白血病七年制课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,白 血 病,第一节概述,一、定义,二、分类,三、发病率,四、病因和发病机制,一、定义：,白血病（,leukemia,）是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚，并浸润其他器官和组织，正常造血受抑，外周血中白细胞有质和量的异常，红细胞与血小板数减少导致贫血、出血、感染和浸润等征象。,发展史：白血病被认为是一种疾病已有,100,多年历史。从过去的资料来看，早在,1827,年,velpeau,医生首先描述了这样一个病历，患者男性,63,岁，是一个花匠、买水果的、沉迷于酒色，自,1825,年开始感觉腹胀、发热及全身无力，住院不久即死亡,尸体解剖发现肝脾明显肿大，他的血液成粘稠糊状像红色的酒上有白色的酵母，这种白膜有点像脓，不知道是什么病。,至,1847,年提出白血病这一名词,virchow,被誉为病理学之父，他否定了脓的学说。,二、分类,根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病被分为急性和慢性两大类。,急性白血病：细胞分化停滞在较早阶段，为原始和早幼粒细胞，病情发展迅速，自然病程仅数个月。,慢性白血病：细胞分化停滞在较晚阶段，多为较成熟的幼稚细胞和成熟细胞，病情发展慢，自然病程为数年。,根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为,:,急性淋巴细胞白血病（,ALL,）和急性非淋巴细胞白血病（,AML,）。,慢性白血病分为慢粒、慢淋、慢单。,少见的多毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等。,（一）电离辐射,自,1895,年,roentgen,发现,X,线以来至今逾,100,年了，最早报告放射线工作者发生白血病是,1911,年。,关于放射诱发白血病发生的证据：主要来自放射工作者，医源性照射，特别是日本原子弹爆炸后幸存者中白血病发病情况的调查。,1984,年我国对,28,个省市自治区的医用,X,线工作者的肿瘤发病率进行了调查，结果发现放射组为,9.67/10,万，对照组为,2.77/10,万。,医源性照射：是指为了治疗和诊断目的所进行的照射。,受,X,线治疗的强直性脊柱炎患者白血病发病率为正常人的,910,倍。,鼻咽癌局部放疗、甲状腺亢进和甲状腺癌的,131,I,治疗，真性红细胞增多症的,32,P,治疗。,妊娠早期,X,线照射相对危险性大。,日本广岛及长崎受原子弹袭击后，幸存者中白血病发病率比未受照射的人群高,30,倍和,17,倍。,国际放射效应研究基金会随访了,82000,名原子弹爆炸后存活者，以,27000,名未受照射者为对照，证明白血病是所有发生肿瘤中最高者。（广岛距爆炸中心,1km,处,42.9%,为中子射线，而长崎,96%,为,X,射线，广岛的白血病为长崎的,2,倍，表明中子射线有更强的致白血病的作用）。,核动力站工厂的工人，电磁场与白血病的关系，最近引起人们的注意，电磁是一种极低频率的长波，来自高压线断续的电流，也可来自家用电器，有一些报告认为接触微弱、低频电磁场与儿童肿瘤和白血病的发生有关。,据瑞典资料：生活在高压线（,220400kv,）,300m,内,1,年以上的,39,例儿童白血病的配对调查，当电磁场大于,0.3ut,（微泰斯拉）时，相对危险值增至,3.8,，证明电磁场与白血病发生有关。,关于电离辐射致白血病的发病机制可能引起染色体的异常、,DNA,损伤、发生断裂和重组，癌基因的活化。