当前HBV感染的治疗问题.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,进展,与,挑战,当前慢性,HBV,感染的治疗问题,对于,HBV,的已知和未知,宿主免疫应答的功与过,治疗水平的现状与展望,进展,与,挑战 并存,关于,HBV,的已知和未知,HBV,感染肝细胞的病理生理过程,知之甚少,HBV cccDNA,的稳定性,HBV,的异质性,HBV,的感染过程,HBV,的,“,庇护所,”,胆管上皮细胞,肾小球系膜和血管襻内皮细胞,胰岛细胞,外周血单个核细胞,（,PBMC,）,作用：慢性,HBV,感染的发展、感染的再活动、,移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发,Shaw T,et al.Gastroenterology 2002;123(6):2135,HBV cccDNA,每个感染肝细胞核中含,3040cps,，形成,稳定的,cccDNA,池,(Minichromosome,),调节机制不明,当前尚无任何药物能直接作用于,cccDNA,抑制,HBV,复制的药物即使长期应用也不,能清除,cccDNA,即使,HBsAg,血清转换，肝脏内仍有,HBV DNA,和,cccDNA,Blackberg J et al.J Hepatology 2000;33(6):992,Komori M et al.J Hepatology 2001;35(6):798,Lewin S et al.Antiviral Research 2002;55:381,HBV,的异质性,基因型,基因型,*,血清型,地理分布,A,adw2 ayw1,西北欧、,北,美、非洲,B,adw2,ayw1,中国、,东南亚,C,adw2 adrq+,adrq-ayr,中国、,远东,D,ayw2 ayw3,地中海区、印度,、中东,E,ayw4,西非,F,adw4q-adw2 ayw4,中南非,、波利尼西亚,G,adw2,法国,、美国,*,根据 HBV,全序列中核苷酸差异,8%,*,不同基因型,的重组和转换现象,Chu CJ et al.Hepatology 2002;35:1274 Hannoun C et al.JID 2002;186:752,Conjeevaram HS et al.J Hepatol 2003;38:S90,HBV,基因型的临床意义,自发性,HBeAg,血清转换,B,型早于,C,型,肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性,C,型高于,B,型,(45,岁）,对干扰素治疗应答,A,型优于,D,型,B,型优于,C,型,Conjeevaram HS et al.J Hepatol 2003;38:S90 Sumi H,et al.Hepatology 2003;37(1):19,Yuen MF,et al.Hepatology 2003;37(3):562,HBV,的异质性,变异,和,突变,HBV DNA,多聚酶不具备校正活性,变异可见于,HBV,序列的任何部分,循环中的病毒可存在许多准种,（,quasispecies),任何与已发表的野生型序列不同的变异,均可称为“,变异株,”,（,variant),只有在特定的选择压力下出现的并且被证实,有特殊表型者称之为“,突变株,”,（,mutant,）,Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828,HBV,多聚酶,YMDD,基序中，,M 204 I/V,变异，,后者常伴有,L 180 M,变异,Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828,具有临床意义的几种突变株,S,基因“,a”,决定簇,G 145 R,变异，与抗,HBs,的亲和力降低,前,C,区,G,1896,A,变异，,T,A,G,为终止密码子,C,区启动子,A,1762,T,和,G,1764,A,的双变异，,前,C,区,mRNA,的产生减少,对于,HBV,的已知和未知,宿主免疫应答的功与过,治疗水平的现状与展望,进展,与,挑战 并存,宿 主 的 免 疫 应 