尿毒症继发性甲旁亢.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,尿毒症继发性重度甲旁亢的诊疗,尿毒症继发性重度甲旁亢,一、定义,二、流行病学,三、发病机制,四、临床表现,五、实验室检查及影像学检查,五、治疗,尿毒症继发性重度甲旁亢定义,尿毒症患者肾小球率过滤降低，体内刺激甲状旁腺的因素，特别是低血钙、低血镁和高血磷，腺体受刺激后增生、肥大，分泌过多的甲状旁腺激素，代偿性维持血钙、磷正常。随病程进展，,PTH,促使破骨细胞及成骨细胞增生活跃，形成新的网织骨，高浓度的血磷又与钙结合沉积于这些新骨上，这些过度钙化的新骨堆积在干骺端、软骨下及椎体，形成骨分层状硬化和四肢骨骨质疏松。,若,iPTH,600,（,pg/ml,），大于正常值,6,倍，称为重度甲旁亢。,流行病学,发病机制,(1),低钙血症及钙受体的下调,(2),磷潴留,(3),维生素,D,及其受体减少,(4),靶器官对,PTH,反应下降,(5),甲状旁腺自主性增生,(6)PTH,降解改变,(7),酸中毒,(8),尿毒症毒素等,血钙及钙受体,慢性肾衰,1,25(OH),2,D,3,血,Ca,2+,磷潴留,胃肠道钙吸收,Ca,2+,细胞膜钙通道,细胞外钙敏感受体,(Ca,2+,sensing receptor CaR),PTH,分泌,CaR,:,G,蛋白偶联细胞表面受体超家族,G-protein-sensing receptor GPR,血,Ca,2+,CaR,激活,磷酸脂酶,C,激活,三磷酸肌醇,IP3,二乙酰甘油,DG,细胞内,Ca,2+,胞内钙动员,胞外钙内流,CaR,主要作用,1.,介导细胞外钙对,PTH,分泌的调节,2.,参与机体,“,钙调定点,”,的设置，调节,PTH,合成及组织增生,3.,影响肾脏钙的排泄,调节肾脏活性维生素,D,的合成,介导氨基糖苷类抗生素的肾脏毒性作用,介导高镁血症的病理作用等,低钙血症引起血,PTH,血,Ca,2+,（数分钟内）,（,数小时或数天后,）,1.PTH,释放,2.,PTH,降解,3.,降解片断再利用,PTH mRNA,表达,1.PTH,基因上游,2315kb,处负性钙反应元件介导,2.,转录后调节机制,PTH mRNA,降解,（,数周或数月后,）,DNA,复制,细胞分裂,组织增生,PTH,合成增多，释放增加,CaR,细胞内,Ca,2+,新近研究发现,1.,尿毒症甲状旁腺,CaR,基因和蛋白质合成,，在结节性增生部位比弥漫性增生部位更明显。,2.,甲状旁腺中增殖细胞核抗原的表达与,CaR,存在明显负相关，提示,CaR,的下调可能参与了甲状旁腺细胞的增生，并导致细胞外钙变化对,PTH,正常的抑制能力下降，致使,PTH,分泌增加。,3.,磷潴留可能是引起,CaR,下调的重要原因，高磷饮食的尿毒症大鼠甲状旁腺,CaR,基因和蛋白表达显著减少，而低磷饮食可使其完全纠正。,磷潴留,“,矫枉失衡,Trade off,”,学说,1.,胃肠道吸收的磷,(,约,1120mg/d)90%,经肾脏排泄,(,约,910mg/d),。,2.,肾脏病变时极易造成磷潴留，,当肾小球滤过率下降到,30ml/min,时，,从肾排出的磷就会在体内蓄积引起高磷血症，,刺激,PTH,合成及释放。,3.,磷潴留主要通过降低血钙、抑制肾脏活性维生素,D,合成、引起骨骼抵抗等途径间接发挥作用。,新近研究,血磷升高可直接刺激,PTH,合成，并参与甲状旁腺组织的增生，而低血磷具有相反作用。,磷还可以不依赖血钙和,1,25(OH),2,D,3,的作用,，,直接刺激,PTH,的分泌,，,其机制可能与,c,-,fos,、,c,-,jun,和,PRAD,-,1,（甲状旁腺腺瘤,1,）,等原癌基因表达有关。