第二篇中枢神经系统药理1.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二篇 中枢神经系统药理第七章 治疗失眠症的药物,季节变换是自然界的演变规律，我们人体也有,“入夜则寐，入昼则寤”,的昼夜睡眠规律。,中医理论称之为,“天人合一”,，认为睡眠与觉醒是人体适应自然界阴阳消长规律（昼夜节律）的自我调节的生理功能。,是人与自然协调一致，赖以生存的生理规律。,这个规律顺之则生，逆之则害。,人的一生中有三分之一的漫长时光是在睡眠中度过的。,可是您是否拥有过真正健康的睡眠呢？,睡眠量,睡眠质量,最佳睡眠时间,充足的睡眠，均衡的饮食和适当的运动是健康生活的三个鼎足。,睡眠是指复发的,惰性,和,不反应,状态。,睡眠时意识水平降低或消失，大多数的生理活动和反应进入惰性状态。,睡眠是一种过程，在这个过程中，全身包括中枢神经系统都得到恢复和休息。,睡眠时垂体前叶生长激素分泌明显增加，有利于促进机体生长，并使核蛋白合成增加，有利于记忆的储存。,白天学习的内容通过夜间的睡眠可以得到巩固。,通过睡眠，可以使疲劳的神经细胞恢复正常的生理功能，使精神和体力得到恢复。,睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的重要组成部分，对保持人体的身心健康具有十分重要的意义。,因此，我们并不是为了睡眠而睡眠。,而是为了第二天更加灵活，更加精神焕发。,如果前一天的睡眠不足，第二天需要的睡眠量就会增加。,睡眠太少往往会欠“睡眠债”，,就像银行取款透支一样,。最后，身体会要求你偿还这些欠债。,在世界范围内，,大约三分之一,的人都曾遭过失眠症的折磨，其中三分之一已属于重度失眠。,中国约有三亿成年人患有失眠等睡眠障碍，主要分布在经济相对发达地区。,（中华医学会）,中国成年人中有,42.7%的人存在睡眠障碍的困扰，而他们之中仅有25%的人,曾去过医院寻求治疗。（,科学工作者统计,）,数字失眠,只喝水不进食可活7天，而不睡眠只能活4天。,全世界约20%30%的成年人患失眠症，但当,中70%的人从来没有想到这也是一种疾病。,50%的工地事故由嗜睡引起，嗜睡也是45%车,祸事件的主要原因，而嗜睡常是失眠的结果。,三成高血压和二成心脏病由不良睡眠引发。,失眠者中患抑郁症的人数为正常人的3倍，患焦,虑症和抑郁症的人98%失眠。,就医疗实践的整体情况来看，睡眠疾病还没有被大多数医生所重视。,以至于睡眠疾病成为一种经常被漏诊并且治疗不当的疾病。,因此，开展睡眠疾病的医学教育以及睡眠科学知识的普及是非常重要的。,睡眠生理学,人类睡眠生理于1929年因脑电波的应用才渐渐揭开,。,正常生理性睡眠可分为,非快动眼睡眠,（non-rapid-eye movement sleep，NREMS）和,快动眼睡眠,（rapid-eye movement sleep，REMS）二个时相。,而非快动眼睡眠又分四阶段，其中第三、四阶段又可合称为,慢波睡眠,（slow wave sleep，SWS）。,NREMS第一阶段是由清醒进入睡眠的过渡期，之后渐渐进入第二、三阶段，再进入,深眠的第四阶段,，深眠一段时间后再进入REMS，之后又进入NREMS（1-4阶段），这样周而复始。,NREMS 的深睡状态，随年纪增大而减少。尤其到了五十岁后,NREMS,的深睡阶段减少，到了七十岁，几乎消失，但,REMS,则不变，故较难入睡，所以老年人睡眠障碍也增加了。,睡眠疾病,美国是睡眠疾病研究起步较早的国家。,在美国注册与睡眠有关的疾病已达88种之多；,不仅包括,失眠症,，而且还包括其他严重疾病，例如,嗜睡症,，,梦游症,（夜行症），,不宁腿综合症,，,阻塞性睡眠呼吸暂停,等。