2011ASCO胃癌术后辅助化疗标准方案课件.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,*,CLASSIC,研究,-2011 ASCO LBA4002,1,2011 ASCO 胃,总数,化疗,靶向,标记,预后,79,20,19,22,18,2,全面获益，引领标准,XELOX,胃癌术后辅助化疗,3,“CLASSIC,研究，是我,2011 ASCO,胃肠领域最关注的研究”,Andrew Zhu,教授，,Massachusetts General Hospital,ASCO Daily,头版头条报道：,XELOX,辅助治疗提高,D2,术后患者,DFS,4,可切除的胃癌,II,IIIa,或,IIIb,分期,.,先前未接受过放化疗,1035,例,XELOX,希罗达,:1000mg/m,2,bid,d115 q3w,奥沙利铂,:130mg/m,2,d1 q3w,8,周期,术后观察,CLASSIC,研究,随,机,化,主要终点,:,3,年,DFS,次要终点：,OS,、反应率及安全性,研究设计：,5,研究背景,GC,手术切除后复发率高,(40%80%),1,2,辅助化疗旨在减少复发率,;,然而目前没有普遍接受的辅助化疗方案,INT-0116,3,和,MAGIC,4,分别表明术后放化疗和围手术期化疗具有生存获益,在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底,1,Gallo et al.World J Gastroenterol 2006;,2,Gunderson.Semin Radiat Oncol 2002,3,Macdonald et al.N Engl J Med 2001;,4,Cunningham et al.N Engl J Med 2006,6,手术技术,D2,切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲,1,INT-0116,2,和,MAGIC,3,试验未强制进行,D2,切除,许多专家认为,D2,切除术并不需要联合术后放疗和围手术期化疗,4,5,在,CLASSIC,研究之前，没有数据显示,D2,切除术后进行辅助化疗可明显获益,1,Okines et al.Ann Oncol 2010,2,Macdonald et al.N Engl J Med 2001;,3,Cunningham et al.N Engl J Med 2006,4,Ohtsu A et al.Semin Oncol 2005;,5,Ohtsu A et al.J Clin Oncol 2006,7,纳入标准,年龄,18,岁,Karnofsky,执行情况,70%,组织学诊断为,GC:AJCC/UICC,分期,*,II(T2N1,T1N2,T3N0),IIIA(T3N1,T2N2,T4N0),or IIIB(T3N2),在随机分组前,6,周内接受,D2,切除术的胃癌患者，术后肉眼和显微检查无疾病症状。,书面告知同意书,Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.,8,主要排除标准,有疾病转移证据,之前接受过化疗、放疗或免疫治疗的胃癌患者,研究开始前,4,周内接受过大手术，或大手术后未完全恢复的患者,5,年内有其他癌症史的,外周,神经病变等级,1,嗜中性白细胞绝对计数,1.5 x 109/L,之前对氟尿嘧啶治疗出现过不曾预料的严重反应,/,已知二氢嘧啶脱氢酶缺陷,Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.,9,样本评估,本实验在最初假设,XELOX,组和观察组的,3,年,DFS,分别为,65.0%,和,56.2%,，,HR(0.75),；实验假设风险比为,0.748,假设因违反治疗规程、无法随访及其他原因导致的,3,年退出率设定为,10%,招募患者的时间预计为,12,个月，中位随访期为,3,年,两组所需的样本大小均为,512,，这使得统计学意义为,0.05,的可能性达,80%,Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.,10,统计分析,-,原分析,根据不同国家和疾病分期进行亚组分层，使用,Cox,比例风险回归分析检测原假设,协变量包括年龄、性别和淋巴结状态,若风险比,95%,可信区间的上限不超过,1.0,，则可推论,XELOX,组优于观察组具有统计学意义,中位随访期计划为,3,年，预计事件数为,385,个,-,计划在,257,（,66.7%,）个事件时进行中期疗效分析,由于研究结果显示了非常显著的和具有临床意义患者受益，因此,I,DMC(Independent Data Monitoring Committees,，独立数据监查委员会,),推荐对研究结果进行充分评估和报告,11,CLASSIC,研究由韩国、中国参加,研究最终入组,1035,个病人，为历史上最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究,首个含中国患者的胃癌国际多中心三期辅助化疗研究,国家,中心数,病人数,韩国,21,910/899,中国,（含台湾）,1,6,1,25,/1,25,Total,37,1035/1024,1035,910,1,25,0,200,400,600,800,1000,总数,韩国,中国,总数,入组患者,Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.,12,患者人口统计学资料,观察组,n=515,XELOX,n=520,中位年龄,岁,(,范围,),57(2087),56(2379),男性,n(%),358(70),373(72),中位,Karnofsky,执行情况,%,90,90,距手术的中位时间,月,(,范围,),1.12(0.72.0),1.12(0.41.8),ITT population,all patients were Asian,两组患者资料具有可比性,Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.,13,基线特征基本接近,观察组,n=515,XELOX,n=520,AJCC/UICC*,分期,n(%),IB,II,IIIA,IIIB,IV,0(0),261(51),184(36),69(13),1(1),1(1),253(49),193(37),73(14),0(0),肿瘤部位,n(%),胃窦,(,下,1/3),胃体,(,中,1/3),234(45),172(33),237(46),166(32),受检淋巴结数,中位,(,范围,),42(9101),43(10127),淋巴结状态,n(%),N0,N1/2,56(11),459(89),47(9),473(91),ITT,人群,大多数肿瘤位于胃窦（下,1/3,）和胃体（中,1/3,）,*AJCC/UICC,第六版,Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.,14,患者情况,ITT,人群,随机化,(n=1035),观察