巨幼红细胞贫血专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,巨幼细胞性贫血,Megaloblastic Anemia,马志贵,儿科学,教授,四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科,巨幼红细胞贫血,第1页,血液组成,-,模式图,血液,有形成份,血浆；凝血因子和抗体,RBC,WBC,Pt (100-300),10,9,/,l,男性：400-500万/立方毫米,女性：350-500万/立方毫米,粒细胞,无粒细胞,中性粒细胞：50-70%,嗜酸性粒细胞：0.5-5%,嗜碱性粒细胞：0-0.75%,淋巴细胞：20-40%,单核细胞：1-8%,巨幼红细胞贫血,第2页,血细胞生成,-,模式图,增殖,分化,巨幼红细胞贫血,第3页,造血过程,-,模式图,巨幼红细胞贫血,第4页,贫血,(Anemia),Anemia=Bloodlessness,指血液缺乏（字面上）,指单位容积外周血中红细胞（,RBC,）总数，或血红蛋白（,Hb,）浓度，或,RBC,压积低于正常值下限,WHO,：单位容积外周血中,Hb,量低于正常参考值,95%,作为贫血诊疗标准,巨幼红细胞贫血,第5页,贫血诊疗标准（我国）,血红蛋白（,Hb),量,：,新生儿（,14,天）：,145g/L,6,月,6,岁：,110g/L,6,岁,14,岁：,120g/L,海拔每升高,1000,米，对应诊疗标注中,Hb,4%,-,全国新生儿会议，,1982,年,巨幼红细胞贫血,第6页,贫血分类,依据贫血严重程度：轻度Hb（90110g/L，中度(6090g/L)和重度(60g/L)。,依据红细胞大小：正细胞性，小细胞性（单纯性和低色素性），和大细胞性,依据贫血病因：红细胞生成不足和红细胞破坏增加或丢失过多,巨幼红细胞贫血,第7页,与红细胞相关几个指标,MCV,：,M,ean,C,orpuscular,V,olume,平均红细胞容积（,fl),MCH:,M,ean,C,orpuscular,H,emoglobin,平均红细胞血红蛋白含量,MCH=,每升血液中血红蛋白浓度,(g)10,12,/,每升血液中红细胞个数,MCHC:,M,ean,C,orpuscular,H,emoglobin,C,oncentration,平均,RBC,血红蛋白浓度,MCHC=,每升血液中血红蛋白浓度（,g,）,/,每升血液中红细胞比容,巨幼红细胞贫血,第8页,铁代谢几个指标,SI,，,S,erum,I,ron,血清铁，指血清中游离铁,是转铁蛋白,(Transferrin),和铁关键,Fe3+,形成复合物,SF,，,S,erum,F,erritin,血清铁蛋白,简称铁蛋白。是去铁蛋白,(apoferritin),和铁关键,Fe3+,形成复合物,TIBC,，,T,otal,I,ron,B,inding,C,apacity,，总铁结协力。是指每升血清中转铁蛋白所能结合最大铁量，实际反应转铁蛋白水平。,TS,，,T,ransferrin,S,aturation,血清转铁蛋白饱和度,，指血清铁与转铁蛋白结合能力比值，即血清铁除以总铁结协力百分比。,巨幼红细胞贫血,第9页,贫血临床表现,巨幼红细胞贫血,第10页,缺铁性贫血,因为铁摄入或者吸收障碍，体内需求增加，或者丢失过多而引发体内铁供给不足,造成红细胞内血红蛋白,(Hb),合成障碍,形态学上表现为,小细胞低色素性贫血,是各年纪组，尤其是儿童贫血主要原因,巨幼红细胞贫血,第11页,正常外周血,RBC,形态,RBCs:central pallor about 1/3 the size of the RBC;minimal size and shape variations.,巨幼红细胞贫血,第12页,IDA:RBC,呈小细胞低色素,RBCs：,体积减小，中央淡染区扩大,巨幼红细胞贫血,第13页,缺铁性贫血诊疗依据,血象,：小细胞低色素性贫血（,MCV80Fl),铁代谢指标,：,SI,，,SF,，,TIBC,，,TS,其它：喂养不妥史，铁吸收障碍，失血史（包含寄生虫感染）,巨幼红细胞贫血,第14页,定义和基本概念,(definition,basic