,第一节 失眠症的临床基础,失眠症：,是以难以入睡和睡眠维持困难为特征的最常见睡眠障碍性疾病，是睡眠质量或数量达不到正常需求的一种主观体验，常与精神障碍和躯体疾病相伴。,一 病因和发病机制,（1）病因,心理因素：焦虑紧张、忧愁烦闷、激动愤怒和抑郁等；,生理因素：过饥、过饱、过劳、性兴奋、饮用茶水和咖啡等；,疾病因素：疼痛、瘙痒、咳嗽、多尿和各种精神障碍等；,环境因素：生活习惯改变、更换住所和睡眠环境嘈杂等；,生活节律因素：睡眠节律紊乱，如时差反应、夜间工作和白天睡眠过多等；,药物因素：应用甲状腺激素、咖啡因、氨茶碱、口服避孕药等；,（2）发病机制,生物钟老化：衰老可导致生,物钟的驱动型和节律性衰退，,造成人体难以适应环境而产,生失眠；,中枢神经递质紊乱,应激性生活事件、人格和性别,人际关系、环境适应不良等应激事件,二、临床表现,常表现为入睡困难、睡眠表浅、易醒、多梦、早醒和白天思睡疲乏等。,三、分类,（1）按临床表现分类：入睡困难型（入睡时间30min）、,维持困难型（夜间觉醒2次）、早醒型（凌晨早醒后无法继续入睡）、睡眠浅表型（睡眠浅而多梦）、日间残留效应型（次晨头晕乏力等）。,（2）按病程分类：急性失眠（病程小于4周）、亚急性失眠,（病程大于4周小于6个月）、慢性失眠（病程大于6个月）。,（3）按严重程度分类：轻度、中度、重度。,四 失眠诊断,一般情况问诊；,睡眠专项问诊,目前经典的方法是采用,多导睡眠图,（PSG）。,多导睡眠图综合了脑电图、心电图、眼动图、肌电图和呼吸描记器等多种生理检测仪，可以更多的收集睡眠中的各种生理变化，对于失眠程度的判断及失眠症的鉴别诊断有很大帮助。,五 失眠的危害,导致身体免疫力下降，对各种疾病的抵抗力减弱；,引起记忆力减退、头痛；,影响工作、学习和生活；,可导致植物神经紊乱；,可引起老年痴呆症；,使人过早衰老，缩短寿命；,儿童睡眠不足会影响身体的生长发育。,六失眠的治疗策略,失眠症可能来自各种不同、甚至是共存的不同病因。对慢性失眠症来说，能致睡眠障碍的主要影响因子还可随时间推移而有所变化；,科学的睡眠障碍治疗策略应着眼于寻求并解决任一引致失眠症的病理和心理因子。,七 失眠的药物治疗,非药物治疗,心理治疗：心理分析、认知疗法、认知行为治疗和音乐治疗。,生物钟调节：改变生活方式，调整紊乱的生物钟节律；,药物治疗,下面的观念有助于改善睡眠,一定的体力活动，疲劳了自然容易入睡；,不要喝茶，不饮用其他易引起兴奋的饮料；,每个人入睡时间的长短不同，不必顾虑；,所需睡眠时间因人而异，只要没有严重的睡眠不足感，就无需为睡眠时间较短而担心；,接连几个晚上睡眠较差也不要焦虑，可以听其自然、疲劳了总会睡好；,任何人的睡眠都呈现周期性变化，并非每晚都睡得一样好。,第二节 失眠的治疗药物分类,目前，临床用于失眠症治疗的药物主要包括：,一、调节睡眠周期的药物,(1)非选择性苯二氮卓受体激动剂：地西泮、硝西泮和艾司唑仑；,（2）选择性苯二氮卓受体激动剂：唑吡坦、佐匹克隆和扎来普隆等；,（3）褪黑素受体激动剂：雷美替胺等。,二、缓解失眠症伴随症状的药物,（1）抗焦虑药：丁螺环酮和坦度螺酮等,（2）抗抑郁药：氟西汀、帕罗西汀和 曲唑酮等,（3）抗精神病药：氯氮平和利培酮等；,（4）抗组胺药：苯海拉明和异丙嗪等；,三、天然保健物质,复方氨基酸助眠剂和复方维生素B12助眠剂等；,第三节 失眠症的常用治疗药物,失眠的药物治疗,巴比妥类,（barbiturates）,本类药物,是巴比妥酸的衍生物，主要作用机制为阻断脑干网状结构上行激活系统。,此类药物作用基本相同，但由于其化学结构的某些差异，以致各药物的脂溶性及体内消除方式不同，因而作用出现快慢，持续久暂也各不相同。,第三节 失眠症的常用治疗药物,根据用药后睡眠时间维持久暂可分为长效类（巴比妥、苯巴比妥，6-8h）、中效类（异戊巴比妥、戊巴比妥，4-6h）、短效类（,司可巴比妥,，2-3h）及超短效类（硫喷妥钠，1/4h）。