组,(n=515),XELOX(n=520),接受,XELOX,治疗,(n=498),未接受,XELOX,治疗,(n=22),-,拒绝治疗,(n=19),-,违反入选标准,(n=1),-,违反其他情况,(n=1),-,肿瘤复发,(n=1),随访丢失,(n=24),停止观察,(n=86),-,不良事件,(n=1),-,死亡,(n=1),-,入组时违反入选标准,(n=2),-,违反其他协议,(n=1),-,拒绝治疗,/,不合作,/,不再同意,(n=58),-,其他情况,(n=23),随访丢失,(n=16),中断,XELOX,治疗,(n=174),，原因,-,不良事件,(n=50),-,死亡,(n=2),-,化疗时肿瘤复发,(n=10),-,入组时违反入选标准,(n=2),-,违反其他协议,(n=2),-,拒绝治疗,/,不合作,/,不再同意,(n=105),-,其他情况,(n=3),分析人数,(n=515),分析人数,(n=520),Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.,15,治疗方案,卡培他滨,奥沙利铂,中位周期数（范围）,8(0-8),8(1-8),中位累积剂量,mg/m,2,（范围）,177,552(0-233,920),896(84-1048),单药治疗的中位周期数,2(1-7),1(1-1),Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.,16,复发情况,观察组,n=515,XELOX,n=520,复发患者，,n,155,94,复发部位，,%,-,局部复发,14.8,13.8,-,局部淋巴结,11.0,7.4,-,远处淋巴结,12.3,13.8,-,肝,23.9,22.3,-,肺,3.9,4.3,-,其他,49.0,60.6,Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.,17,18,XELOX,组,3,年不良事件发生显著低于观察组,ITT,观察组,n=515,XELOX,组,n=520,不良事件,n(%),161(31.3),105(20.2),中位随访期,月,(,范围,),34.4(1651),HR(95%CI),0.56(0.440.72)p0.0001,Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.,18,19,XELOX,组,3,年,DFS,显著高于观察组,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,DFS,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,3,年绝对差值,:14.0%,XELOX(n=520)74%,观察组,(n=515)60%,HR=0.56(0.440.72),p0.0001,3,年,DFS,时间,(,月,),ITT,人群,采用,XELOX,方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险,44%,Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.,19,Total n=1035,Total n=1059,Total n=397,Total n=546,Total n=304,2011,5,6,个月,2007,4,q6w,1,年,2006,3,q4w,6,周期,1995,1,q43d,7,周期,1999,2,18,个月,DFS HR,*,*,无显著性差异,CLASSIC,是迄今为止降低术后复发风险最多的大型临床研究,1.Mario Lise,et al.JCO;13(11):2757-63.2.T Nakajima,et al.The Lancet;354:273-7,3.D.Nitti et al.Annals of Oncology;17(2):262-9.4.N Engl J Med 357;1810-20;5.,Bang YJ,etc ASCO2011 LBA4002.,300,例以上对照单纯手术的胃癌辅助化疗研究,无显著差异,32,44,25,22,20,不同亚组的,3,年,DFS,类别,亚组,n,HR,性别,女性,男性,304,731,0.81,0.49,年龄组,岁,65,65,766,269,0.63,0.46,All,All,1,035,0.58,淋巴结状态,N0,N1/2,103,932,0.83,0.56,疾病分期,II,期,IIIA,期,IIIB,期,515,377,143,0.55,0.56,0.57,HR(95%CI),2,1,0.6,0.4,0.2,ITT,人群,III,期,a,，,b,亚组和,65,岁以上老年亚组皆有显著生存获益，,这是先前的辅助化疗研究所没有看到的,21,22,XELOX,组的,OS,有优于观察组的趋势,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,OS,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,XELOX(n=520),观察组,(n=515),HR=0.74(0.531.03)p=0.0775,时间,(,月,),520,451,395,304,216,120,35,16,468,515,441,378,286,203,112,34,12,458,XELOX,观察组,剩余例数,t,ITT,人群,中位随访,34.4,个月,(,范围,1651),作为次要终点，最终的总生存分析是计划在随访,5,年后进行,22,XELOX safety population,n=496,安全参数,%,所有等级,3/4,级,腹泻,47,2,恶心,66,8,呕吐,39,7,口腔炎,12,1,手足综合征,19,1,外周神经病变,56,2,嗜中性白细胞减少,60,22,血小板减少,26,8,心脏病,2,1,XELOX,组的不良事件,23,CLASSIC 3/4,级,AEs,：,总体与肠癌辅助治疗,XELOX,方案相当,安全人群,NO16968,CLASSIC,FU/LV,XELOX,XELOX,中性粒细胞减少,16,9,22,手足综合症,1,5,1,腹泻,20,19,2,血小板减少,1,5,8,感觉神经毒性,1,11,2,恶心呕吐,7,11,15,口腔炎,9,1,1,总,级：,47%55%54%,所有,XELOX,方案中奥沙利铂剂量均为,130mg/m,2,24,小 结,CLASSIC,研究达到研究终点，结果优于试验设计预期,XELOX,组,3,年,DFS,显著高于观察组，降低复发风险,44,（,HR=0.56,）,(0.440.72),是迄今为止降低术后复发风险最多的大型临床研究,亚组分析显示,XELOX,可使胃癌术后各类人群获益，无论年龄或分期，,XELOX,组的,DFS,显著延长,XELOX,方案治疗早期胃癌的安全性与先前治疗结直肠癌的安全性相一致,，,研究中未发现其他安全性问题,CLASSIC,研究证实,XELOX,方案应作为胃癌术后化疗的标准方案,25,THANK YOU!,26,