药物合成三节降级反应cy.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三章,药物碳架的形成,降,级反应,降级反应,通过断裂前体分子骨架中某些部位的碳碳键，使分子中碳链缩短的反应称为降级反应。,实施手段,:,可通过氧化、氢解、脱羧、热解、重排等反应实现。,本章讲授内容,不饱和烃类的断裂氧化,邻二醇的断裂氧化,卤仿反应,羟基（羰基）酸的降解反应,羟基（羰基）酸的降解反应,醛糖的降解反应,Barbier-Wieland,反应,羧酸的氧化脱羧反应,3,1,不饱和烃类的断裂氧化,3.1.1,用高锰酸钾盐氧化,a.,是一种通用氧化剂，可以氧化各种可以被氧化的基团,。,能溶于丙酮、醋酸、叔丁醇等中。,b.,碱性或中性介质和强酸性介质中具有不同氧化性能：,产率,:,高锰酸盐常用作烯键和炔键的断裂氧化剂。比较有实用价值的是,末端或对称,烯、炔烃的氧化。,反应条件：水相：,KMnO,4,/H,2,O or NaMnO,4/,H,2,O,有机溶剂中：,四烷基胺高锰酸盐,R,4,NX/KMnO,4,脂溶性烯烃：,用,R,4,NX/KMnO,4,氧化收率高于在水中或,Ac,2,O,中,.,产率：,水中不稳定的烯烃：,在有机溶剂中可以直接用高锰酸钾进行断裂氧化，如：,水不溶性的烯烃,：,KMnO,4,/H,2,O/PTC,PTC:,冠醚，季铵盐、季磷盐等,可提高收率。,高锰酸盐氧化剂的缺点：,选择性差，会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化；,反应中产生大量的,MnO,2,除增加后处理的困难外，还会吸附产物等。,Lemieux,试剂,反应机理：,高锰酸钾盐使双键转化为邻二醇，过碘酸根使之进一步断裂氧化。同时，过碘酸根还可以使低价锰化物回复为高锰酸根，能反复使用。,_,Lemieux,试剂,（,NaIO,4,：,KMnO,4,=6:1),本法反应条件温和，收率高。,应用：用于合成、双键位置和含量测定。,Lemieux,试剂的化学选择性：,对伯醇羟基和乙酰氧基无影响。,羧酸类化合物,醛类化合物,？,3.1.2,用臭氧氧化分解,O,3,是强氧化剂，在低温下能与烯烃反应，生成臭氧化物。一般以二氯甲烷或甲醇作溶剂，在低温下通入含有,2%,10%O,3,的氧气。,反应机理：,臭氧化物,Ozonide,过氧化物,臭氧化物中间体,的分解方式：,氧化分解,用,H,2,O,2,、,RCO,3,H,分解,生成,RCOOH,或,RCOR,。,还原分解,用,Zn/AcOH,、亚磷酸三酯,(MeO),3,P,、二甲硫醚（,Me,2,S),生成,RCHO,或,强还原剂,NaBH,4,生成为,ROH,NaBH,4,反应的选择性：,O,3,有亲电性，,位阻较小电子密度较高的双键将被优先氧化，,如：,与烯键相比，芳环和芳杂环一般难与臭氧反应，故具有不饱和侧链的芳环化合物，,不饱和侧链可被选择性氧化。,例,分析,合成,3.1.3,芳环的侧链氧化和开环氧化,试 剂：,高锰酸钾、重铬酸钾均为常用的氧化剂,.,反应特点：,不论侧链长短，最终都只保留一个碳，并转变为羧基。反应机理认为反应可能是从,C,开始,。,所有铬酸盐与其衍生物均有剧毒！,反应的选择性：,1,。芳环上有吸电子基团，铬酸氧化比高锰酸钾,结果更好。,反应的选择性：,2,。,稠环芳烃和苯稠杂环化合物被氧化时，常常是电子密度较高的苯环被氧化开环成相应的邻二芳甲酸。例如：,3,。