,第三节 失眠症的常用治疗药物,Benzodiazepines,（,BZD）类,BZD自二十世纪60年代开始使用，因安全性高很快取代了Barbiturate。,它的主要机理是在神经元细胞与GABA（-aminobutyricacid）receptor结合，增加Chloride channel通透性。因而强化了神经系统的抑制作用，也因此产生了镇静、安眠，肌肉松弛，抗痉等作用。,第三节 失眠症的常用治疗药物,按照各药作用持续时间的长短，BZD类可分为长、中、短效几种类型。,短效药物的代表是,三唑仑,(triazolam，三唑安定，商品名海乐神)，其半衰期为3.5h；中效药物有舒乐安定（,艾司唑仑,）、羟基安定、氯羟安定、,阿普唑仑,；长效药物有地西泮（diazepam，,安定,）、氟西泮（flurazepam，氟安定）、硝西泮（nitrazepam，硝基安定）。,一般半衰期短的比半衰期长的显效快，抑制呼吸弱，白日没有或只有轻微的残留作用。,短效BZD类容易成瘾，撤药时容易发生反跳性失眠，这种反跳与用药剂量无关，甚至使用1-2次即可发生。,对此可逐渐减少药量，直至停药，或用长半衰期BZD类替代，或替代后再逐渐减量，并给予心理治疗。,第三节 失眠症的常用治疗药物,一、调节睡眠周期的药物,1、非选择性苯二氮卓受体激动剂,是基础医疗机构最为常用的镇静催眠药物,主要有地西泮、氯氮卓、硝西泮、三唑仑和艾司唑仑等。,【地西泮（安定）】,药动学与体内过程：口服吸收迅速，0.5-1.0h可达血药浓度峰值。肌内注射吸收慢，静脉给药效果好。血浆蛋白结合率在95%以上，易透过血脑屏障，主要在肝脏经肝药酶代谢形成活性产物，最后经肾脏排泄。易通过胎盘并可经乳汁排泄。,药理作用与临床应用,（1）抗焦虑：小剂量可改善焦虑症状。,（2）镇静催眠：剂量增大，有镇静及催眠作用。,（3）抗惊厥、抗癫痫；,（4）中枢性肌肉松弛；,（5）急性酒精戒断；,作用机制：能够增加cl-通道开放频率，增强GABA能神经传递功能和突触抑制反应。,不良反应,（1）中枢神经元系统反应，表现为嗜睡、头晕、步履不稳和共济失调。,（2）耐受性和依赖性，表现为失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、出汗及震颤，甚至惊厥。,（3）急性中毒，表现为中枢神经系统一直、嗜睡、头晕，言语含糊不清、意识模糊等,特殊人群用药：,（1）老年人：剂量减半，速度放缓,（2）儿童：最多剂量不超过1omg,（3）妊娠期、哺乳期妇女：尽量避免使用，,（4）肝功不全者 肝药酶对地西泮代谢减弱，剂量应减半,（5）肾功能不全或透析患者 无需调整剂量。,用药注意事项,（1）用药期间避免吸烟、饮酒、饮用咖啡、饮用葡萄汁和高脂饮食；,（2）易成瘾，与其他具有依赖性的药物合作，发生依赖性的危险性责正经。,（3）严重的精髓抑郁可使病情加重，甚至产生自杀倾向，应采取预防措施；,（4）初始用用量，分次注射时总量应从初量算起；,（5）静脉注射过快可导致呼吸暂停、低血压、心动过缓或心跳停止；,（6）长期用药停药要逐渐减量，不要骤停。,（7）癫痫患者停药可诱发癫痫状态,（8）可减低肌张力致运动障碍；,（9）原则上不应作连续静脉注射,（10）药物可能沉淀在静脉输液管壁上，或容器及导管上。,药物相互作用,a 配伍禁忌 b 合用后地西泮的作用增强,c 合用后地西泮的作用减弱,禁忌症：过敏者、妊娠期及脯乳期妇女，6个月内的婴幼儿、青光眼和重症肌无力。