concepts),叶酸和维生素,B,12,代谢,(metaboism of folic acid,cobalamin),病因和发病机制,(etiology,pathogenesis),诊疗,(diagnosis),治疗,(treatment),巨幼细胞性贫血：内容,介绍,巨幼红细胞贫血,第15页,定义和基本概念,巨幼细胞性贫血是指红细胞以“巨幼样变”,(megaloblastic transformation),为共同形态学特征一组贫血，是临床上大细胞贫血,(macrocytic anemia),最常见类型,DNA,生物合成和细胞分裂障碍：病理生理关键步骤，细胞核,Hb,生物合成：相对正常，细胞浆,核浆发育不一样时,(nuclear-cytoplasmic dyssynchronization),：细胞核发育和成熟落后为巨幼样变基础，可同时累及三系细胞,叶酸、维生素,B12,缺乏或代谢障碍：最常见病因,巨幼细胞贫血为造血系统表现，尚可出现神经精神等其它表现,巨幼红细胞贫血,第16页,叶酸和维生素,B,12,代谢,叶酸,(folic acid,folate)(pterolylpolyglutamates PteGlus),和,VitB,12,均为水溶性,B,族维生素,与胸腺嘧啶脱氧核苷,(,thymidine)(,DNA,合成,),和蛋氨酸生物合成亲密相关，含有极为主要生物学功效,VitB,12,即钴胺素,(cobalamin),，包含,5-,脱氧腺苷钴胺素,(,5-,d,eoxyladenosyl-Clb),、甲基钴胺素,(,methyl-Clb),、羟钴胺素,(,hydroxo-Clb),三种天然形式，以及氰钴胺维生素,(c,yano-Clb,),。,钴胺素是人体唯一储存水溶性,Vitamin,巨幼红细胞贫血,第17页,年纪,Folic acid,Vitamin B,12,0-6 months,65,0.4,7-12 months,80,0.5,1-3 yrs,150,0.9,4-8 yrs,200,1.2,9-13 yrs,300,1.8,14-18 yrs,400,2.4,19 yrs,400,2.4,Pregnant women,600,2.6,Lactating women,500,2.8,VitB,12,需求量,1,g/d,，食物含量,20-30,g/d,，每日摄入量,2-3,g/d,叶酸、,VitB,12,每日推荐摄入量,(,g/d),巨幼红细胞贫血,第18页,叶酸和VitB12代谢比较,叶酸,VitB,12,理化性质,水溶性,B,族维生素,水溶性,B,族维生素,食物起源,绿色蔬菜、水果和豆类,禽蛋、乳类、猪牛肉和鱼,水溶性,yes,yes,储存量和部位,肝脏，约,7mg(5-10mg),3mg(2-5mg),，肝脏,肠道吸收部位,十二指肠和空肠,回肠,代谢功效,一碳基团转运,DNA,和蛋氨酸合成,机体储存量,45,月所需,2所需,Dietary deficiency,常见,少见,巨幼细胞贫血,yes,yes,神经精神症状,no,yes,巨幼红细胞贫血,第19页,叶酸和,VitB,12,代谢起源,叶酸主要起源于绿色蔬菜、肝脏和肉类。每日需要量,200400,g,，每日更新率（,turn-over rate,）,2%4%,。单纯停顿摄入数月后即可发生缺乏,VitB12,只能由微生物合成，所以主要起源于动物性食物,(,肉类、禽蛋和乳汁品,),，每日需要量,13,g,，每日更新率（,turn-over rate,）仅,0.03%0.06%,。单纯停顿摄入多年才会发生缺乏,巨幼红细胞贫血,第20页,叶酸摄取和吸收主要是一个,受体介导,过程，肠道吸收过程远较,VitB,12,简单,食物中叶酸多谷氨酸首先被水解为单体，主要经十二指肠和小肠近端,叶酸受体,(,转运蛋白,),吸收入血，转运至肝脏，并代谢为,5-,甲基四氢叶酸,(5-methyltetrahydrofolate,5-MTHF),。遗传性叶酸受体,/,转运蛋白缺乏造成“遗传性叶酸吸收异常”,(hereditary folate malabsorption,HFM),，但极为罕见。