,尽管电离辐射在诱发白血病中作用已无可置疑，但它在白血病病因中仍只占很少部分，有作者估计大约占,10%,（二）化学因素,1,苯与白血病,苯在美国已列为环境致癌剂，根据,forni,和,vigliani,收集国际上报告资料，至,1974,年苯引起白血病至少,150,例，,1973,年,Aksoy,在伊斯坦布尔调查了制鞋工人,28500,名，白血病的发病率为,13/10,万，明显高于一般人群。,有作者认为长期接触,110,-6,苯有致白血病的危险。,苯是一种挥发的天然产物，通过肺和皮肤进入体内，具有高脂溶性，因而聚集在脂肪和脑组织内。,与苯有关的急性非淋巴细胞白血病染色体的异常，包括,5,号,7,号染色体完全和部分丢失，这也是苯致白血病的细胞遗传学的证据。,（二）化学因素,1,苯与白血病,2,吸烟与白血病的关系,流行病学调查发现，嗜烟者中白血病的发病率略有增加，故目前在美国已将白血病列为烟草相关性疾病。,3,染发剂与白血病,黑发剂达,20,年者，非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤相对危险性增加。,4,与药物相关的白血病,氯霉素,可引起再障，至,1973,年国外有,17,例白血病可能与氯霉素有关，国内关于氯,(,合,),霉素与白血病的关系的已有多篇报道总计,31,例，最近有资料指出，氯霉素对造血的损害是阻断线粒体蛋白质的合成，因而产生无效造血。,（,2,）保泰松 乙双吗啉,乙双吗啉是近年来发现与白血病发生有明显关系的药物，为乙亚胺的衍生物，除了抗肿瘤外常用来治疗银屑病。,国内报道用乙双吗啉治疗银屑病所致的继发性白血病已,200,例，有特殊的染色体改变,T,（,15,：,17,）为,M3,，,T,（,8,：,21,）为,M2,（,79,-,）七号染色体长臂丢失。,化疗药物：在化疗药物中，烷化剂已被公认为有致白血病的作用。氮芥，环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，白消安，卡美司汀在治疗肿瘤过程中常继发,MDS,，,AML,。,总之，化学因素在人类肿瘤（包括白血病）的发生中占有相当重要的地位。随着现代工业和科学技术的发展，投入人类环境中的各种化学物质与日俱增。因此如何减少和防止环境中化学物质对人类的危害，已成为各国政府十分关切的问题，近年来更引人注目的各种化疗导致的继发性白血病，其发病率甚高，对治疗反应最差，因此它是对肿瘤化学治疗的新的挑战。,（三）病毒,1981,年日本学者从成人,T,细胞白血病（,ATL,）的细胞系发现,C,型反转录病毒，称之为成人,T,细胞白血病病毒（,ATLV,），这是至今为止发现的第一个与人白血病及淋巴瘤有关的反转录病毒。,据大量的流行病学调查，成人,T,细胞白血病和,T,细胞淋巴瘤（,TTL/L,）有高发区，日本的西南部、加勒比海地区及中部非洲，我国多在沿海地区，,19841990,我国发现,ATL,患者,11,例。,据,1994,年的资料，,HTLV-1,抗体阳性者（日本）已达,120,万人，约,1/80,病例以后可发展为,ATL,，潜伏期最长者可达,20,年，为防止,HTLV-1,的传播，日本已从,1986,年,11,月起对献血员一律进行,HTLV-1,抗体检测。,HTLV-1,可以通过哺乳、性生活及输血而传播。,关于病毒的最初来源，有作者根据旧世纪猿猴中鉴定出类似病毒，因而推测最早是在非洲由猴将病毒传给人，在贩卖奴隶时代，将病毒带到美洲，再经葡萄牙商船带到日本的南方岛屿。,（四）遗传,遗传因素在人类白血病发生中的作用，一般是通过家族白血病双生子和婴儿白血病及某些先天性疾病的白血病调查进行研究，除了考虑遗传因素外，尚不能排除在共同环境中接触共同的致白血病因素的可能性。