,甲状旁腺细胞感受细胞外磷的机制,1.,钠磷同向转运体,PiT-1,2.,甲状旁腺上磷受体（或磷敏感分子）,甲状旁腺细胞有丝分裂,细胞周期蛋白,细胞周期素依赖性激酶,cdk,促进,cdk,抑制物 如,cdk,抑制因子,p21,抑制,促有丝分裂因素,抗有丝分裂因素,高血磷,TGF,限磷,Dusso AS,等，,2001,1.,高磷培养液,(218mmol/L),，,PTH,分泌,，,6,倍于低磷培养液,(12mmol/L),。,（,Almaden Y,等，,1996,）,2,.,大鼠，低磷饮食，,PTH mRNA,结合力,，,PTH mRNA,降解,大鼠，低钙饮食，,PTH mRNA,结合力,PTH mRNA,稳定性,（,Moallem E,等，,1998,）,3.,尿毒症大鼠，高磷饮食，数天内，甲状旁腺重量、蛋白、,DNA,含量,低磷饮食能直接抑制有丝分裂原,，,从而影响细胞增生。,（,Slatopolsky E,等，,1999,）,4.,尿毒症动物低磷饮食两天，甲状旁腺细胞细胞周期调节蛋白,p21,及其,RNA,水平,，,表明低磷饮食可通过,p21,抑制甲状旁腺细胞增生。（,Dusso A,等，,1998,）,磷与钙调控阈值,磷使钙调控阈值上移，血磷越高，,PTH,的基础分泌量和最大分泌量也就越高。（,Llach F,等，,1999,）,3.5 4.0 4.5 5.0 5.5,高磷,血症,骨骼对,PTH,抵抗,低钙血症,1,25(OH),2,D,3,肠钙吸收,甲旁腺细胞,生长,甲旁腺对,VD,3,抵抗,PTH,分泌,磷潴留引起继发性甲旁亢机制,Vit D,3,及维生素,D,受体,VDR,肾组织破坏,近曲小管上皮细胞线粒体内的,1,-,羟化作用,1,，,25(OH),2,D,3,生成,，,钙调控阈值,位于甲状旁腺细胞中的胞浆和胞核上,类固醇,/,甲状腺超家族核受体,视黄酸,X,受体,Retinoid X receptor,1,25(OH),2,D,3,受体,VDR,1,25(OH),2,D,3,VDR,+,VDR-RXR,异二聚体,RNA,聚合酶,介导,PTH,转录,PTH mRNA,甲状旁腺细胞的增生,（,Slatopolsky E,等，,1999,）,维生素,D,反应元件,VDRE,活性,VitD,原癌基因,c-myc,表达,周期蛋白激酶抑制剂,p21,抑制,激活,甲状旁腺细胞增生,抑制,1,25(OH),2,D,3,直接作用,抑制,PTH,基因转录作用,甲旁腺,Vit D,受体,抑制甲旁腺细胞增殖作用,钙受体表达,调节,PTH,分泌钙定点,间接作用,肠吸收钙,骨骼对,PTH,作用抵抗,甲状旁腺功能异常,低钙血症,甲状旁腺功能亢进,1,25(OH),2,D,3,降低引起继发性甲旁亢机制,慢性肾衰甲状旁腺异常,甲状旁腺增生：弥漫、结节,维生素,D,受体表达降低,钙受体表达降低,调节,PTH,分泌钙调点增高,临床表现,皮肤：,瘙痒,1.,皮肤钙沉积,2.,高,PTH,血症,肌肉：,肌肉软弱、无力、肌病。,关节：,急性关节炎和假性痛风，如肩周炎，,影响上肢抬举。,骨骼,骨痛、骨骼畸形。,骨痛常见，多见于承重骨、足跟、髋骨。,胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高缩短，甚至脊柱压缩性骨折，骨盆、下肢骨折。,Brown Tumor,棕色瘤：甲旁亢所致囊状纤维性骨炎时在骨内发生并取代骨质的一种巨细胞肉芽肿。,转移性钙化,血管,：,透析血管瘘容易栓塞，血管腔狭窄，严重者引起肢,端缺血坏死。,心脏：,严重时可加重瓣膜关闭不全或狭窄，出现明显心脏,杂音；心肌钙化可加重心肌病变、心力衰竭；传导,束钙化可导致,度、,度甚至,度传导阻滞，严重,者致阿斯综合征。,肺：,致肺间质病，肺部易感染，肺功能减退,。,胃：,顽固性食欲减退，严重者可致胃出血。,脑：,出现性格变态、脾气古怪，脑功能障碍，脑电图有,相应改变。,骨髓,：呈顽固性贫血，对促红细胞生成素治疗抵抗，血,小板功能下降。