,甲基四氢叶酸还原酶,(MTHFR),和谷氨酸亚胺甲基转移酶,(glutamate formiminotransferase),缺乏也可造成先天性叶酸代谢异常,叶酸吸收和转运,巨幼红细胞贫血,第21页,食物,Cbl,进入胃腔与动物性蛋白结合,胃蛋白酶和胃酸促进,Cbl,游离与壁细胞和唾液腺细胞分泌,R,蛋白结合,十二指肠中胰酶降解,Cbl-R,蛋白复合物，释放出,Cbl,与内因子,(intrinsic factor,IF),结合,在回肠远端，,Cbl-IF,与粘膜细胞表面受体,cubilin,结合，进入细胞与氰钴胺转运蛋白,(transcobalamin,TC),结合，最终经门脉系统吸收入血将,Cbl,转运至各组织细胞。,Cbl-TC,复合体经内吞方式进入细胞，最终酶解代谢为两种活性成份甲基氰钴胺（,methylcobalamin,）和腺苷氰钴胺（,adenosylcobalamin,）,钴胺素吸收和转运,巨幼红细胞贫血,第22页,巨幼细胞性贫血发病机制,叶酸 四氢叶酸合成,DNA,胞核,HB,合成正常 胞浆,叶酸还原酶,V,B12,催化,核发育落后胞浆,胞体大、核分叶过多,V,B12,N,髓鞘中脂蛋 周围,N,变性,N,精神症状,白形成相关,胃肠道粘膜 舌炎胃炎等消化道症状,代谢所必需,巨幼红细胞贫血,第23页,Cbl,细胞内代谢过程,腺苷钴胺素（,AdoCbl,）催化甲基丙二酰辅酶,A,（,methylmalonylCoA,）,代谢为琥珀酰辅酶,A,（,succinylCoA,），参加线粒体三羧酸循环,Cbl,为蛋氨酸合成酶辅因子，,胞浆内催化,同型半胱氨酸（,homocysteine,）,代谢为,蛋氨酸,（,methionine,）。这一代谢过程与叶酸代谢亲密相关,巨幼红细胞贫血,第24页,叶酸和,Cbl,代谢亲密相关,叶酸,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,(DHFR),四氢叶酸,5,10-,亚甲基四氢叶酸,5-,甲基四氢叶酸,甲酸基,(formyl),四氢叶酸,巨幼红细胞贫血,第25页,这一与蛋氨酸合成偶联代谢反应将,N,5,-methyl THF,重新转化为,THF,，完成叶酸循环。不然叶酸将阻滞于,N,5,-methyl THF,（,Trap,）,V,itB,12,为,DNA,和蛋氨酸合成所必须。,VitB,12,缺乏时血清叶酸水平降低,叶酸和,V,itB,12,缺乏均造成同型半胱氨酸血症,临床上，血清叶酸水平降低和同型半光氨酸水平增高均无法判别叶酸或,VitB12,缺乏所致巨幼红细胞贫血,钴胺素缺乏影响叶酸循环,(methyl-THF trap),巨幼红细胞贫血,第26页,摄入降低,(decreased intake),吸收障碍,(impaired absorption),需求增加,(increased demand),利用或代谢异常,(impaired utilization or metabolism),叶酸摄入不足为营养性巨幼细胞贫血最常见病因，而单纯,VitB,12,摄入不足所致,MA,少见,成人叶酸需求量,0.4mg/d,，储存量,7mg,，天天更新率,5%,。停顿摄入后,数月,即发生叶酸缺乏,叶酸肠道吸收过程相对简单,遗传性叶酸代谢相关酶缺点罕见,钴胺素吸收和代谢包括多个步骤，任何步骤异常均可造成,VitB,12,缺乏,VitB,12,每日更新率极低，停顿摄入后,多年,才会发生缺乏。极少因单纯摄入不足造成缺乏,叶酸和或,VitB,12,缺乏,病因,(Etiology),巨幼红细胞贫血,第27页,叶酸摄取不足：单纯羊乳喂养,空肠异常造成叶酸吸收障碍：（1）腹部疾病；（2）空肠切除术后；（3）热带口炎性腹泻,药品影响肠道叶酸吸收,叶酸需求增加：（,1,）妊娠；（,2,）早产；（,3,）慢性溶血系性贫血；（,4,）恶性肿瘤；（,5,）慢性炎性疾病,叶酸丢失增加：（1）长久透析治疗；（2）一些皮肤疾病,先天性叶酸吸收和代谢异常：（,1,）遗传性叶酸吸收障碍；（,2,）谷氨酸亚胺甲基转移酶缺乏,其它原因：酒精中毒；AED药品；口服避孕药等,叶酸缺乏,原因,(causes of folate deficiency),巨幼红细胞贫血,第28页,钴胺素缺乏原因,1.