,必须全面地识别和记录对药品质量有直接影响地系统,基于,GMP,关键要素进行的风险评估,QA,、生产部、工程部必须在确认活动上达成一致，达成一致的最理想时间是在工程开始之前,具有直接影响的系统,对药品质量具有直接影响,如关键性参数：压差、气流形式、风速等,一般情况下还包括关键部件,如：对于一个无菌区域的,HVAC,来说关键组件是：终端高效过滤器、单向流装置,还包括用于测量关键参数的关键性仪器,监控系统必须要校准,这些系统一般依赖于其他具有间接影响的系统,需要更详细的文件记录（安装确认以及性能确认）,具有间接影响的系统,对药品质量没有间接影响的系统,能够影响,“,直接影响系统,”,的运行从而间接影响到药品质量,一个风扇的故障可能导致例如压差下降的结果以及温度和湿度的变化,需要的文件详细程度低于,“,直接影响的系统,”,（不需确认，试车符合要求即可）,状态的定义,air,竣工（空态）,air,air,静态,动态,空气净化系统（,HVAC,）验证要点,安装确认（空态核查）,竣工文件与设计一致,各组件安装确认,设备,风管,关键仪表的校准和确认,高效过滤器的布置和安装,偏差报告,空气净化系统（,HVAC,）验证要点,运行确认（静态核查）,验证用仪器校准确认,房间风量和换气次数,房间温湿度测试,自净时间测试,GMP,关键参数的监控系统的校准,高效过滤去完整性检查,洁净区梯度压差测试,气流流型（影像记录）,单向流风速,洁净度测试（静态）,偏差报告,空气净化系统（,HVAC,）验证要点,性能确认（动态核查）,验证用仪器校准确认,验证取样计划,房间温湿度测试,洁净区微生物测试,系统标准操作过程确认,洁净度测试（动态）,洁净区梯度压差测试,关键参数测试 运行确认和性能确认,过滤器压差测定,测定过滤器原有缺陷,确认压差（定向流）与供应商提供的数据一致,根据供应商的提示，设定正确的提醒过滤器更换的报警值,房间之间的压差,使用一个校验过的压差计测量洁净室内部与周围区域之间的压力差,这个确认必须在各种工作情况下进行，例如白天模式，夜间模式，门开启等状态。确定当压差无法符合要求时可能导致药品生产处于风险状态的情况,关键参数测试 运行确认和性能确认,温湿度水平和均匀性测试,温湿度计或通风干湿表,测试点,布置在距外墙表面大于,0.5m,，距离地面,0.8m,的统一高度上,也可以分别布置在离地不同高度的几个平面上,但应避开出、回风口处,应符合产品储存条件及工艺要求,通常温度,18-26,，湿度,45%-65%,关键参数测试 运行确认和性能确认,照度测试,检测仪器,检测仪器使用符合国家法定计量器具要求的、测量范围在,0.01 lux/fc-20000 lux/fc,（勒克斯,/,呎烛光）的照度计。例如,TES-1344A,、,ZDS-10,等型号照度计。,检测点布置不同面积的房间应设定不同的检测点数。,照度检测,开启被测房间灯具照明，用经过鉴定的照度计在操作台平面等相应位置上测量照度。,测量室内照度时应关闭相邻房间内照明，防止相邻房间光线对被测房间检测产生干扰,关键参数测试 运行确认和性能确认,送、回风量，新风量测试,球式风速仪（风口截面平均风速,风口净截面积）,风量罩,/,风量仪,换气次数测试,室内风量,/,室内体积,关键参数测试 运行确认和性能确认,空气流速的测定,主要针对单向流区域空气流动状态检测的要求测试单向流工作空间的平均空气流速和均匀性,这个方法不被推荐用于非单向流洁净区域,;,非单向流区域通常采用空气流量的测定来取代这种方法,空气流速是在工作状态下，距离空气供应来源距离,15-30,厘米处使用风速仪测定的，取样数量为该层流送风装置送风面面积的,10,倍的平方根，但不小于,4,个，每个过滤器或,FFU,出口必须有,1,个测试点。