,在一个家庭或同一家族中发生,2,例或多例白血病者，在文献中常有报道。,GUNZ,等报道了一家三代共,293,人中发生白血病,13,例,12,例为急性白血病，至,1975,年已有,73,个家庭白血病的报道。,同卵孪生子，如果一个人发生白血病，另一个人发生率达,1/5,比双卵孪生子高达,12,倍。,婴儿白血病常有染色体异常，常累及,11,号染色体，少数为,7,号三体型唐氏综合征，又称,21,三体综合征，为常染色体异常的遗传性疾病范科尼（,Fanconi,）贫血，属染色体断裂综合征。,染色体的断裂和易位可使原癌基因的位置发生移动和被激活，最明显的例子是慢粒的,ph,染色体，即,t,（,9:22,）（,q34:q11,），,9,号染色体上的原癌基因的位置发生移动和被激活，最明显的例子是慢粒的,ph,染色体，即,t,（,9:22,）（,q34:q11,），,9,号染色体上的原癌基因易位至,22,号染色体的断裂点集中区（,bcr,）形成,abl/bcr,融合基因，产生一种新的,MRNA,，由此再产生一种具有酪氨酸激酶活性的蛋白质,P210,对白血病起重要作用。,其他因素：,但其可靠性有待证明，一是母亲在怀孕期间服用大麻，儿童白血病发生的危险性增加,11,倍。溃疡性结肠炎的患者早幼粒细胞白血病发生增加，三是注射生长因子的儿童中白血病发生增加。,第二节 急性白血病,一、分类,二、临床表现,三、实验室检查,四、诊断及鉴别诊断,五、治疗,一、分类,急性淋巴细胞白血病，急性非淋巴细胞白血病,急非淋分,8,型：,M0-,急性髓细胞白血病微分化型,类似,L,2,型细胞，核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及,Auer,小体，髓过氧化酶（,MPO,）及苏丹黑,B,阳性细胞,3%,。,电镜下，,MPO,（,+,）；,CD,33,或,CD,13,等髓系标志可呈（,+,），淋巴系抗原通常为（），但有时,CD,7,+,、,TdT,+,。,M1,急性粒细胞白血病未分化型,未分化的原粒细胞（,I,型,+,型）占骨髓非幼红细胞的,90%,以上，至少,3%,细胞,MPO,染色阳性。,原粒细胞浆中无颗粒为,型，出现少数颗粒为,型。,BM,原始细胞,I,型,及,II,型占非红系细胞,(NEC),的,90%,及以上。,M2,急性粒细胞白血病部分分化型,M2b,系我国提出的一个分型，其特点为原十早升高，但以异常嗜中性中幼粒细胞为主，其核有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞大于,30%,原粒细胞占骨髓非幼红细胞的,30%89%,。,原粒细胞占骨髓,NEC,的,3089%,，,其他粒细胞,10%,，,单核细胞,30%,M4,急性粒,单核细胞白血病,原始细胞占非红系细胞的,30%,以上，各阶段粒细胞占,30%,80%,，各阶段单核细胞,20%,M4Eo,除,M4,型各特点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中,5%,骨髓中原始细胞占,NEC,的,30%,以上，,各阶段粒细胞占,3080%,，,各阶段单核细胞,20%,M5,急性单核细胞白血病,原单,+,幼单,80%,为,M5a,，,80%,为,M5b,骨髓,NEC,中原单核、,幼单核及单核细胞,80%,为,M5a,80%,为,M5b,M6,急性红白血病,骨髓中幼红细胞,5%,，非红系细胞中原始细胞（,型,+,型）,30%,。