答,我国人感染,HBV,起于幼龄期,长期免疫耐受性,疾病谱的多样性,清除感染肝细胞的复杂性,免疫清除的双刃性,慢性乙肝是严重的进展性疾病,每年有,2.7%,以上的无症状病毒携带者发展为慢性乙肝（亚洲大约有,7,000,000,人）,每年有,9%,以上的慢性乙肝患者出现肝硬化,每年有,5%,以上的肝硬化患者发展为肝癌,中国每年有超过,三十五万,人死于慢性乙肝的并发症如肝功能衰竭和肝癌等,慢性乙肝：病毒持续感染导致的一种不断进展的疾病,急性感染,慢性携带者,缓解,30-50 年,慢性肝炎,稳定,疾病进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,失代偿性,肝硬化,(,死亡,),病人,存活率,(%),100,80,60,40,20,0 1 2 3 4 5,年,乙肝肝硬化的五年存活率,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,14%,55%,终末期乙肝的唯一有效治疗,肝移植,提示应早期抗病毒治疗,De Jongh et al.Gastroenterology 1992;103:1630,我国乙肝肝硬化每年死亡,50,万,-85,万,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动,慢性,HBV,感染的自然病程,Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682,慢性,HBV,感染,HBsAg+HBsAg,HBeAg+HBeAg,抗,HBc+,抗,HBc,HBeAg+HBeAg,非活动性 抗,HBs,抗,HBs+,抗,HBs,慢乙肝 慢乙肝 携带者,(Occult HBV Infection),DNA,阳性率高,HBsAg,很低,DNA,阳性率中等,可能已恢复,仍有低水平,DNA,DNA,阳性率低,感染已恢复,标志物消失,极少为变异株,不产生标志物,Conjeevaram HS et al.Hepatology 2001;34(1):204,Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828,Hu KQ.J viral Hepatitis 2002;9(4):243,疾病谱的多样性,疾病谱与血清,HBV DNA,水平,标志物阴性(按血库筛查标准),HBsAg-,抗-,HBc+,HBsAg+,HBeAg-,ALT,正常,HBsAg+,HBe-,血清转换(自然或治疗后转换),HBsAg+,HBeAg+,ALT,HBsAg+,HBeAg-,ALT,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,7,10,8,10,9,10,10,10,11,HBV DNA(copies/mL),10%,CD8+CTL,巨噬细胞,NK,细胞,CD4+Th,Th1-IFN,、,TNF,、,IL-2,Th2-IL-4,、,5,、,6,、,9,、,10,CD95L,（,fasL,）,TNF,溶细胞性,清 除,HBV,的 复 杂 性,细胞凋亡,非溶细胞性,感染,HBV,的肝细胞,变性 坏死 小叶支架塌陷 纤维化 假小叶 肝硬化,HBV,复制,免疫清除,功能性肝细胞,纤维瘢痕组织,门静脉压力,免 疫 清 除 的 双 刃 性,反复发作,对于,HBV,的已知和未知,宿主免疫应答的功与过,治疗水平的现状与展望,进展,与,挑战 并存,70,年代,保肝、降酶、退黄,80,年代,干扰素疗法、免疫调控药,90,年代后期,第一代核苷类药,(,拉米呋啶,),多数患者肝功能好转,一年后血清转换率干扰素,多数患者肝组织学改善,延长疗程可使,50%,患者发生血清转换,治疗问题的出现（耐药变异反跳）,乙肝治疗的进展（一）,乙肝治疗的进展,(,二）,21,世纪初,新的抗病毒药,长效干扰素第二代核苷类药,新的治疗方案,(,联合用药,),目前的治疗水平,“,保肝”、降酶的利与弊,免疫调节剂,实施抗病毒治疗的难度,正确认识,HBeAg,的血清转换,正确选择抗病毒治疗的适应证,甘草酸制剂、苦参碱制剂、联苯双酯等有不同的,降酶、缓解肝脏炎症作用,适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗,无效者,部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复,“,保肝”、降酶药大多缺乏基础药理研究，临床治疗,试验不规范,目前尚无特别有效的“保肝”药,转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变如何：,缓解？继续？