第三章-生物碱(课堂PPT).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三章,生物碱,1,十九世纪德国学者,F.W.Sertrner,从鸦片中分离出吗啡碱,(morphine),现从自然界中分离得到约,10000,种,全国医药产品大全,中收载的药物及 其制剂达六十余种,植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：,2,鸦片中的,吗啡,镇痛作用,麻黄中的,麻黄碱,止喘作用,长春花中的,长春碱,抗癌活性,黄连中的,小檗碱,抗菌消炎作用,山莨菪碱,抗中毒性休克作用,石蒜中的生物碱,加兰他敏,具有拟胆碱作用,利血平,降压作用,3,生物碱是一类十分重要的天然有机化合物，也是一类研究得最早的有生物活性的天然化合物。,一,.,生物碱的含义,生物碱一般指植物中含,N,的有机化合物,（,蛋白质、肽类、氨基酸等除外,),。,第一节 概述,4,生物碱主要分布于植物界,在动物中发现得很少。在高等植物尤其在双子叶植物中分布为广：,在双子叶植物的小檗科,(Berberidaceae),，毛茛科,(Rununcu-laceae),，木兰科,(Magnoliaceae),，防己科,(Menisperma-ceae),，罂粟科,(Papaveraceae),，芸香科,(Rutaceae),等植物中广为分布；,二、分布,5,裸子植物中，在红豆杉科红豆杉属,(Taxus),，松柏科松属,(Pinus),，云杉属,(Picia),，三尖杉科三尖杉属,Cepha-lotaxus),，麻黄科麻黄属,(Ephedra),等属植物中有分布；,少,数单子叶植物如石蒜科，百部科,(Stemonaceae),，百合科,(Liliaceae),等植物中有分布。在低等植物中，生物碱分布少，而且结构一般为简单。生物碱在生物体中 的存在部位和含量往往差别很大，一般来说，含量在千分之一以上即为高含量。,6,三、存在形式,1.,游离碱,：,碱性极弱，以游离碱的形式存在。,2.,成盐：,有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等无机酸：硫酸、盐酸等。,3.,苷类：,以苷的形式存在于植物中；,4.,酯类：,多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。,5.N-,氧化物：,植物体中的氮氧化物约一百余种,。,7,命名规则,1.,生物碱类型的命名,主要根据：,母核的化学结构,，如吡啶、吡咯啶、喹啉、异喹啉、萜类等；,以来源植物命名,，如石蒜科生物碱等。,8,2.,生物碱单体成分的命名,以植物来源的属、种的名称命名,，,如：,一叶萩碱,也有以生理活性或药效命名，如：,吗啡,morphine,（使睡眠,),吐根碱,emetine,（呕吐）,以人名命名的，如：,pelletierine,（为纪念化学家,Pierre Joseph Pelletier,）,9,生物碱的分类方法很多，主要包括,1.,按,植物来源,分类 如：石蒜生物碱，长春花生物碱；,2.,按,化学结构,分类 如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；,3.,按,生源结合化学分类,如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。,第二节 结构与分类,10,有机胺类（,氮原子不结合在环内的一类生物碱。,）,止咳平喘作用,11,益母草碱,对动物子宫有兴奋,作用、降压作用,12,（二）杂环,类（氮原子结合在环内的一类生物碱。）