,英式橄榄球球衫样脊柱,Rugger,Jersey spine,英式橄榄球球衫样脊柱,Rugger,Jersey spine,Brown Tumor,Brown Tumor,多发,Brown Tumors,治疗前,VitD,治疗后,Brown Tumor,假性骨折,假性骨折,治疗前,活性维生素,D,治疗后,假性骨折,胫骨远端畸形,股骨颈病理性骨折,骨膜下吸收,慢性肾衰骨骼外钙化,关节周围钙化,肺钙化,严重血管钙化、缺血性坏死,动脉钙化局部组织缺血坏死（,calciplylaxis),动脉钙化,动脉钙化局部组织缺血坏死（,calciplylaxis),皮肤活检示：血管钙化，血栓形成,Technetium-99m,骨扫描,肺显影,头颅骨显影,实验室检查,1.,钙、磷、镁水平：重度甲旁亢呈高钙、高磷，血镁通常升高。,2.,血,PTH,：,iPTH,600,（,pg/ml,），大于正常值,6,倍。,3.,血,1,25(OH),2,D,3,、,1,（,OH,）,D,3,：浓度下降。,3.,骨形成的生物学标记物,（,1,）骨钙素（,BGP,）,：,由骨细胞产生和分泌的一种具生物活性的非胶原蛋白，是骨形成的一个灵敏的生化指标，在甲旁亢时血,BGP,升高。,（,2,）,型前胶原羧基前肽（,PICP,）：由,型前胶原肽链形成,型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得。其分子量为,100000D,，不通过肾小球基底膜，由肝脏代谢清除，可反映骨形成情况。,血清碱性磷酸酶总活力,骨特异性碱性酸酶,(BAP),和,I,型前胶原,C,端肽升高,3.,骨吸收的生物学标记物：血清胶原分解产物和酸性 磷酸酶升高,4.,血清,PTH,升高,5.,血浆,1,25(OH),2,D,3,水平降低,4.,骨吸收的生物学标记物：,（,1,）骨特异性碱性酸酶,(ALP-BAP),：反映,PTH,对骨的作用及成骨细胞活性，和,I,型前胶原,C,端肽升高。,（,2,）,型胶原羧基调聚肽（,ICTP,）：,型胶原分解代谢产物，可反映骨吸收情况。,（,3,）吡啶酚（,PYD,）和脱氧吡啶酚（,DPD,）：成熟,型胶原的交联物，在骨吸收、胶原降解时释放到血中，不经代谢，经尿排出，在尿中含量不受饮食影响，能较好反映骨吸收，但肾衰竭患者尿,PYD,、,DPD,变化及其与骨组织形态学的相关性尚需进一步研究。,B,型超声,1.,腺体增大，形态多样，以卵圆形及不规则型多见。,2.,下甲状旁腺增生常多于上甲状旁腺，左、右侧增生的,数量无明显差异。,3.,增生的甲状旁腺与周围组织界限清晰。,4.,腺体内部回声低，部分可有液化，液化区,PTH,水平明,显高于正常。,5.,可见钙化灶，在,10mm,以上者可有环形钙化灶。,1.,腺体周围有血管包绕，与甲状腺及周围组织形成,显界限。,2.,腺体内有丰富的动静脉血流，较大腺体内可呈网状,分布，轻度增大的腺体内仅见点状血流。,彩色多普勒,在腺体内能引出典型的单峰低阻动脉血流频谱和,平稳的静脉血流频谱。,脉冲多普勒,彩色多普勒,增生的甲状旁腺内呈低回声,显示其内有丰富的动静脉血流,典型的单峰状低速低阻动脉频谱,超声检查鉴别,一、与结节性甲状腺肿的鉴别,另：,1.,穿刺细胞学检查或穿刺液做生化检查：鉴别异位于,甲状腺内的甲状旁腺、甲状腺腺瘤和甲状腺癌，因,后,2,者多为单发,且内多有丰富血流信号。,2.99m Tc-MIBI,和,99mTc-4,核素检查：敏感性及特异性,均明显优于超声及磁共振成像，有助于鉴别诊断,。,结节性甲状腺肿,继发性甲旁亢,甲状腺,形态,不对称增大,结节间组织回声不均,不影响正常甲状腺,形态与回声,结节,形态,多个、边界不清、,大小不等、高强度回声,单个、边界清楚,均匀、低回声,血流,血流少,血流丰富,二、与颈部淋巴结的鉴别,颈部淋巴结,继发性甲旁亢,运动,形态,血管,随吞咽动作上下移动,不随吞咽动作移动,卵圆形、不规则型为主,长短径差异不大,扁圆形、扁条形为主,长径,短径,外有血管环绕,分支进入腺体,外无血管环绕,淋巴门处见血管进入,血流,血流丰富,网状、彩球状、排列无序,血流较少,以淋巴门为中心呈放射状,另：注意与食管、血管及颈长肌等鉴别。