食物中Vit12摄取不足：单纯母乳；长久素食者(strict vegetarian),2.,食物中,Vit,12,释放障碍：胃酸不足；食物,VitB,12,吸收障碍,3.,内因子,(IF),分泌不足,:(,1),恶性贫血；,(2),胃大部切除术后；,(3),先天性,IF,缺乏,4.VitB,12,-IF,复合物释放障碍：,(1),胰酶分泌不足；,(2)Zollinger-Ellison,综合征,5.影响食物VitB12原因：(1)肠道菌群失调；(2)阔节裂头绦虫感染,6.,回肠远端,VitB,12,吸收异常：,(1),回肠切除术后；,(2),炎性肠病；,(3),热带口炎性腹,泻；,(4),选择性,VitB,12,吸收障碍伴蛋白尿（,Imerslund-Grasbeck,综合征）,7.药品影响VitB12吸收，氨基水杨酸、新霉素、秋水仙碱，双胍类和消胆胺等,8.,一氧化氮灭活,5-,甲基钴胺素,9.先天性VitB12转运和代谢缺点：(1)transcobalamin-II缺乏或异常；(2)甲基钴胺素和或腺苷钴胺素(adenosylcobalamin)合成障碍,巨幼红细胞贫血,第29页,巨幼细胞性贫血病因和发病机制,病因和分类,病因和发病机制,营养性巨幼红细胞贫血,叶酸和或VitB12摄入降低,恶性贫血,内因子缺乏或抗体造成VitB12吸收障碍,药品相关性,药品（如MTX）影响叶酸代谢和利用,核苷类似物影响核酸合成,MDS,和,CDA,等,造血细胞增殖分化异常和无效造血等影响血细胞,DNA,合成,叶酸和或,VitB,12,缺乏,DNA,合成障碍,核分裂和细胞增殖时间延长,Hb,合成正常,核发育落后、胞体增大,巨幼红细胞,巨幼粒细胞和分叶过多现象,巨大血小板,蛋氨酸合成障碍,贫血或,三系降低,神经精神症状,血细胞生成降低、破坏增多,巨幼红细胞贫血,第30页,临床表现,(Clinical Manifestations),高峰发病年纪：,6,个月,2,岁,起病：迟缓,普通表现：虚胖或颜面轻度浮肿，毛发纤细发黄，严重者出现皮肤出血性皮疹,血液系统表现：面色苍白蜡黄，乏力，常伴肝脾肿大,神经精神症状：烦躁不安，易怒等。,VitB,12,缺乏者尚可出现表情呆滞、反应迟钝，,运动和智力发育落后甚至倒退,严重者出现肢体震颤、感觉异常、共济失调，甚至抽风,消化系统症状：厌食、恶心、呕吐、腹泻、舌炎等（粘膜细胞核酸合成障碍）,巨幼红细胞贫血,第31页,外周血象,大细胞贫血,(macrocytic anemia),：,MCV,100fl,，,MCH 32pg,严重时出现全血细胞降低,网织红细胞降低,试验室检验,(Lab Investigations),巨幼细胞贫血时，红细胞数量,程度较,Hb,程度更为显著,巨幼红细胞贫血,第32页,macro-ovalocyte,卵圆形，体积,小淋巴细胞，中央淡染区减小,体积增大幼稚有核红细胞，细胞核非致密细网状结构。多见于骨髓，有时出现于外周血,外周血涂片,(blood smear),卵圆形大红细胞,(,macroovalocyte),：外周血多见,有时出现“巨幼变有核红细胞”,(megaloblast),，红细胞大小不均,巨幼红细胞贫血,第33页,中性粒细胞核分叶达,78,叶，高度特异性和敏感性,外周血涂片,(blood smear),中性粒细胞核分叶过多现象,(hypersegmentation),：主要诊疗线索,巨大血小板,(macrothrombocytes),巨幼红细胞贫血,第34页,骨髓检验,(BM smear),增生显著活跃，红系为主（对无效造血和贫血代偿）,巨幼样变,(megaloblastic transformation),：细胞核发育显著落后,同时累及三系细胞,红系巨幼样变,骨髓红系细胞体积显著增大，核染色质粗大疏松,巨幼红细胞贫血,第35页,血清叶酸和,VitB12,测定,确诊巨幼细胞性贫血和判别两种原因主要依据,血清,VitB,12,正常值：,200800ng/L,血清,VitB,12,100ng/L,（,75pmol/L,）可确诊为,VitB,12,缺乏,血清,VitB,12,4,00ng/L,（,300pmol/L,）可排除,VitB,12,缺乏,血清叶酸正常值：,56,g/L,。