,骨髓中幼红细胞,50%,NEC,中,原始细胞,(I,型,+II,型,)30%,M7,急性巨核细胞白血病，骨髓中原始巨核细胞,30%,骨髓中原始,巨核细胞,30%,，,血小板抗原阳性，,血小板过氧化物酶,阳性,急性淋巴细胞白血病共分三型：,L1,原幼稚细胞以小细胞为主（直径,12um,）,L2,原幼淋巴细胞以大细胞为主（直径,12um,）,L3,原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有空泡，胞浆嗜碱性，染色深,因光镜下形态学观察和细胞化学方法对细胞识别能力有限，少数病例难以准确分型。,因而有条件的实验室采用了形态学、免疫学、细胞遗传学结合分型，即,MIC,分型。,二、临床表现,1,起病：急骤或缓慢，起病急骤的病例往往以高热，进行性贫血显著，出血倾向，骨关节疼痛为早期症状。慢性病例见乏力，虚弱，苍白，劳动后气短,体重减轻,食欲不振等。,白血病对全身多系统的影响,临床表现,儿童及青少年急性白血病多起病急骤。常见的首发症状包括发热、进行性贫血、显著的出血倾向或骨关节疼痛等。起病缓慢者以老年及部分青年病人居多，病情逐渐进展。此外，少数患者可以抽搐、失明、牙痛、牙龈肿胀、心包积液、双下肢截瘫等为首发症状。,2,发热、感染及出汗,主要原因是感染，常见感染为呼吸道炎症，尤其是肺炎、咽炎、扁桃体炎多见，肾盂肾炎，肛周炎，疖，痈，肠炎。,出现对常用药物有抗药性的病原菌，特别是革兰阴性杆菌中的铜绿假单胞菌、金葡菌。,3,出血,出血量可多可少，以皮下、口腔、鼻腔为常见，内脏出血，尤其,2010,9,/L,时，白血病原始细胞在血管内聚集停滞，损伤小,A,，静脉内皮引起局部严重出血，,DIC,的发生为白血病出血的原因。,4,贫血,贫血的主要原因是幼红细胞的代谢被异常增生的白血病细胞所干扰，因此红细胞生成减少，有隐性溶血，生存期缩短，化疗药物常加重贫血（干扰核酸代谢）,5,肝脾肿大,急单为多见，急淋次之，肿大的肝脾质地柔软，表面光滑，多无触痛，通常在肋缘下,4cm,，无明显的肝功能损伤。,6,淋巴结肿大,多为浅表淋巴结肿大，直径,3cm,，质地软，不融合，以急淋为最多见，可达,90%,，单核细胞发生淋巴结肿大者占,50%60%,，急粒淋巴结肿大占,30%,7,神经系统表现,CNSL,可发生在白血病各个时期，但常发生在缓解期。以急淋白血病为多见，儿童尤甚，临床上有脑瘤或脑膜炎的表现。,8,骨髓和关节,浸润和破坏骨皮质和骨膜引起疼痛，胸骨压痛甚，具有诊断意义，肢体骨剧痛，常需强烈镇痛药物，可有游走性关节疼痛，类似风湿但关节无红肿。,9,口腔和皮肤,口腔溃疡，牙龈肿胀出血以急单为常见，皮肤可有斑丘疹，结节肿块，红皮病，剥脱性皮炎，瘙痒，多形红斑，也多见于急单。,10,眼部,眼眶为绿色瘤的好发部位，可有视网膜出血。,11,睾丸,无痛性肿大，多为一侧，为白血病复发的根源。,此外，其他器官，如肺、心、泌尿道、消化道均可受累，引起相应的症状。,三、实验室检查,（一）血象,高白细胞性白血病：白细胞增多，晚期更显著，最高者可超过,10010,9,/L,白细胞不增多性白血病：白细胞减少或正常，低者可达,1.010,9,/L,，白细胞分类，原始加幼稚细胞可达,30%90%,，可高达,95%,。,白细胞不增多性白血病，血片上很难找到原始细胞。有不同程度的正细胞正色素性贫血，血小板计数减低,6010,9,/L,（二）骨髓象,增生明显活跃或极度活跃，白血病性原始细胞占非红系细胞的,30%,，以较成熟中间阶段缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。,正常的幼红细胞、巨核细胞减少，约有,10%,急非淋骨髓象增生低下，但白血病性原始细胞仍占非幼红细胞的,30%,以上。,白细胞性原始细胞形态异常：胞体大，核浆比例增加，核形态异常（切迹凹陷，分叶等）染色质粗糙，排列紊乱，核仁明显等。,Auer,小体较常见于急粒和急单，有助于鉴别急淋和急非淋。