,失眠只使用Benzodiazepines不能解决问题,我们要强调的是，如果长期使用有以下缺点：,依赖性（,Dependence,）及耐受性（,Tolerance,）：,BZD使用两星期以上就会产生Dependence及 Tolerance，而此时需不断地增加剂量，当长时间地使用大量安眠药，导致GABA receptor全被占满了，再多的安眠药也无法再强化GABA system，病人即使服用10、20颗安眠药也无法获得充足睡眠，而只会让次日 宿醉（Hangover，延续效应）副作用（side effect）更大。,Inadequate sleep：,长期使用安眠药常听病人抱怨无法真正熟睡，第二天常有昏昏沉沉、头脑不清的感觉。,健忘、情绪低落：,基本上BZD是抑制脑部视丘活动而导入睡眠，但同时也抑制脑部其他活动而产生了健忘，注意力不集中、乏力、情绪低落问题。即使近来发展具有Selective特性的唑吡坦（zolpidem）也无法避免上述三个缺点。,新型非BZD类药物,近年来，新型非BZD类镇静催眠药发展较快。,显著的药理学特异性和短消除半衰期赋予了新型非BZD类药物重要益处。,已用于临床的新药有唑吡坦（zolpidem）、佐匹克隆（zopiclone）及扎来普隆（zaleplone）。,2 选择性苯二氮卓受体激动剂,唑吡坦,（zolpidem）,：选择性与激动1亚型，具有较强的镇静催眠租用，无抗焦虑、抗惊厥及肌松作用。缩短入睡时间，减少夜间觉醒次数，增加总睡眠时间和改善睡眠质量，对快动眼睡眠无影响，醒后可保持警觉，无精神运动性障碍，无明显停药后反跳性失眠和药理耐受性。,第一个新一代非BZD类药物，1988年首次在法国上市，商品名Stilnox(舒睡晨爽)。,半衰期短（2.5h），在体内不产生活性代谢产物，治疗剂量下不产生蓄积和残余作用，长期作用不产生耐受性；,可保持正常的睡眠结构，可增加睡眠周期中的NREMS，与BZD类药物不同的是对,REMS或SWS影响很小，不破坏睡眠周期，类似生理状态；,就作用时间来说，睡时用药更可能促进整个夜晚睡眠改善；,在治疗剂量内不会产生失眠反弹和戒断综合征；,安全性非常好且无用药禁忌，尽管制造商不推荐用于妊娠妇女。,佐匹克隆（zopiclone）,疗效与BZD类似，可以缩短入眠时间，减少觉醒次数及时间；,增加NREMS，但较BZD的延续效应少，能更好的改善白日状态。,是目前首个可以长期用于改善入睡困难和维持睡眠质量的药物，疗效好，不良反应少。,安全性问题,（在美国未得到上市批准，仅在欧洲上市）。,扎来普隆（zaleplone）,1999年上市（美国、丹麦、瑞典）；,帮助入睡的疗效类似于唑吡坦，能明显改善前半夜的睡眠质量，第二天无宿醉作用；,起效十分迅速，口服后1h左右达到峰浓度，在上床睡觉之时服药效果最佳；,具超短半衰期（1h），用药4h后几乎已无任何残余效应，故对难于入睡或夜间醒后难于再次入睡的失眠症最为适宜。,药理学特点,1,受体选择性强，对,2,受体的亲和力较弱，对记忆和情绪的影响相对较弱；,药动学性质好，半衰期0.9-1.1 h，三种主要代谢产物均没有药理活性；,安全性好，后遗作用较小，长期或短期使用本品时，极少产生耐受性和依赖性，几乎不引起反弹性睡眠障碍。,扎来普隆独特的作用机制和药物动力学特点，使其真正是在,“必要的基础上”,给药，既可在睡前服用，也可在夜间难眠时服用以保证至少4小时的睡眠休息。,最新的失眠治疗趋势，故励患者,“只要有需要就可以用药”,，不必担心药物依赖的问题。,3 褪黑素受体激动药,褪黑素,也称松果体素、,美乐托宁（melatolin，MT）,，是由松果体分泌的含有色氨酸成分的激素；,对睡眠的调节作用显得尤为突出，具有镇静催眠，调节睡眠-觉醒周期，改善时差反应等综合作用；,雷美替胺：第一个用于临床的褪黑素受体激动剂。可用于慢性失眠症的治疗，特别是老年性失眠、睡眠节律障碍等，是自苯二氮卓类药物应用来，治疗失眠症的唯一无滥用和依赖性的处方药。