,空气流速的均匀性以速度的相对标准差表示，根据下列公式，通过百分比表示：均匀性,=,标准偏差,/,平均速度,100,风速仪,风速测试,关键参数测试 运行确认和性能确认,气流形式的测定,这个验证是运行确认阶段中最有价值的，可以确认空气流和设备间的相互作用和演示空气动力学障碍的有效性,这个测试强烈推荐用于以空气动力学屏障取代物理屏障（,A/B,区域）的洁净区域（,HVAC,或者洁净室）,这个测试通过使用烟雾或其他可视悬浮微粒（如干冰）形成可视化的空气流形式，来证明所有的空气流均符合要求,另外，对于所有种类的洁净室，该方法也被强烈推荐用于静态模式下的初始测试以显示无死角，回风，泄漏或者扰流波这些可能污染洁净区域的关键部分的情况出现。为了证明其有效性，这些测试必须通过影音设备记录下来,空气流动方向检测,发烟装置,空气流动方向拍摄,关键参数测试 运行确认和性能确认,过滤器安装渗漏测试,(,挑战性测试,),这个验证用于确认,HEPA,过滤器安装正确，通过检验安装中无旁路泄漏（框架，垫圈和过滤器基座框架）以及过滤器过滤介质和框架无缺陷和小泄漏,这些测试要求单向流，但对非单向流系统仅有有限的价值,这个测试在过滤器上游引入气溶胶，并立即扫描过滤器下游以及支持框架或者在下游管道取样,过滤器完整性测试,HEPA,洁净空气粒子计数器,未过滤空气粒子计数器,气雾发生器,稀释系统,气雾源,未过滤空气,取样,洁净空气,取样,过滤器完整性测试（泄漏试验）,关键参数测试 运行确认和性能确认,恢复（自净）时间测定,这个测试用于确定，在受到以烟雾或者悬浮颗粒形式存在的一定数量空气微粒挑战以后，洁净室或洁净区域是否有能力在特定时间内恢复到它的特定清洁分级,这个试验的结果对于系统的纠偏操作是很重要的信息，因为它给出了当停电、开始（恢复），模式改变，更衣室使用等情况下，洁净室,/,区域的最低,“,保持,”,时间,这个测试对于单向流不推荐使用,关键参数测试 运行确认和性能确认,房间分类测定,(,空气粒子计数映射,),这个试验用于确定完成的洁净室可以满足设定的洁净等级,这个测试以测量洁净室一个已知大小的粒子浓度为主要手段，证明在规定的置信度下，该洁净室与洁净等级一致,考虑到单向流,取样点必须包括紧贴工作活动面上游的试验点,所有取样点必须符合等级要求,A,级区，这个试验必须重复进行，以便将操作者，设备或工艺等粒子发生来源考虑进去。主要目的是确定最差位置，此位置在安装实时粒子监控器时应加以考虑,微生物监测,主动空气取样,+,含沉降碟的主动空气取样,粒子计数器,Met One,Climet,PMS,Lighthouse,移动空气粒子监测,根据一个固定的取样计划,(SOP),，粒子计数器从一个计数点带到另一个点。,连续监测取样点仅需一位取样者,固定在线监测,粒子计数器被固定安装在一个位置并永久连接到取样探针。,取样是连续的，不被打断。,每个取样点需要独立的取样探针和计数器,数据自动转移,低人员要求,固定或移动？