,1,、吡咯衍生物,由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。,分为：,简单的吡咯衍生物,吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶）,吲哚里西啶衍生物。,13,简单的吡咯衍生物,红古豆碱,（无活性）,红古豆苦杏仁酸酯,（有活性）,似阿托品药物的散瞳等作用,14,吡咯里西啶（,pyrrolizidine,）衍生物,野百合碱,（,有抗癌活性）,吡咯里西啶,15,吲哚里西啶（,indolizidine,）衍生物,吲哚里西啶,一叶萩碱,16,2,、吡啶衍生物,由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。,分为：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶,17,吡啶,降压、镇静、促进唾液分泌作用,18,喹诺里西啶,消肿利尿、抗肿瘤、抗心律失常、降血脂及免疫调节,19,3,、莨菪烷衍生物,莨菪碱（阿托品）,解痉、镇痛、解磷中毒、散瞳作用,20,4,、喹啉衍生物,喜树碱,治白血病和直肠癌,21,5,、异喹啉衍生物,异喹啉,isoquinoline,22,1-benzyl-isoquinoline,存在于鸦片中，具有镇,咳作用与可待因相似，,但无成瘾性，可替代可,待因。,那可丁,又称苄基异喹啉,23,双苯甲基异喹啉型,唐松草碱,24,原小檗碱型,抗菌消炎,存在于黄连、黄柏及三颗针等植物中。,25,原小檗碱型,镇痛、镇静、改善心肌供血、治疗心率失常,26,吗啡烷型,吗啡烷,morphinane,镇痛,如：,吗啡碱（,morphine,）,是鸦片中的成分，,具有止痛的作用。,27,6,、吲哚衍生物,28,29,咪唑,毛果芸香碱,pilocarpine,治疗青光眼,7,、其他杂环,30,31,虫草素,抗菌、抗病毒、抗肿瘤,嘌呤,32,石斛碱,dendrobine,乌头碱,aconitine,三、萜类生物碱,解热镇痛,镇痛、消炎、麻醉、降压,33,二萜,抗癌活性,34,贝母碱,四、甾类生物碱,扩张支气管平滑肌、兴奋子宫,35,第三节 理化性质,一、性状,1.,形态,多为结晶固体，少为粉末。少数常温下为液体（多不含氧，若含氧则多成酯键）,2.,颜色,多为无色或白色，少数有色。,3.,味 觉,多具苦味，少数有甜味，如：甜菜碱。,36,4.,挥发性,液体生物碱多有挥发性，个别固体生物碱有挥发性，如麻黄碱。,5,、旋光性,多为左旋光性。,条件改变有的产生变旋现象。,如：菸碱 中性溶液,左旋光性,酸性溶液,右旋光性,多数左旋体呈显著生理活性。,37,类别,极性,价键,溶解性,H,2,O,CHCl,3,HCl,NaOH,非酚性,Alk,(,无,Ar-OH,叔胺、仲胺,),较弱,共价,脂溶性,+,+,季铵碱,强,离子,水溶性,+,+,+,氮氧化物,半极性,配位,中等水溶,+,+,+,两性,Alk Ar-OH,较弱,共价,脂溶性,+,+,+,（可成内盐）,-COOH,强,离子,水溶性,+,+,+,(1),游离碱,二、,溶解度,38,(2),成盐生物碱,多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。,含氧酸盐的水溶性往往较大。,与大分子有机酸所形成的盐水溶性差,与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。,39,三、碱性,以,pKa,计,碱性大则,pKa,大,碱性小则,pKa,小 。,40,影响碱性强弱的因素,（,1,）,N,的杂化方式：,因,p,电子成分越多，越易失去电子，碱性越强。