,用高锰酸钾氧化时，较长的侧链可能比甲基氧化速度更快。,THANK YOU,SUCCESS,2025/7/10 周四,17,可编辑,反向氧化,试剂：,催化量的,RuO,4,和过碘酸钠,（,RuO,4,的制备：过量过碘酸钠与,RuO,2,在,CCl,4,-H,2,O,中进行。）,反应特点：比高锰酸钾温和，对原料破坏少，但反应时间长。,试剂可发生反向氧化，苯环被开环氧化成羧酸而不影响与之,相连的侧链烷基。由此可以方便地合成一些特殊结构的羧酸。,3,2,邻二醇的断裂氧化,产物：,邻二醇的断裂氧化生成小分子的羰基化合物。,试剂：,最常用的试剂是,四乙酸铅和过碘酸,，邻二叔醇（频哪醇）也可用,铬酸,断裂氧化。,机理：,过碘酸,环状中间体；四乙酸铅,非环状中间体,可与四乙酸铅发生断裂氧化的化合物还有：,1,，,2-,氨基醇，,-,羟基酸，,-,酮酸,-,氨基酸，乙二胺,可与过碘酸发生断裂氧化的化合物还有：,1,，,2-,氨基醇，,-,羟基醛（酮），,-,二酮,3,3,卤仿反应,卤仿反应的推广及其应用：,1.,具有,CH,3,CHOH,H(R),结构的醇也可以发生卤仿反应。,2.,X,2,/NaOH,试剂对,烯键不具加成,、氧化作用,，因此，也可以经卤仿反应将不饱和甲基酮制备成降级的不饱和羧酸。例如：,3,.,X,2,/NaOH,试剂对,芳环上的,-,甲基和亚甲基有一定的氧化作用，对,-,二酮的活泼亚甲基也有氧化作用。,3,4 -,羟基（羰基）酸的降解反应,-,羟基酸和,-,羰基酸在氧化体系中不稳定，易脱羧氧化成降级的羧酸和酮。,-,羟基酸被,Pb(OAc),4,氧化脱羧生成酮。,-,羟基酸与浓硫酸共热，发生分解，生成醛或酮及,CO,和,H,2,O,。如果用稀硫酸或用,HCl,加热处理，则分解为醛或酮和甲酸。,-,羟基酸和,-,羰基酸在氧化体系中也不稳定，易脱羧氧化成降级的甲基酮。,3,5 -,羟基（羰基）酸的降解反应,乙酰乙酸乙酯烃基化衍生物的两种降解反应：,酸式分解,酮式分解,乙酰乙酸乙酯,酰基化,衍生物的三种降解反应：,酮式分 解,酸式分 解,3.6,醛糖降级反应,醛糖降级的方法有好几种，邬尔法，谢柏林法，罗夫,芬顿法，卫门法等。下面仅介绍罗夫,芬顿法：,实例：,3.7 Barbier-Wieland,（巴比尔威兰）,降解,Barbier-Wieland,降解反应：,羧酸酯与苯基溴化镁反应，得到的叔醇受热脱水生成相同碳数的烯烃，继而用氧化剂（铬酸、氧化裂解，可形成比原来羧酸酯减少一个碳原子的羧酸。例如：,改良的,Barbier-Wieland,降解法：,一次减少三个碳原子。,过程：是将上述降解形成的烯烃中间体，用,N-,溴代丁二酰亚胺溴化其烯丙基位置，继而消除溴化氢，形成共轭双烯，最后氧化成减少三个碳原子的羧酸。,？,3.12,羧酸的氧化脱羧,羧酸与四醋酸铅,/X,2,作用，脱羧生成少一个碳原子的卤化物。,Pb(OAc),4,+4RCOOH 4(RCOO)Pb,(RCOO)Pb+2I,2,2RCOOI+2R,+2CO,2,+PbI,2,R,+RCOOI RI+CO,2,+R,Hansdicker(,汉斯狄克,),反应：,羧酸银盐的氧化脱羧反应。,反应历程如下：,RCOOAg+Br,2,RCO-O-Br+AgBr,RCO-O-Br RCOO,+Br,RCOO,R,+CO,2,R,+RCO-O-Br RBr+RCOO,END,THANK YOU,SUCCESS,2025/7/10 周四,34,可编辑,