,X,线检查,1.,骨皮质变薄,2.,全身骨骼普遍脱钙,3.,骨硬化,4.,假性囊性病变,有研究发现，手指骨的骨膜下骨吸收与,iPTH,水平正相关，是反映甲旁亢骨病溶骨的特征性,X,线表现。,另有作者用,DEXA,（双能,X,线吸收术）技术发现，头颅骨局部骨密度与,iPTH,水平存在负相关。,核医学检查,1.,1989,年，,Coakley,等首次报道将,MIBI,用于甲状旁腺显像,2.99mTc-MIBI,双时相技术：,利用在甲状腺组织和亢进,的甲状旁腺组织中的代谢速率不同,，,即在甲状腺中清除,较快,，,而在功能亢进的甲状旁腺中清除较慢,，,并用延迟,相与早期相比较,，,可以诊断功能亢进的甲状旁腺组织。,3.,文献报道,99mTc-MIBI,诊断甲旁腺腺瘤的敏感性和特异,性均,90%,甚至达到,100%,。（,Sofferman RA,等，,1996,）,一、,99mTc-,甲氧基异丁基异晴,(MIBI)99mTc-MIBI,15,分钟,甲状腺显影清晰，右叶下极见圆形放射性浓聚灶，与周围正常甲状腺放射性比值为,1.34,。,120,分钟 延迟相,甲状腺影像显著淡退，右叶下极浓聚灶更为清晰，与甲状腺比值上升为,1.58,。,具有重要定位诊断价值，在严重的晚期甲旁亢呈现腺体增生明显时，扫描时可见同位素腺体内浓聚。,二、,ECT,同位素扫描甲状旁腺,骨活检及鉴别诊断,纤维性骨炎：,成骨细胞和破骨细胞数量和活性增,加，类骨质增多，小梁周围纤维化。,骨软化：,类骨质缝增宽，四环素标记骨矿化降。,混合性骨病：,纤维性骨炎和骨软化同时存在。,铝相关性骨病：,铝染色超过骨小梁表面积,15%,，骨,形成率,600pg/dl,正常值,5,倍以上 口服冲击或静脉注射,极重度甲旁亢,PTH 1200pg/dl,正常值,10,倍以上 药物治疗往往无效,重度甲旁亢,1,25(OH),2,D,3,使用方法,1.,口服冲击疗法：,PTH 600pg/dl 2-4 g/,次,腹透,2,次,/,周,血透,23,次,/,周,PTH 1200pg/dl 4-6 g/,次,2.,静脉注射疗法：适用于血透患者,PTH 600pg/dl 2-4 g/,次,PTH 1200pg/dl 4-6 g/,次,血透时,静脉注射,1,25(OH),2,D,3,的禁忌征,1.,中重度高钙血症或有高钙血症症状，血钙,3.0mmol/l,2.,血磷,2.3mmol/l,3.,钙磷乘积,70,上述情况经治疗纠正后可以静脉使用。,1,25(OH),2,D,3,治疗的副作用及治疗失败,1.,高磷血症 降磷治疗,2.,高钙血症,低钙透析,口服,1,25(OH),2,D,3,高磷和高钙发生率分为,70%,和,75%,。,静脉用药发生率相对较低。,新型,VitD,3,衍生物,特点：,1.,显著降低,PTH,合成及释放，无高血钙,2.,保留活性维生素,D,参与,VDR,结合的,A,环,3.,修改,D,环和侧链,新型,VitD,衍生物,改变,VitD,结合,蛋白,DBP,的,亲和力,与其他载,体如脂蛋,白结合,改变细,胞摄取,活性代谢,产物细胞,内聚集,独特的膜,结合受体,mVDR,激,活非基因,途径,不同的降,解灭活速,度,改变,VDR-RXR,性状,几种新型,VitD,衍生物,1.1-,羟维生素,D,2,：,Hectoral,，肝内代谢，不引起血钙升高，使,用时不需调整钙磷结合剂剂量。（,Goodman WG,等，,2001,）,2.22,oxa,1,25,（,OH,）,2,D,3,：,OCT,，短暂刺激肠道对钙吸收，很少,产生高钙血症，主要聚积在甲状旁腺细胞内，通过抑制甲状旁腺,细 胞的生长减少,PTH,分泌。