,(2),诱导效应（通过碳链传递）,(a),供电性基团取代，碱性增强；,如：二甲胺,(Pka10.70),甲胺,(Pka10.64),氨,(Pka9.75),41,（,b,）氮原子附近有吸电性基团，碱性减弱,常见的吸电子基：,苯基、羰基、酯基、醚基、羟基、双键、硝基等,常见的给电子基：,烷基、甲氧基等,42,(3),共轭效应：,形成,p-,共轭，通常碱性较弱。,苯胺型、酰胺型,、烯胺型,苯胺型,毒扁豆碱,毒扁豆碱,毒扁豆碱,43,酰胺型,与酸成盐很不稳定，在酸性条件下，就能表现出游离碱的溶解性，能溶于三氯甲烷,44,(4),空间效应,氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素，而使质子难于接近氮原子，碱性减弱。,如,莨菪碱碱性强于东莨菪碱,45,碱性强弱：,46,第四节 检识,47,（一）化学检识（,沉淀反应,):,生物碱盐与生物碱沉淀试剂生成难溶于水的复盐或分子复合物。,沉淀试剂：,(1),碘化物复盐类,碘化铋钾,KBiI,4,橘红色至黄色沉淀,碘,-,碘化钾,KI-I,2,红,棕色沉淀,碘化汞钾,K,2,HgI,4,类白色沉淀,若加过量试剂，沉淀又被溶解。,48,(2),大分子酸类：,酸类,硅钨酸,SiO2,12WO3,乳白色,酚酸类,苦味酸,2,4,6-,三硝基苯酚,黄色,(3),金属盐类,雷氏铵盐,(Ammoniumreineckate),硫氰酸铬铵试剂,生成难溶性复盐,紫红色,49,2.,反应原理：,生成复盐和络盐,50,3.,沉淀反应条件,（,1,）通常在,酸性水溶液,中生物碱成盐状态下进行；（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）,（,2,）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量,50%,；（当醇含量,50%,时可使沉淀溶解）,（,3,）沉淀试剂不易加入多量。（如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）,51,4.,结果的判断,（,1,）鉴别时每种,Alk,需采用三种以上沉淀试剂；,（,2,）直接对中药酸提液进行沉淀反应，,则,阳性结果,不能判定生物碱的存在,阴性结果可判断无生物碱存在,氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等,+,沉淀试剂,沉淀,52,处理方法：,将含生物碱的酸水液碱化，再用三氯甲烷萃取，分取三氯甲烷层，再用酸水萃取，所得酸水层部分可作为沉淀反应的溶液,（,3,）仲胺类一般不易与生物碱沉淀试剂反应，如麻黄碱,注意：在结果判断时要慎重,53,（二）色谱检识,（一）薄层色谱：,适用于脂溶性生物碱,硅胶薄层色谱,吸附,TLC ,氧化铝薄层色谱,54,使用硅胶薄层色谱的注意事项：,由于硅胶显弱酸性，强碱性的生物碱在硅胶板上,能成盐，使,Rf,值很小或拖尾,因此，,使用硅胶作吸附剂，需要在碱性环境中进行，以克服其酸性。,方法：,湿法制板时，以,0.1-0.5,的氢氧化钠代替水，使其成碱性；展开剂中加入一定量的二乙胺或氨水；展开槽中放入一小杯氨水，产生氨气使色谱空间显碱性。,55,薄层色谱的显色：,（,1,）直接在可见光或紫外灯下观察斑点，该法适用于有颜色或有荧光的生物碱,（,2,）大多数用改良碘化铋钾试剂，显橘红色。少数生物碱不显色可用的碘铂酸、三氯化锑、硫酸铈硫酸（或磷酸）等试剂。,56,（二）纸色谱,（,1,）游离生物碱：甲酰胺为固定相，固定相饱和的有机溶剂为展开剂。,（,2,）生物碱盐：滤纸中的水为固定相，系统正丁醇,-,冰醋酸,-,水为展开剂。