,二 缓解失眠症伴随症状的药物,抗焦虑药：丁螺环酮、坦度螺酮，可作为苯二氮卓增效剂，可抑制过多的5-HT受体（,5-羟色胺受体,）产生抗焦虑作用，但无镇静、肌松弛和抗惊厥作用。,5-HT神经递质是一种行之有效的能量平衡调制器，主要分布于松果体和下丘脑，可能参与食欲、睡眠控制，记忆和学习，体温调节，情绪，性和致幻行为，心血管功能，肌肉收缩，调节内分泌和抑郁等生理功能的调节。,抗抑郁药：主要有氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛、曲唑酮和马普替林等，可用于伴有抑郁症的失眠患者；,抗精神病药：氯氮平、利培酮、奥氮平等，主要用于重度精神障碍的睡眠紊乱。,抗组胺药：苯海拉明、异丙嗪等，仅用于因皮肤过敏而无法入睡的患者。,催眠药使用时应当注意的问题：,不是万不得已不要轻易使用安眠药；,按量服药；,对症选药；,交替服药；,避免长期用药；,不能突然停药；,服用安眠药期间，不宜饮酒或同时服用中枢抑制药。,催眠药在不同患者中的合理应用,老年患者,应详细询问病史并严格体检，慎用BZD类药物；,治疗剂量应尽可能调整为最小有效剂量；,建议使用最小治疗剂量短期治疗（3-5天），并且不主张逐渐加量；,非BZD类药物清除快，故不良反应相对较少，更适合老年患者。,妊娠及哺乳期,建议这类患者慎用。唑吡坦仅在低危情况下使用。,儿童,个别病例可考虑短期使用，但须严格监测。如确实需要药物治疗，应该咨询睡眠障碍专家。,更年期,对于围更年期和更年期后的失眠妇女，应首先排除此年龄组中影响睡眠的常见病，如抑郁、焦虑和睡眠呼吸暂停综合征等。若存在上述疾病应首先治疗原发病。,伴有呼吸系统疾病患者,对于病情稳定的慢性呼吸系统疾病或轻到中度睡眠呼吸暂停综合征的患者需采用个体化治疗；,失代偿的慢性阻塞性肺病（COPD）、高碳酸血症以及失代偿的限制性肺病的患者禁用BZD类药物；,使用唑吡坦治疗病情稳定的轻到中度COPD的失眠患者尚未发现有呼吸功能不良反应的报道；,唑吡坦和佐匹克隆治疗睡眠呼吸暂停综合征的失眠患者不会引起明显损害。,扎来普隆治疗伴有呼吸系统疾病失眠患者的疗效尚未肯定。,精神分裂症,应侧重抗精神病药物的治疗。,痴呆及急性意识障碍综合征,应将有镇静作用的抗抑郁药物、光照治疗和培养健康的睡眠卫生习惯（如根据患者的年龄调节、就寝时间等）综合起来。,BZD类药物可导致认知障碍，服用后会产生异常行为，故此类患者禁用。,伴有精神疾病患者,抑郁障碍：优先选择抗抑郁治疗，可加用非BZD类药物作为辅助；,焦虑障碍：日间加用抗焦虑药物治疗十分有效。,第四节 失眠症的合理用药,失眠症药物治疗的基本原则,（1）综合治疗，包括 病因治疗、心理治疗和药物治疗,（2）首先缓解原发病，有精神因素者以心理治疗为主，合理选用催眠药,（3）治疗前应先帮助患者建立健康的睡眠习惯,（4）原发性失眠症应将非苯二氮卓类药物作为一线药物，治疗后应监测并评估治疗反应,（5）按需治疗和小剂量给药。,（6）逐渐停药，避免停药反应,（7）不同类型的失眠有不同的治疗原则,安眠药为何越用效果越差？,安眠药成了肝药酶的诱导剂，连续用药后产生耐受性；,超过正常治疗剂量或长期使用正常治疗量都可形成药物依赖；,一旦停药后就会出现戒断综合症；,不得不持续用药，由于其耐受性使得所需剂量越来越大，副作用就会表现出来。,产生药物依赖,（,Dependence,）,怎么办？,不必过份恐惧和紧张，安眠药毕竟不是毒品，停药后的戒断效应也远没有毒品那么严重；,只需逐渐减少服药剂量就足以减轻戒断症状，从而摆脱滥用成瘾带来的烦恼；,服用速效、短效类安定药成瘾者，可以先换成长效类药物，开始给足量，以后递减，在三周或稍长时间内脱瘾。,Open Your Eyes To Sleep,开启心灵之窗，共同关注睡眠,谢谢！,