,无固定规章，但从相应的,GMP,规章逻辑上考虑,A-Zones -,仅要求固定,-,要求连续的测量,B-Zones -,推荐连续的测量,C/D-Zones -,可以或者应该采用移动的测量,洁净区日常管理,洁净,/,无菌室内人员管理,通常，在无菌药品生产中，污染菌的来源主要有生产环境、操作人员、原料及内包装材料、工艺用水、氮气、压缩空气、生产设备、生产区域使用的清洁工具及消毒剂等,当良好设计和建造药品的制造系统后，人员就是主要的污染来源,洁净区对于人员的要求,管理人员应具有能力、资格和经验，并且人员数量充分；,组织机构完善、关键岗位人员配备合理；,生产、工程、维护、保洁等部门所有员工的培训。培训的内容应包括洁净厂房、卫生学知识、微生物学知识和洁净,/,无菌区域内行为的培训。,为人员制定健康规定，行为规范，服装规则；,控制洁净,/,无菌室内人员进出量到最小量，对出入行为进行规范和控制,人员在,”,无菌室,“,的行为准则,活动的速度不能大于层流速度，如,0.45 m/s,动作要控制、缓慢,在洁净室正确着装,身体没有裸露部位,每次进入洁净室，要更换洁净服,每,1-2,小时至少更换一次口罩,手臂或身体的其它任何部位，不能在敞口的瓶子上方移动,无菌更衣程序验证,表面微生物的监测,应包括如人员的胸部、手臂以及指尖等的监测,洁净,/,无菌室内的管理标准,洁净,/,无菌室内的管理标准,对关键参数,警戒和纠正偏差限度与法定标准的区别，警戒和纠正偏差限度只适用于,HVAC,系统和洁净,/,无菌室的运行监控,警戒标准和纠正偏差限度只能建立在法定标准范围之内,超出警戒和纠正偏差限度不等于系统已危及产品质量,管理标准范围内的警戒和纠正偏差限度应来源于验证的性能确认,PQ,，是,HVAC,系统和洁净,/,无菌室内的管理标准建立范围,关键区域监控,(,A/B,级区,),L F,环境控制,:,温度、湿度、压差,.,粒子监测，,微生物监测,气流速度,压力参考点,非关键区域监控,(,C,、,D,级区,),环境控制,:,温湿度、压差,.,粒子监测，,微生物监测,压力参考点,洁净室的消毒和灭菌方法,气体熏蒸,常用消毒液有甲醛、环氧乙烷、过氧乙酸、石炭酸和乳酸的混合液等,臭氧消毒,注意对于湿度的要求,紫外线消毒,穿透力弱，仅限于表面,消毒剂消毒,常见的消毒剂有异丙醇,(75,),、乙醇,(75,),、戊二醛、洁尔灭等,消毒效果验证的方法,各种消毒方法的效果需通过验证来得到证实,比如消毒剂种类的选择,消毒剂的使用方法（喷洒法、烟雾法或者浸润法）,接触时间,温度和,pH,值,消毒剂残留等都需要通过验证来证实,常用的消毒效果验证主要有指示剂试验和表面污染试验等方法。,用生物指示剂进行细菌挑战性试验,生物指示剂,(BI),菌种可选用枯草芽孢杆菌孢子，在使用前要测定其初期菌数，应不少于,10,个。在消毒灭菌前，将装有,BI,表面皿置于各被测房间内的中央地面，灭菌前打开表皿，灭菌结束后，回收,BI,放人大豆酪素消化液体培养基中，在,37,下培养,3,天，看细菌是否被杀灭。若没有细菌生长，则为合格。,表面污染试验,表面微生物污染试验的方法主要有真空吸引法、培养皿接触法,(RodacPlate,取样法,),、棉签擦抹法等。,真空引吸法,使吸引喷嘴接近需检查的表面，随同空气吸引附着于物体表面的粒子，并用无菌的薄膜过滤器过滤，以任何方式进行培养，从而测得细菌的数量。此方式在药品生产企业用得较少。,培养皿接触法,培养皿接触法,(Rodac Plate,法,),最为简单，但仅适用于平的表面。盘内灭菌的琼脂,(,通常直径为,50mm),直接与设备表面接触，然后加盖在预定时间内和规定温度下,(,例如,30,35,或,20,25),进行培养，用肉眼对微生物计数并识别，如必要还得鉴别菌种。此方法要求将培养基倒人培养皿中并使之隆起，要做到这一点操作上比较困难。,棉球擦抹法,