,*,“,保肝”、降酶的利与弊,肾上腺皮质激素,已证明治疗慢乙肝弊多利少,撤药后的抗病毒治疗不宜推荐,胸腺肽,活性成分为,thymalfasin,（日达仙）,诱导,T,细胞的成熟和分化,单一治疗慢乙肝效果不显著,正在进行全球性,III,期抗病毒联合,治疗试验,免 疫 调 节 剂,Liao YF et al.Hepatology 2000;32(3):604 Perrillo RP.Hepatology 2000;32(3):663,目的 最大限度地抑制,HBV,复制,阻止肝脏的炎症坏死继续进展,实施抗病毒治疗的难度,认识问题,病人不理解,满足于“保肝”、降酶治疗,医生的期望值与现实不符：,过高或过低,实施抗病毒治疗的难度,抗病毒治疗的难度,现实问题,效果有限,只能抑制不能清除病毒,最终效果取决于宿主的免疫状态,可能需要反复进行,适应症局限,治疗前的,ALT/AST,水平,肝组织有明显炎症活动,经济问题,Perrillo RP et al.Hepatology 2002;36(1):186,实施抗病毒治疗的难度,抗病毒治疗的疗效判断标准,应答类型,生化学应答：,ALT/AST,复常,病毒学应答：,HBeAg,消失,/HBeAg,血清转换,和,/,或,HBV DNA,低于检测水平,组织学应答：坏死炎症积分降低,2,分，,纤维化积分无恶化,联合应答：生化学,+,病毒学,+,组织学 应答,完全应答：联合应答,+HBsAg,消失,Hoofnagle JH.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.2002,正确认识,HBeAg,的血清转换,HBeAg,消失与,HBeAg,血清转换（,5 15%/y,）,可自然发生，或在抗病毒治疗中发生,作为判定疗效指标的不足之处,只能用于,HBeAg,阳性者,后果之一：疾病终止,后果之二：非活动性,HBsAg,携带状态,后果之三：,HBeAg,阳转，肝炎再发,后果之四：,HBeAg,阴性慢乙肝,Hsu YS et al.Hepatology 2002;35(6):1522,Hoofnagle JH.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.2002,亚太共识提出：,慢性乙肝需要长期治疗，治疗目标是长期抑制病毒复制，阻止疾病进展,首要目标：,清除或永久性抑制乙肝病毒,近期临床治疗目的,终止或减少肝脏的坏死炎症。减轻肝脏的炎症，预防肝脏纤维化和,/,或肝脏失代偿的发生，能持续保持,HBV DNA,阴性和,ALT,的正常。,远期临床治疗目的,避免,ALT,的活动及导致的肝脏失代偿，以及预防肝硬化和,/,或肝细胞肝癌,(HCC),的发生，最终延长生存期。,参考文献：慢性乙肝处理亚太共识：更新,Journal of Gastroenterology and Hepatology(2003)18,239245,谁能阻止,/,逆转肝纤维化，,谁就能治疗大多数的肝病。,谁能够真正抑制,/,清除肝炎病毒，,谁就能够延缓或阻止肝纤维化的,发生和发展。,病毒的定义,过去,:,“,病毒是一种含有核酸类,(RNA/DNA),的最小微生物,”,现在,:,“,病毒是一类具有生命特征的遗传或传染单位,”,2002,年止的报道,人类致病性病毒共有,29,种，,7,个亚种，,53,个属；,1200,多种病毒,其中发病率高，危害性大的病毒性疾病,6,种。,迄今无可以直接杀灭病毒的药物,抗病毒药的基本要求,特异性抑制病毒的复制,激活机体免疫系统，清除被病毒感染的细胞,阻止病毒基因组与细胞染色体整合,病毒性肝炎治疗的目标,长期抑制肝炎病毒复制或清除体内病毒,改善,/,控制肝脏细胞的炎症和坏死,阻断病情的慢性化及向最终结局进展,提高肝炎患者的生命质量,中医药防治肝炎现状评估,有进展 少创新 无突破 低水平重复,对照循证医学的要求有很大差距,(,证据、重复性,),关键技术的研究和开发 如动物模型、辨证客观化等,缺少多学科联合攻关,中西医抗病毒药物的比较,优点,使用时间长，临床资料丰富,疗程较短,(,月,),应答者肝组织学改善,缺点,适应治疗理想病例有限,HBeAg,阴性乙肝患者疗效差,不良反应较多见较严重,干扰素,优点,抑制,HBV