,（三）细胞化学,急淋：过碘酸,-,碱性复红反应（,PAS,）染色（,+,）成块或颗粒，而急粒（,-,）或（,+,）弥漫性无红色,急粒：过氧化物酶（,+,）,（,+,）中性粒细胞，碱性磷酸酶减少（,-,）,急单：非特异性酯酶（,+,）能被,NaF,抑制,（四）免疫学检查,根据白血病细胞免疫学标志不仅可区别急淋、急非淋，而且可将,T,细胞和,B,细胞的白血病加以区别,（五）染色体和基因改变,白血病常伴有特异的染色体和基因改变，例如,M3T,（,15,：,17,）（,q22,：,q21,）系,15,号染色体上的,PML,（早幼粒白血病基因）与,17,号染色体上的,RARa,（维,A,酸受体基因）形成,PML/RARa,融合基因。,（六）血液生化改变,化疗期间血尿酸浓度增高，尿中尿酸排泄量增加。,DIC,时可出现凝血机制障碍。,急单时血清和尿溶菌酶活性增高，急粒不增高，急淋常降低。,中枢神经系统白血病时，脑脊液压力上升，（,WBC,上升,0.0110,9,/L,）蛋白质,450mg/L,糖定量减少，涂片中可找到白血病细胞。,四、诊断和鉴别诊断,诊断：根据临床表现，血象和骨髓象特点，诊断一般不难。,鉴别诊断：,（一）骨髓异常增生综合征,RAEB,和,RAEB-T,除病态造血外，外周血有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，但骨髓中原始细胞,30%,。,（二）某些感染引起的白细胞异常,病毒感染出现异形淋巴，但形态与原始细胞不同。,如传单血清中嗜异性抗体效价逐步上升。,（三）巨幼细胞性贫血,有时易与红白血病混淆，但巨幼贫血时骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞,PAS,反应常为阴性。,（四）再障及特发性血小板减少性紫癜,血象与白细胞不增多性白血病可能混淆，但骨髓象检查可明确诊断。,（五）急性粒细胞缺乏症恢复期,在药物或感染引起粒缺时恢复期，骨髓中早幼粒上升，但其中无,Auer,小体，血小板正常，多有明确病因，短期内骨髓成熟粒恢复正常。,五、治疗,化学治疗使成人急非淋和急淋完全缓解率达,65-85%,和,72-77%,，五年无病生存率分别达,30-40%,和,50%,。,五、治疗,一 一般治疗,(,一,),防治感染,(,二,),纠正贫血,输浓集红细胞或全血,(,三）控制出血,输血小板悬液纠正,DIC,(,四）防治高尿酸血症，肾病,临床有少尿、无尿和急性肾功能衰竭,鼓励病人多饮水并碱化尿液，高白细胞性白血病在化疗时给予别嘌呤醇每次,100mg,，每日,3,次，以阻断次黄嘌呤和黄嘌呤代谢，从而抑制尿酸合成，少尿和无尿应按肾功衰竭处理。,(,五）维持营养,补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白高热量易消化食物。,二化学治疗,目的是达到完全缓解延长生存期。,完全缓解：,白血病的症状和体征消失，血象,Hb100g/l,（男）或,90g/l,（女及儿童），中性粒细胞绝对值,1.510,9,/L,，血小板,10010,9,/L,，外周血白细胞分类中无白血病细胞。,骨髓象，原粒,+,早幼粒,5%,，红细胞及巨核细胞比例正常。,采用联合化疗，药物组合应符合：,作用于细胞周期不同阶段的药物,各药物间有相互协同作用,各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤小。,疗程,710,天每疗程结束后间歇两周再用第二疗程，白血病的增殖周期,5,天左右。,急性白血病未治疗时体内白血病细胞数量估计为,10,10,10,13,。