（,Schroeder NJ,等，,2000,）,3.19,nor,1,25,（,OH,）,2,D,2,：,Paricalcitol,，抑制尿毒症甲状旁 腺生,长和分泌，上调肠道,VDR,表达作用弱，不易引起高血钙、高 血磷。（,Takahasih F,等，,1997,；,Martin KJ,等，,1998,）,4.2,1,25,（,OH,）,2,D,3,：,ED71,，增加骨形成，降低骨吸收，增加,骨密度。,5.24,25,（,OH,）,2,D,3,：可不依赖血钙水平而直接抑制,PTH,对骨的作用。,化学性甲状旁腺切除,选择性经皮乙醇注射注射适应征,1.,血清钙浓度正常，但血清,PTH400pg/ml,2.,血清学指标、影响学检查或骨活检诊断高转换型骨病,3.,超声证实穿刺针至少可达一个增大的甲状旁腺,4.,对药物治疗抵抗,5.,病人接受,6.,排除铝中毒性骨病,Fukagawa M,等，,1999,1.,增生甲状旁腺腺体数量,3,个,iPTH 2000 pg/dl,，,疗效差,2.,部分难治性,继发性甲旁亢,外科手术疗效优于,乙醇注射,3.,有些患者需配合活性维生素,D3,冲击,4.,定期检查,iPTH,及生化指标,，,合理调整药物以巩固疗效,需要注意,甲状旁腺手术切除,手术方案,1.,甲状旁腺次全切除：,4,枚甲状旁腺切除,3,枚，术后易复发（,30%,）,2.,甲状旁腺全切：易出现术后甲状旁腺功能减退,3.,甲状旁腺全切,+,前臂种植：经富永芳博证实，复发率,11.5mg/dl,2.,严重高,PTH,：,iPTH300pg/ml,，高,AKP,3.CaP,70,，伴异位钙化证据,4.,难治性瘙痒,5.,进行性骨骼、关节疼痛，骨折或畸形,6.,甲状旁腺肿大,7.,对内科治疗抵抗；,继发性甲旁亢对内科治疗抵抗指标,（,1,）高血钙,2.88mmol/l,；,（,2,）高,PTH5,倍正常值；,（,3,）持续高,AKP,；,（,4,）不能控制的高磷血症；,（,5,）,Ca,P70,80,（以,mg/dl,计）；,（,6,）严重的骨痛、瘙痒、肌无力；,（,7,）异位钙化。,手术及术后并发症,1.,喉返神经损伤,2.,甲状旁腺功能减退,3.,移植物为新生物,4.,复发,5.,骨饥饿：术前及术后充足补充骨化三醇，术后补充钙剂,PTH,过度分泌、甲状旁腺增生肥大、程度,限制磷摄入,磷结合剂,口服维生素,D,早期,1,25(OH),2,D,3,冲击,CaR,激动剂,新型活性维生素,D,中期,选择性乙醇注射,甲状旁腺切除,1,25(OH),2,D,3,直接注射,中晚期 晚期,非动力性骨病的治疗,避免过早或过多使用,1,25(OH),2,D,3,降低透析液钙浓度,避免服用含铝磷结合剂或其他来源的铝,轻度肾衰,(Ccr 8050ml/min),肾性骨病的治疗,1.,限制磷的摄入：,600900mg/,日,2.,给磷结合剂：碳酸钙或醋酸钙,0.51.0g/,餐,3.,监测血,PTH,肾性骨病的序贯治疗,中度肾衰,(Ccr 5025ml/min),肾性骨病的治疗,1.,限制磷的摄入,2.,给磷结合剂,3.,监测血,PTH,4.,纠正酸中毒,5.,罗钙全,0.25g/d,，口服,肾性骨病的序贯治疗,1.,限制磷的摄入,2.,给磷结合剂,3.,监测钙、磷、,PTH,4.,纠正酸中毒、碳酸氢钠,5.,罗钙全口服,0.51.0g/d,，或,24g/d,，,2/w,6.,溉醇,0.53.0g,，每次血透后静注,7.,低钙透析液,1.251.5mmol/L,8.,选择高通量，生物相容性好的透析器,9.,甲状旁腺切除术,10.,骨活检,重度肾衰,(Ccr 25ml/min),及,ESRD,肾性骨病的治疗,肾性骨病的序贯治疗,上海长征医院外景,上海长征医院楼顶停机坪,谢 谢,2,-MG,淀粉样变引起骨囊性变和侵蚀,透析病人英式橄榄球球衫样脊柱,“,Rugger jersey”spine in a patient receiving dialysis,透析病人股骨假性骨折,甲旁亢时骨膜下侵蚀,