DNA,作用快速,适用于,INF,禁忌或失效的病例,口服给药，耐受性好,不受传播方式及种族因素影响,可改善慢乙肝的最终结局,不良反应相对较少,缺点,疗程较长,(,年以上,),可能产生病毒变异,不适当停药可引起病情反复或恶化,拉米夫定,优点,能调控乙肝患者的免疫功能,联合抗病毒药可提高疗效,停药后有后延疗效,安全性好不良反应少,缺点,单独应用疗效不够满意,国外制剂价格较贵,胸腺肽,优点,具有多方位作用,安全性好不良反应少,医疗成本相对较低,缺点,治疗方法的多变性,疗效的不确定性,推广应用的局限性,中医中药,我国慢性乙肝患者统计,治疗人群,45%,未治疗人群,55%,治疗方式,保肝药,+,中草药,70.7%,，,INF6.2%,LMV 16.3%,其它方法,6.8%,调查表明,约有,51%,的乙肝主张不予治疗,中医药抗病毒治疗的方法,单味中草药及其有效成分,(,部位,),提取物,清热利湿 凉血解毒 活血化瘀 扶正固本等,中药复方,(,一法为主，多法合用,),辨证施治,灵活多变，多重疗效,中西医结合,(,联合疗法,),增效，减毒,贺普丁,能实现慢性乙肝,长期治疗目标,抑制病毒复制,保持肝功能正常,随疗程延长而升高的,HBeAg,血清转换率,持续改善肝脏组织学,延缓肝硬化的进展，降低肝癌发生率,发生,YMDD,变异继续用药，多数患者仍能获益,拉米夫定长期治疗安全性良好,一天一次，口服方便,拉米夫定联合中药治疗慢性乙肝的临床研究,目的,评价拉米夫定联合中药治疗慢性乙肝的,疗效、安全性及给药方案。,方法,30,例慢性乙肝患者口服拉米夫定,100mg/d,，同时口服中药。,结果,总体应答率,70,，,HBeAg,总体转阴率,31.6%,，,HBV DNA,总体转阴率,60.7%,，,ALT,总体复常率,80.0%,。治疗过程中基本无不良反应。,对血清,HBV,复制指标的影响,本组治疗前,HBeAg,阳性,19,例，,治疗,12,个月后共转阴,6,例，,总体转阴率为,31.6%,。,治疗前,HBV DNA,阳性,28,例，,治疗后共有,17,例阴转，,总体转阴率,60.7%,。,表,1,不同疗程,HBV,复制指标变化情况,疗,n HBeAg HBV DNA,程,%,（转阴例数,/,阳性例数）,%,（转阴例数,/,阳性例数）,3,月,24 17.6,（,3/17,）,34.8,（,8/23,）,6,月,18 20.0,（,2/10,）,43.8,（,7/16,）,9,月,9 33.3,（,1/3,）,55.6,（,5/9,）,12,月,4 100.0,（,1/1,）,100.0,（,4/4,）,18,月,2 0,（,0/0,）,100.0,（,2/2,）,P,0.05,与,3,月组比较,治疗前,HBV DNA,在：,10,4,拷贝,/ml,者,5,例，,10,5,拷贝,/ml,者,2,例，,10,6,拷贝,/ml,者,6,例,10,7,拷贝,/ml,者,7,例，,10,8,拷贝,/ml,者,7,例,10,9,拷贝,/ml,者,1,例；,治疗,12,个月后,HBV DNA,分别下降,10,1,拷贝,/ml,者,5,例,10,2,拷贝,/ml,者,5,例,10,3,拷贝,/ml,者,5,例,10,4,拷贝,/ml,者,5,例,10,5,拷贝,/ml,者,1,例,治疗后,HBV DNA,下降,10,2,拷贝,/ml,以上者占,76.2%,（,16/21,例）,降至,10,4,拷贝,/ml,以下者,14,例，占治疗前,HBV DNA,阳性者的,50.0%,（,14/28,例）。,HBsAg,转阴率：治疗后治疗组,HBsAg,无一例阴转。,血清,HBeAg,抗,-HBe,转换情况,治疗前,HBeAg,阳性,19,例，治疗后,6,例转,阴，转阴的,6,例中尚无抗,HBe,阳转。,治疗前后生化指标变化情况,治疗后,ALT,总复常率为,80.0%,（,8/10,例）。,不同治疗时间后,ALT,变化情况见表,2,。,表,2,不同疗程,ALT,变化情况,疗程,n,异常例数 复常例数 复常率（）,3,月,24 9 7 77.8,6,月,16 4 4 100.0,9,月,9 4 2 50.0,12,月,3 1 0 0,18,月,2 1 0 0,合计,54 19 13 68.4,结论,拉米夫定联合中药治疗，可提高拉米夫定的,HBeAg,总体转阴率及中药的,HBV DNA,转阴率；,随着疗程延长，可逐步提高对乙肝病毒复制的抑制率；,是一种安全有效的治疗方法。,疗程以,1,年以上为宜。,HBV,与宿主间错综复杂的生物学过程,当前的认识水平还有待深化,正确对策应以抗病毒为主的综合治疗,发挥现有抗病毒治疗的最大潜能,选择适应症是提高治疗应答的关键,未来对慢性,HBV,感染将是抗病毒联合治疗,慢性,HBV,感染的长期性和复杂性,应是考虑有关问题的基础,Summary,谢谢,