,57,第五节 提取和分离,最常用的方法：,溶剂提取法,常选用的溶剂：,酸水、乙醇、亲脂性有机,溶剂,58,（,1,）酸水提取,原理：酸溶碱沉,常用的酸水：,0.5%-1%,的盐酸、硫酸,操作方法：渗漉法或浸渍法,提取成分：生物碱盐和大量水溶性杂质,59,怎样使生物碱盐和水溶性杂质分开,a,、离子交换法：,使用强酸型阳离子交换树脂柱（水溶性杂质因没被交换，所以先流出）,交换后的树脂用氨水碱化，生物碱游离出来，再用有机溶剂进行回流提取。,离子交换过程如下：,R,-,H,B,H,Cl,R,B,H,HCl,R,B,H,NH,4,OH R,NH,4,B,H,2,O,适用于一般生物碱酸水提取液的处理，尤其是水溶性较大的生物碱，如苦参碱、麻黄碱。,60,b,、萃取法：,氨水、石灰水碱化酸提取液，亲脂性有机溶剂进行萃取,常用的萃取剂：三氯甲烷、乙醚,此法适用于脂溶性生物碱与水溶性杂质的分离,61,c,、沉淀法,碱化酸水提取液，游离生物碱水溶性降低而沉淀析出,若是水溶性生物碱，如季铵生物碱，需加雷氏铵盐（硫,氰酸铬铵）,对,季铵生物碱进行,沉淀。,此法适用于季铵型生物碱与其他生物碱的 分离。,62,（,2,）,乙醇,提取,法,原理：生物碱与生物碱盐都溶于乙醇的性质,所用乙醇：,60%,95%,乙醇,操作方法：渗漉法或回流法,提取成分：生物碱、生物碱盐、少量水溶性杂质、较多脂溶性杂质,除去脂溶性杂质的方法：酸水溶解生物碱，与脂,溶性杂质分离。,63,（,3,）亲脂性有机溶剂提取法,原理：游离生物碱易溶于亲脂性有机溶剂,常用的溶剂：三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯,操作方法：回流法或连续回流法,提取成分：游离生物碱和脂溶性杂质,除去脂溶性杂质的方法：酸水溶解生物碱，与脂,溶性杂质分离。,为获得药材中游离生物碱，在提取前，,药材应先,用少量碱水,（氨水和石灰水）润湿。,64,二、分离,（一）生物碱的初步分离,将总生物碱初步分成：强碱性生物碱、中强碱性生物碱、弱碱性生物碱,65,（二）生物碱单体的分离,1,、利用生物碱碱性的差异进行分离（,pH,梯度萃取法）,用不同酸性的缓冲溶液，,pH,由高到低依次萃取，碱性较强的生物碱先成盐而溶于酸水溶液中,将总生物碱溶于酸水溶液中，逐渐加碱使,pH,由低到高增加，碱性较弱的生物碱先游离而转溶于有机层中。,66,2,、利用游离生物碱在有机溶剂中的溶解性差异,进行分离,如,氧化苦参碱和苦参碱,的分离：氧化苦参碱极性大，,亲水性强，难溶于,乙醚,的性质与苦参碱分离,粉防己碱和防己诺林碱,的分离，利用防己诺林碱极性,大，难溶于,冷苯,的性质与粉防己碱分离,67,3,、利用生物碱盐在水中的溶解度的差异进行分离,如,士的宁和马钱子碱,的分离：利用盐酸士的宁在水中的溶解度小于盐酸马钱子碱，先析出结晶与盐酸马钱子碱分离。两者的硫酸盐行为相反。,草酸麻黄碱与草酸伪麻黄碱,的分离：利用草酸麻黄碱在水中的溶解度小于草酸伪麻黄碱进行分离,68,4,、利用生物碱特殊官能团的性质不同进行分离,（,1,）具有酚羟基的生物碱和不具有酚羟基的生物碱的分离：如,吗啡和可待因,的分离，吗啡含有酚羟基能溶于,NaOH,溶液,，而可待因不含有酚羟基不能溶于,NaOH,溶液，使两者得于分离。,（,2,）具有内酯结构和酰胺结构的生物碱，在,NaOH,加热条件下开环成盐溶于水，酸化后又环合。与其,他类生物碱分离。,69,5,、结构相似的生物碱，需采用柱色谱法分离,吸附色谱法,常用吸附剂：氧化铝和硅胶,如：萝芙木中阿吗灵和利血平的分离，用氧化铝为固定相,分配色谱法,支持剂：硅胶,固定相：,pH5.0,缓冲溶液,流动相：,pH5.0,缓冲液饱和的三氯甲烷,如：高三尖杉酯碱与三尖杉酯碱的分离,70,