,VitB,12,缺乏影响叶酸循环而降低,反应近期叶酸摄入水平，溶血情况下假性增高,血清叶酸,3 g/L,，,可确诊为叶酸缺乏,红细胞内叶酸水平测定：反应体内叶酸储存水平,巨幼红细胞贫血,第36页,血清甲基丙二酸,(methylmalonic acid),和同型半胱氨酸测定,敏感性更高,VitB,12,缺乏时：二者同时升高。敏感性,94%,，特异性,99%,叶酸缺乏：仅同型半胱氨酸升高。敏感性,94%,，特异性,99%,约,1026%,单纯,VitB,12,缺乏者不能检出,巨幼红细胞贫血,第37页,Other Tests,LDH,和间接胆红素升高：巨幼红细胞成熟障碍，骨髓无效造血增加，红细胞更新和破坏增加,血清内因子,(IF),水平检测,IF,和或壁细胞,(parietal cell),抗体检测：多见于本身免疫性疾病和甲状腺疾病（本身免疫性甲状腺炎并发恶性贫血）,巨幼红细胞贫血,第38页,喂养史和疾病史,经典临床表现,外周血和骨髓经典形态学改变,叶酸和或,VitB,12,测定,明确造成叶酸和或,VitB,12,缺乏原因,/,基础疾病,补充叶酸和或,VitB,12,治疗有效,诊疗,(Diagnosis),巨幼红细胞贫血,第39页,临床表现基础上，血清,VitB,12,100pg/ml(75pmol/L),可确诊,VitB,12,缺乏，含有很高敏感性和特异性,VitB,12,400pg/ml,（,300pmol/L,）可排除,VitB,12,缺乏,MMA,（,血清甲基丙二酸）,水平升高仅见于,VitB,12,缺乏，甚至在血清,VitB,12,水平降低前即已升高,血清,VitB,12,介于,100,400pg/ml,，测定血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平有利于判别叶酸和,VitB,12,缺乏，而且含有更高敏感性和特异性,巨幼红细胞贫血,第40页,巨幼红细胞贫血应与其它非巨幼红细胞性大细胞贫血判别,巨幼样变为巨幼细胞性贫血显著形态学特征,外周红细胞体积更大（普通,110fl,），卵圆形大红细胞,中性粒细胞分叶过多,骨髓巨幼样变,判别诊疗,(Differential Diagnosis),巨幼红细胞贫血,第41页,普通治疗：注意营养，及时添加辅食，加强护理,对因治疗：消除叶酸和或,VitB,12,缺乏原因或基础疾病,VitB,12,替换治疗,存在神经精神症状而高度怀疑,VitB,12,缺乏时，补充,VitB,12,为主；单用叶酸不能改进，甚至加重神经精神症状,不能明确叶酸或,VitB,12,，应同时补充两种维生素,VitB,12,0.5-1mg,，一次性,im,；或,0.1mg,，,im,，每七天,23,次，连用数周，直至临床症状好转血象恢复为止。吸收障碍者推荐肌肉注射,普通,24,天后临床症状改进，,Ret,开始增加，,1,周达高峰，,2,周后降至正常；神经精神症状恢复较慢,治疗,(Treatment),巨幼红细胞贫血,第42页,叶酸替换治疗,5mg/,次，,po,，,tid,，连续数周直至临床症状好转血象恢复为止。,同时口服,VitC,，促进叶酸吸收,普通,2-4,天后,Ret,增加，,4-7,天达高峰，,2-6,周网织和,Hb,恢复 正常,巨幼红细胞贫血,第43页,两种类型贫血判别(一),缺铁性贫血 巨幼细胞性贫血,年纪,6,m-2y,6,m-2y,原因,铁缺乏,VtB12/,叶酸缺乏,临床,普通表现 苍白/消瘦 蜡黄/虚胖,髓外造血 有 有,神经系统,较轻 较显著,巨幼红细胞贫血,第44页,两种类型贫血判别(二,),缺铁性贫血 巨幼细胞性贫血,外周血象,小,细胞,低,色素,大,细胞性,骨髓象,胞浆落后于胞核,巨幼样变、核幼浆老,铁代谢,指标 异常 正常,血清,B12/,叶酸,正常 降低,巨幼红细胞贫血,第45页,Thank You for Your Attention,！,巨幼红细胞贫血,第46页,