达完全缓解时体内白血病细胞估计在,10,8,10,9,，且在髓外某些隐蔽之处仍可有白血病细胞浸润。,因此，完全缓解后应实施巩固强化阶段的治疗,46,疗程，然后进入维持阶段。,化疗将持续较长时间，以便进一步消灭残存白血病细胞，防止复发延长缓解和无病生存期。,1,急性淋巴细胞白血病的化学治疗,VP,方案,VCR,（长春新碱）,12mg,第一天，每周,1,次静脉注射,儿童缓解率达,8090%,，成人仅,50%,P,（地塞米松）,4060mg/,日,每次口服,容易反复,VLDP,方案：,VCR,第一天,12mg,每周一次静脉注射,DAUN,（柔红霉素）,45mg,第,13,天静脉滴注,LASP,（左旋门冬酰胺酶）,500010000u,第,16,天开始,每天,1,次静脉注射,P,4060mg/,日,共,35,日口服,完全缓解后巩固强化,6,个疗程，,1,、,4,疗程用原诱导方案,2,、,5,疗程用：,VP-16(,依托泊苷,),75mg/m,2,静脉注射,第,13,天,AraC,（阿糖胞苷）,100150mg/m,2,静脉注射,第,17,日,3,、,6,疗程 甲氨喋呤,11.5g/m,2,第,1,日静脉注射维持,24,小时。,停药后,12,小时以四氢叶酸钙解救,69mg/m,2,肌注每,6,小时,1,次共,8,次,2,急非淋白血病化学治疗,标准的诱导缓解方案是,DA,方案，缓解率达,85%.,DA,方案：,DAUN,或,ADM,40mg,第,13,天日,1,次静注,AraC,150mg,第,17,天每日,1,次静注,HA,方案：,高三尖杉酯碱,46mg,第,17,天静脉滴注,AraC,150mg,第,13,天滴注,HOAP,方案,H,46mg,17,天,每疗程为,7,天间歇,VCR,2mg,第,1,天,12,周,CR,为,3585%,AraC,150mg,17,天,P,4060mg/,日,分次口服,M3,型白血病 临床验证用维,A,酸治疗其缓解率达,85%,，与其他化疗药物交替巩固治疗。,三氧化二砷 亚砷酸,10mg/,日 疗程,2830,天,巩固强化治疗方法有：,原诱导方法巩固,46,疗程,以中剂量阿糖胞苷为主的强化治疗,VP16+,米托蒽醌每,12,个月化疗,1,次共计,12,年,对老年体弱患者宜用小剂量阿糖胞苷（或高三尖杉酯碱）静点治疗，直至缓解。,阿糖胞苷,12.525mg,静脉注射或肌注,/,日,1,次,对高白细胞性白血病，病情危重，应立即用白细胞分离机清除，然后化疗。,预防尿酸性肾病,服用别嘌呤醇,100mg,日,3,次口服 并碱化尿液。,3,中枢神经系统的白血病治疗,以急淋白血病尤为突出，通常在缓解后开始鞘内注射甲氨喋呤,10mg,，每周,2,次共,3,周。,如已有中枢神经系统白血病：（鞘内注射）,甲氨喋呤,1015mg,每周,2,次直至脑脊液细胞数及生化检查恢复正常，然后改用每次,510mg,每,68,周,1,次。随全身化疗结束而停用。,阿糖胞苷,3050mg/m,2,每周,2,次,地塞米松,510mg,4,睾丸白血病,药物疗效欠佳，必须放射治疗，总剂量,2000cGy,需采取双侧放疗,5,骨髓移植,据国际骨髓移植登记处,1991,年报告，用,HLA,匹配的同胞异基因骨髓移植治疗急淋白血病,1193,例，其中在第一次缓解后移植的,5,年无病生存率为,50%,。,患者年龄,50,岁,自身骨髓移植是在白血病获得缓解后利用自己骨髓在大剂量放、化疗后进行移植。,7,年无病生存率，急淋为,48%2%,，急非淋白血病为,44%5%,，从完全缓解到自身骨髓移植的间隔时间以,6,个月以上为佳。,自体外周血干细胞移植：先用药物动员患者的干细胞加速释放至周围血中，然后利用白细胞分离机采集外周血中干细胞保存。在患者大剂量放、化疗后，再回输给患者。,脐血干细胞移植,